專利名稱：葉黃素酯腸溶微囊及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥和食品技術領域，涉及葉黃素酯腸溶微囊及其制備方法。該腸溶微囊可以作為一種保健藥物或食品添加劑的新資源。
背景技術：
葉黃素酯系脂溶性淺紅色膏體物，從萬壽菊花朵中提取，有萬壽菊紅，維生素B，維生素C，胡蘿卜素等多種天然營養(yǎng)物質，屬類胡蘿卜素族類活性物質。早在1994年美國食品藥品監(jiān)督管理局(USA.FDA)即推薦葉黃素酯作為“眼健康補充劑”(“Supports eyehealth”)它是一種既安全可靠，無毒無害又能增進人體健康的食用色素，可廣泛用于肉制 品，魚制品等各類罐頭，飲品，果汁，面食，糕點及高級化妝品(如胭脂，口紅，指甲油)等的著色，也可用于醫(yī)藥，飼料等領域。近幾十年里，由于在人類和動物消費中的更加廣泛的應用，葉黃素酯得到持續(xù)不斷的研究。在我國，葉黃素酯2008年已被國家衛(wèi)生部批準為新資源食品O以前的一些專利主要研究的是關于提取高純度的葉黃素酯，比如專利CN101486671高純度葉黃素酯的制備、穩(wěn)態(tài)化及其污染物脫除方法，專利CN1872839從萬壽菊油樹脂中分離提純高含量葉黃素脂肪酸酯的方法，這些專利均沒有涉及到本專利葉黃素酯腸溶微囊以及生物利用度的問題。研究證明，葉黃素酯在體內(nèi)可容易地轉化為游離葉黃素，同時，人、動物對葉黃素酯的吸收優(yōu)于游離態(tài)葉黃素。德國科寧公司曾指出“葉黃素酯分解得到的葉黃素的生物利用率，比未酯化的葉黃素高61. 6%”這可能是因為酯在脂類中有更好的溶解度的緣故。并且，葉黃素酯針對一些不利的物理、化學因素，具有更好的穩(wěn)定性。但由于強酸條件對葉黃素酯有一定的破壞作用，而在中性，堿性條件下較穩(wěn)定，所以把葉黃素酯制成腸溶微囊可以減少胃酸對其的影響，減少葉黃素酯的損失，提高葉黃素酯的生物利用度?，F(xiàn)有市面上的葉黃素酯劑型主要為片劑，其生物利用度比葉黃素高，但是在腸道的吸收有限，胃酸對其有一定的影響，對其活性成分有一定程度的破壞，而把葉黃素酯制成腸溶微囊可以解決這個問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種葉黃素酯的腸溶微囊，以消除葉黃素酯膏體的油膩感，減少胃酸對葉黃素酯的影響，提高葉黃素酯的生物利用度以及適口性和穩(wěn)定性。本發(fā)明同時提供了該腸溶微囊的制備方法，本發(fā)明涉及的微囊化技術同樣適用于其他難溶性藥物或食品的腸溶微囊。本發(fā)明是通過以下技術方案及操作步驟實現(xiàn)的
本發(fā)明的葉黃素酯腸溶微囊由囊心物和腸溶衣組成
所述的囊心物包括葉黃素酯膏體和乳化劑，葉黃素酯膏體和乳化劑的比例為1:1-10。所述的葉黃素酯膏體指從萬壽菊中提取純化的淺紅色葉黃素酯，呈油膏狀，屬類胡蘿卜素族類活性物質；根據(jù)A0AC43. 020熱皂化程序檢測，其中葉黃素酯經(jīng)皂化后的葉黃素含量為5%-20%,為商業(yè)購得。腸溶衣包括腸溶材料、凝聚劑和固化劑，其中腸溶材料溶于蒸餾水中，其中腸溶材料與囊心物的質量比為I :0. 5-3，腸溶材料與凝聚劑的質量比為I :0. 1-3，腸溶材料與固化劑的比例為I 0. 25-10。葉黃素酯膏體和腸溶材料的質量比為1:1-20 葉黃素酯膏體和腸溶材料的最優(yōu)比為1:1-10
