專利名稱：非共價(jià)結(jié)合的白蛋白和酰化胰島素的藥物溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及?；葝u素的可注射藥物溶液，其在皮下注射后不沉淀或僅以較低或較少量沉淀。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種部分或完全喪失利用葡萄糖的能力的代謝性疾病(分別命名為糖尿病2和糖尿病I)。世界范圍內(nèi)約5 %的人罹患糖尿病，該疾病接近流行病比例。自從1920年代早期采用胰島素以來，一直在努力改進(jìn)糖尿病的治療。因?yàn)轭净继悄虿〉暮芏嗳藥资杲邮荛L期治療，因此非常需要改進(jìn)胰島素制劑的安全性、方便性和壽命性質(zhì)。
在糖尿病治療中，已經(jīng)提出和使用了很多不同的胰島素制劑，例如普通胰島素、低精蛋白鋅胰島素(定名為NPH)、胰島素鋅混懸液(例如Semilente 、Lente 和Ultralente )和雙相低精蛋白鋅胰島素。一些市購胰島素制劑的特征為快速開始作用，而其它制劑開始相對(duì)慢，但顯示或多或少的延長作用?？焖僮饔靡葝u素制劑通常為胰島素溶液，而緩慢作用的胰島素制劑可能為混懸液，其含有通過僅加入鋅鹽或通過加入魚精蛋白或通過二者組合沉淀的結(jié)晶和/或無定形形式的胰島素。最近，亦已經(jīng)將也可溶的延長作用胰島素制劑投放市場，在所述制劑中，胰島素可為?；葝u素。由于類似物設(shè)計(jì)，用對(duì)白蛋白具高親和力的脂肪酸鏈?；囊恍┫惹鞍l(fā)明的胰島素和胰島素類似物具有高疏水性或改變的Pl值(與人胰島素的比較)。皮下注射所述酰化胰島素可通過?；葝u素的鹽析或寡聚體形成產(chǎn)生沉淀。遺憾的是，沉淀的?；葝u素僅部分溶解于皮下組織。其一個(gè)缺點(diǎn)是當(dāng)注射這些胰島素時(shí)生物利用度受限，因此，難以控制胰島素給藥。事實(shí)證明，對(duì)于糖尿病患者而言，盡可能控制血糖水平極其重要。除了控制糖尿病夕卜，血糖水平的良好控制還將降低并發(fā)癥例如心血管病、腿截肢和失明的風(fēng)險(xiǎn)。在J. Histochem. Cytochem. 36 (1988), 359-65 中，研究了用牛血清白蛋白穩(wěn)定的金-胰島素復(fù)合物的受體動(dòng)力學(xué)。其中未提及藥物制劑。US 2，789，080中的權(quán)利要求涉及包含胰島素和酯化動(dòng)物白蛋白的水性組合物?；蛘撸墒拱椎鞍柞０坊?。因?yàn)樵搶＠笞?953年的優(yōu)先權(quán)，所以涉及的胰島素可能是豬或牛胰島素。US 4，492，684中的權(quán)利要求I涉及包含部分交聯(lián)的白蛋白和胰島素的基質(zhì)的組合物，所述交聯(lián)通過使用戊二醛產(chǎn)生共價(jià)鍵來實(shí)現(xiàn)。US 4，963，526中的權(quán)利要求I涉及可用作胰島素的口服劑型的組合物，所述組合物源自兩相液態(tài)凝聚層組合物。根據(jù)其中的權(quán)利要求3，所述組合物可例如含有白蛋白。顯然其中未提及?；葝u素。US 6，051，551中的權(quán)利要求I涉及治療糖尿病的方法，所述方法包括通過吸入給予脂肪酸-?；艘葝u素或胰島素類似物。按照其中的第11和12欄，適合用于噴灑器或噴霧器的制劑可亦包括用于穩(wěn)定脂肪酸-?；葝u素蛋白的作用劑，例如主體蛋白(bulkprotein)。主體蛋白包括例如白蛋白。在其中的任何工作實(shí)施例中未使用白蛋白。
WO 92/19260中的權(quán)利要求I涉及肽激素溶液，所述溶液以能夠穩(wěn)定激素以防止其沉淀的量含有血清白蛋白。在所述申請(qǐng)的唯一實(shí)驗(yàn)實(shí)施例中，使用未知物種的激素胰島素。
