專利名稱：倍他司汀的控釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及活性組分倍他司汀或其藥物上可接受的鹽的新型控釋制劑。
倍他司汀(betahistine)，或者N-甲基-2-吡啶乙胺或2-[2-(甲氨基)乙基]吡啶或[2-(2-吡啶基)乙基]甲胺，及各自的鹽鹽酸鹽、二鹽酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽和IT1,229,237和EP0,397,025專利中列出的那些鹽，是通過(guò)經(jīng)口途徑用于治療眩暈的有活性的血管舒張劑。
多年來(lái)，倍他司汀只能以快速釋放片或滴劑的形式商購(gòu)。文獻(xiàn)中見(jiàn)不到倍他司汀或其任何上述鹽的控釋藥物形式。
目前，倍他司汀的劑量學(xué)包括每天2～4次施藥(這取決于有關(guān)的藥物形式)，以及每天活性組分的總量是32mg。
需要制備倍他司汀的具有適當(dāng)釋放分布的藥物形式，因?yàn)樗鼘⑹姑刻焓┧幋螖?shù)減少到僅僅一次，同時(shí)保持活性組分的濃度穩(wěn)定在治療劑量范圍內(nèi)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了，可應(yīng)用一種或多種能吸附水的親水性或惰性聚合物、活性組分和親脂性脂肪族化合物的混合物有效和有利地制備倍他司汀的控釋劑型。
所以，本發(fā)明提供了控釋片，它包含a)包括倍他司汀或其藥物上可接受的鹽的活性組分，它摻和在至少一種脂肪族化合物中；b)至少一種能吸附水的親水性聚合物；c)合適的賦形劑。
所述脂肪族化合物包括具有高分子量的疏水性化合物，它選自下組物質(zhì)脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯、蠟、植物油或礦物油、高分子醇或二元醇、其酯和醚。熔點(diǎn)在30～140℃范圍內(nèi)的化合物的應(yīng)用是優(yōu)選的。
合適的親水性聚合物的實(shí)例包括丙烯酸聚合物或共聚物、聚乙二醇、藻酸鹽、纖維素及其衍生物(醚、酯和鹽)。
羥丙基纖維素是特別優(yōu)選的。
所述制劑中還可添加常用于制備口服固體藥物形式的常規(guī)賦形劑。
這些賦形劑的實(shí)例包括潤(rùn)滑劑、稀釋劑、著色劑等。
每片通常含4～100mg活性組分，優(yōu)選8～64mg二鹽酸倍他司汀。特別優(yōu)選的是含16～48mg、最優(yōu)選24～32mg二鹽酸倍他司汀的片。
片劑中的脂肪族化合物的百分?jǐn)?shù)基于片劑重量在2～40wt％(優(yōu)選5～15wt％)范圍內(nèi)。
親水性聚合物的百分?jǐn)?shù)基于片劑重量在5～50％(優(yōu)選10～40％)范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涉及多層片(優(yōu)選是雙層片)，其中，至少一層是控釋層，而另一層是快速釋放層。
本發(fā)明的片可用包括下列步驟的方法制備a)將倍他司汀和脂肪族化合物進(jìn)行熔體制粒；b)將步驟a)的粒化物與親水性化合物和合適的賦形劑混合；c)壓制步驟b)的混合物。
熔體制粒步驟是在流化床、靜態(tài)爐(static oven)或常規(guī)制粒裝置中加熱混合物至所述脂肪族化合物的熔點(diǎn)以上而進(jìn)行的。
按本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，上述方法包括在壓制步驟c)之前將步驟b)的混合物進(jìn)行濕法制粒或干法制粒這一進(jìn)一步的步驟。
可任選涂布片劑以便提供對(duì)活性組分更好的保護(hù)或者達(dá)到對(duì)釋放特性的進(jìn)一步修飾。
調(diào)節(jié)脂肪族化合物與親水性聚合物的比率可改變所述組合物的釋放特性。
活性組分的體外釋放可以例如在6～8到24小時(shí)的范圍內(nèi)。
所以，本發(fā)明的組合物可被一天施藥兩次或者甚至一次，這取決于要達(dá)到的治療要求。
將通過(guò)下列非限制性的實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
下表中報(bào)導(dǎo)了體外釋放分布。時(shí)間(小時(shí)) ％釋放的1 41.72 59.13 72.04 80.45 85.56 88.87 91.08 92.4
下表中報(bào)導(dǎo)了體外釋放分布。時(shí)間(小時(shí)) ％釋放的148.9266.6378.7487.3593.1696.9799.58101.3
下表中報(bào)導(dǎo)了體外釋放分布。時(shí)間(小時(shí))％釋放的1 49.02 67.03 79.54 88.05 93.56 97.27 99.68101.1