乳化劑包括磷脂，吐溫80，吐溫60，吐溫20，泊洛沙姆，蔗糖酯中的一種或它們的混合物，葉黃素酯膏體和乳化劑質量比例為I :1_10，優(yōu)選的1:2-5。凝聚劑包括乙醇，丙酮等強親水性非電解質；硫酸鈉，硫酸銨等強親水性電解質。固化劑包括甲醛，戊二醛等。 本發(fā)明的具體步驟如下
第一步，腸溶衣溶液通過將處方量的腸溶材料溶于處方量的蒸餾水，制成腸溶衣溶液，腸溶材料與蒸餾水的比例為I :10-30，再加入處方量的葉黃素酯膏體和乳化劑，加熱攪拌使其分散均勻。第二步，成囊加入處方量的凝聚劑，繼續(xù)攪拌使其成囊，將形成的微囊倒入凝聚劑稀釋液，冰浴靜置后，傾去上清液，加入處方量的固化劑，冰浴靜置，過濾，干燥得到葉黃素酯腸溶微囊。腸溶材料包括但不限于乙酸丙酯纖維素(CAP)，明膠，乙基纖維素(EC)。本發(fā)明的優(yōu)點是
I.葉黃素酯腸溶微囊可以減少胃酸對葉黃素酯的影響，減少葉黃素酯的損失，從而提高葉黃素酯的生物利用度。2.葉黃素酯腸溶微囊及實施例制劑將油膏狀藥物固體化，攜帶儲藏方便，提高適口性和穩(wěn)定性。3.此發(fā)明的葉黃素酯腸溶微囊或以此微囊為基礎制備的藥劑屬于多元釋藥系統(tǒng)，多元釋藥系統(tǒng)比單元釋藥系統(tǒng)(如膠囊、片劑)的藥物釋放更加規(guī)律，受飲食影響較小，吸收也更穩(wěn)定。4.此發(fā)明的葉黃素酯腸溶微囊制備方法簡單，易操作，適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。


圖I為大鼠血清萃取物中葉黃素積累濃度-時間(t/h)。其中，Yl表示葉黃素酯腸溶微囊在大鼠體內(nèi)代謝后葉黃素在各個時間點的濃度； Y2表示葉黃素酯膏體在大鼠體內(nèi)代謝后葉黃素在各個時間點的濃度；
Y3表示葉黃素酯片劑在大鼠體內(nèi)代謝后葉黃素在各個時間點的濃度。
具體實施例方式以下將結合實施例1-11具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術方案，并非限定本發(fā)明的實質。實施例I
處方一囊心物處方
葉黃素酯O. 2g
吐溫80O. 5g
腸溶包衣液處方
乙酸丙酯纖維素(CAP)1.5g
蒸餾水 25ml
凝聚劑20%Na2S04溶液20ml· 固化劑37%甲醛溶液5ml
稀釋液Na2SO4溶液200ml
第一步，將處方量的乙酸丙酯纖維素(CAP)溶于處方量的蒸餾水，制成溶液，再加入處方量的葉黃素酯膏體和乳化劑，加熱攪拌使其分散均勻；
第二步，成囊加入處方量的凝聚劑，繼續(xù)攪拌使其成囊，將形成的微囊倒入凝聚劑稀釋液，冰浴靜置后，傾去上清液，加入處方量的固化劑，冰浴靜置3h，過濾，40°C真空干燥2h得到葉黃素酯腸溶微囊。計算公式如下
包封率=微囊中葉黃素酯含量/葉黃素酯投藥量
載藥量=微囊中葉黃素酯含量/微囊總重量
處方一的葉黃素酯腸溶微囊，包封率為72%，載藥量為20%。實施例2 處方2
囊心物處方
葉黃素酯O. 2g
吐溫80O. 5g
腸溶包衣液處方
明膠I. 5g
蒸餾水25ml
凝聚劑20%Na2S04溶液20ml
固化劑37%甲醛溶液5ml
稀釋液Na2SO4溶液200ml
具體操作步驟及公式同實施例1，包封率為80%，載藥量為20%。實施例3 處方3
囊心物處方
葉黃素酯O. 2g
吐溫80O. 5g
腸溶包衣液處方 乙基纖維素(EC)I. 5g
蒸餾水25ml