下表中報(bào)導(dǎo)了體外釋放分布。時(shí)間(小時(shí)) ％釋放的1 44.42 61.63 74.54 84.15 91.06 95.8799.08 101.2
下表中報(bào)導(dǎo)了體外釋放分布。時(shí)間(小時(shí)) ％釋放的155.0275.0388.0496.75 101.2
下表中報(bào)導(dǎo)了體外釋放分布。時(shí)間(小時(shí)) ％釋放的189.12 101.2實(shí)施例7每片包含-二鹽酸倍他司汀 32.0mg-二十二烷酸甘油酯22.0mg-滑石粉 10.0mg制備操作與實(shí)施例6中的相同。
下表中報(bào)導(dǎo)了體外釋放分布。時(shí)間(小時(shí)) ％釋放的1 79.02 92.33 98.24 100.5
下表中報(bào)導(dǎo)了體外釋放分布。時(shí)間(小時(shí)) ％釋放的1 84.32 101.5
下表中報(bào)導(dǎo)了體外釋放分布。時(shí)間(小時(shí)) ％釋放的155.0275.0388.0496.75 101.2
下表中報(bào)導(dǎo)了體外釋放分布。時(shí)間(小時(shí)) ％釋放的162.2281.1391.8498.25 102.1
每片包含-二鹽酸倍他司汀32.0mg-乙基纖維素 152.0mg-硬脂酸22.0mg-氫化蓖麻油15.0mg-膠態(tài)二氧化硅 5.0mg制備操作與實(shí)施例10中的相同。
下表中報(bào)導(dǎo)了體外釋放分布。時(shí)間(小時(shí)) ％釋放的130.2239.8346.9452.7557.7662.0765.8868.3
下表中報(bào)導(dǎo)了體外釋放分布。時(shí)間(小時(shí)) ％釋放的123.92 35.13 43.34 49.65 54.46 58.17 60.88 62.9
下表中報(bào)導(dǎo)了體外釋放分布。時(shí)間(小時(shí))％釋放的144.5484.7899.8
權(quán)利要求
1.一種控釋片，它包含a)包括倍他司汀或其藥物上可接受的鹽的活性組分，摻和在至少一種脂肪族化合物中；b)至少一種能吸附水的親水性聚合物；c)合適的賦形劑。
2.權(quán)利要求1的控釋片，其中，所述至少一種脂肪族化合物選自下組物質(zhì)脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯、蠟、植物油或礦物油、高分子醇或二元醇、其酯和醚。
3.權(quán)利要求1或2的控釋片，其中，所述至少一種脂肪族化合物的熔點(diǎn)在30～140℃范圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)的控釋片，其中，所述至少一種親水性聚合物選自下組物質(zhì)丙烯酸聚合物或共聚物、聚乙二醇、藻酸鹽、纖維素醚和酯。
5.權(quán)利要求4的控釋片，其中，所述至少一種親水性聚合物是羥丙基纖維素。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的控釋片，其中，所述至少一種脂肪族化合物的百分?jǐn)?shù)基于片劑重量在2～40wt％范圍內(nèi)。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的控釋片，其中，所述至少一種親水性聚合物的百分?jǐn)?shù)基于片劑重量在5～50wt％范圍內(nèi)。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的控釋片，它包含含量相當(dāng)于8～64mg二鹽酸倍他司汀的活性組分。
9.權(quán)利要求8的控釋片，它包含16～48mg、優(yōu)選24～32mg二鹽酸倍他司汀。
10.一種制備權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)的控釋片的方法，它包括下列步驟a)通過(guò)熔體制粒將所述活性組分摻入所述至少一種脂肪族化合物中；b)將步驟a)的?；锱c至少一種親水性化合物和合適的賦形劑混合；c)壓制步驟b)的混合物。
11.權(quán)利要求10的方法，它包括在壓制步驟c)之前將步驟b)的混合物進(jìn)行濕法制?；蚋煞ㄖ屏＿@一進(jìn)一步的步驟。
全文摘要
倍他司汀的口服固體控釋制劑,該制劑是這樣獲得的:使活性組分與脂肪族化合物經(jīng)歷熔體制粒操作,然后將獲得的?；锱c親水性聚合物和常規(guī)賦形劑混合。
文檔編號(hào)A61K31/4402GK1342069SQ00804619
公開日2002年3月27日 申請(qǐng)日期2000年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月5日
發(fā)明者F·法比阿尼, E·富里蒙緹, M·瓦倫緹 申請(qǐng)人:福門蒂制藥股份公司