凝聚劑20%Na2S04溶液 20ml固化劑37%甲醛溶液 5ml 稀釋液Na2SO4溶液 200ml
具體操作步驟及公式同實施例1，包封率為75%，載藥量為18%。實施例4 處方4
囊心物處方
葉黃素酯O. 2g
吐溫80I. Og 腸溶包衣液處方 明膠 I. 5g 蒸餾水 25ml 凝聚劑20%Na2S04溶液 20ml 固化劑37%甲醛溶液 5ml 稀釋液Na2SO4溶液 200ml
具體操作步驟及公式同實施例1，包封率為81%，載藥量為15%。實施例5 處方5
囊心物處方
葉黃素酯O. 2g
吐溫80 O. 5g
腸溶包衣液處方
明膠 I. 5g
蒸餾水 25ml
凝聚劑20%Na2S04溶液20ml
固化劑25%戊二醛7.5ml
稀釋液Na2SO4溶液200ml
具體操作步驟及公式同實施例1，包封率為80%，載藥量為22%。實施例6 處方6
囊心物處方
葉黃素酯O. 2g
吐溫80 O. 5g
腸溶包衣液處方
明膠 I. 5g
蒸餾水 25ml
凝聚劑25%Na2S04溶液20ml
固化劑25%戊二醛 7.5ml
稀釋液Na2SO4溶液200ml
具體操作步驟及公式同實施例1，包封率為78%，載藥量為23%。
實施例7
處方7
囊心物處方
葉黃素酯O. 2g
泊洛沙姆O. 5g
腸溶包衣液處方
明膠 I. 5g
蒸餾水 25ml
凝聚劑25%Na2S04溶液20ml
固化劑25%戊二醛 7.5ml
稀釋液Na2SO4溶液200ml
具體操作步驟及公式同實施例1，包封率為73%，載藥量為23%。實施例8 處方8
囊心物處方 葉黃素酯O. 2g 吐溫80 O. 5g 腸溶包衣液處方 明膠 I. 5g 蒸餾水 25ml
凝聚劑 25% (NH4)2SO4 溶液 20ml 固化劑25%戊二醛7.5ml
稀釋液Na2SO4溶液200ml
具體操作步驟及公式同實施例1，包封率為75%，載藥量為17%。實施例9 處方9
囊心物處方
葉黃素酯O. 2g
吐溫80 O. 5g
腸溶包衣液處方
明膠 O. 2g
蒸餾水 25ml
凝聚劑20%Na2S04溶液20ml
固化劑25%戊二醛 7.5ml
稀釋液Na2SO4溶液200ml
具體操作步驟及公式同實施例1，包封率為21%，載藥量為13%。實施例10 處方10
囊心物處方葉黃素酯O. 2g
吐溫80 O. 5g
腸溶包衣液處方
明膠 I. 5g
蒸餾水 45ml
凝聚劑20%Na2S04溶液20ml
固化劑25%戊二醛 7.5ml 稀釋液Na2SO4溶液200ml
具體操作步驟及公式同實施例1，包封率為77%，載藥量為13%。實施例11 處方11
囊心物處方
葉黃素酯O. 2g
吐溫80 O. 5g
腸溶包衣液處方
明膠 4. Og
蒸餾水 25ml
凝聚劑20%Na2S04溶液20ml
固化劑25%戊二醛 7.5ml
稀釋液Na2SO4溶液200ml
具體操作步驟及公式同實施例I，包封率為84%，載藥量為5%。實施例12 處方12
囊心物處方
葉黃素酯O. 2g
吐溫20 O. 5g
腸溶包衣液處方
明膠 I. 5g
蒸餾水 25ml
凝聚劑25%Na2S04溶液20ml
固化劑25%戊二醛 7.5ml
稀釋液Na2SO4溶液200ml
具體操作步驟及公式同實施例1，包封率為73%，載藥量為20%。葉黃素酯腸溶微囊的外觀考察用掃描電子顯微鏡觀察實施例1-12葉黃素酯腸溶微囊的外觀，微囊均呈球狀，表面圓滑。葉黃素酯腸溶微囊的耐酸實驗將葉黃素酯腸溶微囊置于37°C pHl. 2的鹽酸溶液中2h后,發(fā)現(xiàn)微囊完整未破裂。葉黃素酯腸溶微囊的腸溶性考察將葉黃素酯腸溶微囊分別置于人工腸液和人工胃液中Ih后，在人工腸液中，微囊破裂，釋放出葉黃素酯，在人工胃液中，微囊完整未破裂。
葉黃素酯腸溶微囊的穩(wěn)定性考察取實施例1-12所得的葉黃素酯腸溶微囊，在400C，相對濕度75%條件下，放置0，3，6，9天，觀察外觀，在人工腸液和人工胃液中觀察崩解狀況，用紫外分光光度計測微囊中葉黃素酯的載藥量，結果見表一。表一
權利要求
1.葉黃素酯腸溶微囊，包括囊心物和腸溶衣，其特征是，各成分質量組成如下 囊心物中葉黃素酯膏體與乳化劑的質量比例為I : 1-10，優(yōu)選I :2-5，腸溶衣包括腸溶材料、凝聚劑和固化劑，其中腸溶材料與囊心物的質量比為I : O.5-3，腸溶材料與凝聚劑的質量比為I :0. 1-3，腸溶材料與固化劑的比例為I :0. 25-10。
2.根據(jù)權利要求I所述的葉黃素酯腸溶微囊，其特征在于所述葉黃素酯膏體指從萬壽菊中提取純化的類胡蘿卜素族類活性物質；葉黃素酯經(jīng)皂化后的葉黃素含量為5%-20%。
3.根據(jù)權利要求I所述的葉黃素酯腸溶微囊，其特征在于所述的葉黃素酯膏體和腸溶材料的質量比為1:1-20。
4.根據(jù)權利要求I所述的葉黃素酯腸溶微囊，其特征在于所述的葉黃素酯膏體和腸溶材料的最優(yōu)比為I :1_10。
5.根據(jù)權利要求I所述的葉黃素酯腸溶微囊，其特征在于所述的乳化劑選自磷脂，吐溫80，吐溫60，吐溫20，泊洛沙姆，蔗糖酯中的一種或它們的混合物。
6.根據(jù)權利要求I所述的葉黃素酯腸溶微囊，其特征在于所述的腸溶材料選自明膠，乙酸丙酯纖維素或EC。
7.根據(jù)權利要求I所述的葉黃素酯腸溶微囊，其特征在于所述的凝聚劑選自乙醇、丙酮、硫酸鈉或硫酸銨。
8.根據(jù)權利要求I所述的葉黃素酯腸溶微囊，其特征在于所述的固化劑為甲醛或戊二醛。
9.如權利要求I所述的葉黃素酯腸溶微囊的制備方法，其特征在于其步驟如下 將處方量的腸溶材料溶于處方量的蒸餾水，制成腸溶衣溶液，再加入處方量的葉黃素酯膏體和乳化劑，加熱攪拌使其分散均勻； 成囊加入處方量的凝聚劑，繼續(xù)攪拌使其成囊，將形成的微囊倒入凝聚劑稀釋液，冰浴靜置后，傾去上清液，加入處方量的固化劑，冰浴靜置，過濾，干燥得到葉黃素酯腸溶微囊。
10.根據(jù)權利要求9所述的葉黃素酯腸溶微囊，其特征在于，步驟I)中腸溶材料與蒸餾水的質量比為I : 10-30。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥和食品技術領域，是一種新資源保健藥物或食品添加劑的腸溶微囊及其制備方法和應用，尤其涉及葉黃素酯腸溶微囊及其制備方法和應用。本發(fā)明主要通過單凝聚法制備腸溶微囊，該腸溶微囊具有良好的對光熱穩(wěn)定性和緩釋性。大鼠藥物動力學實驗證明，葉黃素酯腸溶微囊可以防止葉黃素酯在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激，并且有良好的緩釋特性，有更高的生物利用度。
文檔編號A23L1/272GK102920763SQ20121045889
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月15日 優(yōu)先權日2012年11月15日
發(fā)明者韓靜 申請人:沈陽藥科大學