WO 02/064115中的權(quán)利要求20涉及粉末胰島素制劑，其通過凍干權(quán)利要求I的液體胰島素制劑的分散體來制備，向其中加入了冷凍保護(hù)劑，例如白蛋白。其中未提及?；葝u素。WO 2008/013938中的權(quán)利要求I涉及包含胰島素衍生物的可霧化制劑。在其中的第34頁，提及白蛋白為可霧化制劑中很多可能的成分之一。WO 2008/034881中的權(quán)利要求I涉及新型的耐受蛋白酶的胰島素類似物，其被開發(fā)用于優(yōu)選ロ服給藥途徑的患者ロ服給予。其中在第31-34頁闡述ロ服制劑的制備，并在第34頁提及白蛋白為ロ服制劑中很多可能的成分之一。發(fā)明目的本發(fā)明目的是克服或減輕現(xiàn)有技術(shù)的至少ー個(gè)缺點(diǎn)或提供有用的備選品。本發(fā)明另一方面涉及提供可溶的水性藥物制劑，其可用于治療糖尿病，并可容易地用于控制或預(yù)防糖尿病。本發(fā)明另一方面涉及提供含有?；葝u素的可溶的水性藥物制劑，其在皮下注射后不沉淀或僅以較低量或較少量沉淀。本發(fā)明另一方面涉及提供含有?；葝u素的可溶的水性藥物制劑，其在皮下注射后不在注射位點(diǎn)與白蛋白寡聚而形成具高分子量(例如440kDa的分子量)的寡聚體，或僅以較低量或較少量寡聚。本發(fā)明另一方面涉及提供含有?；葝u素的可溶的水性藥物制劑，所述藥物制劑與具相對(duì)高含量的白蛋白的類似制劑的曲線相比具有更延長的藥物曲線。本發(fā)明另ー方面涉及提供促進(jìn)對(duì)延長程度調(diào)控的制劑。本發(fā)明另一方面涉及提供其中可比在不含白蛋白的相應(yīng)制劑中更方便地調(diào)控延長程度的制劑。本發(fā)明另一方面涉及提供胰島素制劑，所述胰島素制劑比已知胰島素制劑更易于預(yù)知延長程度。本發(fā)明另一方面涉及提供酰化胰島素制劑，所述酰化胰島素制劑比已知胰島素制劑更易于預(yù)知延長(protraction)程度。定義簡言之，術(shù)語?；葝u素涵蓋天然存在的胰島素及其類似物，其中含有?；牟糠謽I(yè)已與賴氨酸殘基中的氨基連接。通常所述?；鶃碓从谥舅幔瓤梢允菃沃舅嵋部梢允请p脂肪酸，其含有至少16個(gè)碳原子，優(yōu)選含有至多38個(gè)碳原子，更優(yōu)選至多24個(gè)碳原子，更優(yōu)選至多22個(gè)碳原子，更優(yōu)選至多20個(gè)碳原子。所述含有?；牟糠忠嗫珊衅渌鶊F(tuán)，例如亞烷基ニ醇部分。優(yōu)選天然存在的胰島素或其被?；念愃莆飪H含有單個(gè)賴氨酸殘基。所述賴氨酸殘基可例如在賴氨酸殘基在A22位的情況下與A21氨基酸連接。最近十年來闡述了很多?；葝u素，?；葝u素是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一類胰島素。與胰島素或其類似物連接的?；糠值耐ㄊ綖?X-C0-(CH2)n-R,其中η為介于14-24的整數(shù)，R為甲基或羧基，-(CH2)n-R為直鏈，X為鍵或接頭。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“?；葝u素”涵蓋WO 2009/022005和WO 2009/022013中闡述的酰化胰島素，這二者都通過引用并入。因此，?；葝u素例如通過這些出版物每ー種中的權(quán)利要求I來涵蓋。WO 2009/022005中的權(quán)利要求I如下“?；葝u素類似物，其中所述胰島素類似物包含與A21氨基酸殘基C-末端連接的賴氨酸殘基，或包含包含賴氨酸殘基的多達(dá)4個(gè)氨基酸殘基的肽殘基，所述肽殘基與A21氨基酸殘基C-末端連接，其特征在于，包含亞烷基ニ醇部分的?；糠峙cA22位的賴氨酸殘基連接，或與在與A21氨基酸殘基的C末端連接的肽殘基中存在的賴氨酸殘基連接，其中胰島素類似物中僅有ー個(gè)賴氨酸(K，Lys) ”。所述酰化胰島素的更詳細(xì)的說明可在最后提及的兩個(gè)PCT申請(qǐng)中找到，其通過引用并入。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“?；葝u素”涵蓋WO 2007/096431例如在權(quán)利要求I連同權(quán)利要求3所述的?；葝u素。因此，在這種情況下，術(shù)語“?；葝u素”涵蓋包含母本胰島素及取代基的胰島素衍生物，其中，取代基與母本胰島素 A-鏈的 A8、A9、A10、A12、A14、A15、A17、A18、A21、A22、A23 或 A24 位存在的 Lys 殘基的ε -氨基連接，或與母本胰島素B-鏈的Β1、Β2、Β3、Β4、Β20、Β21或Β22位的Lys殘基的ε -氨基連接，其中取代基包含具有6-40個(gè)碳原子的?；?，優(yōu)選，取代基具有通式CH3- (CH2)n-C0-，其中η為介于4-38的整數(shù)，其中術(shù)語“母本胰島素”為在A-鏈和/或B-鏈中僅含有ー個(gè)Lys殘基的胰島素類似物。所述?；葝u素的更詳細(xì)說明可在最后提及的PCT申請(qǐng)中找到，其通過引用并入。在另ー實(shí)施方案中，術(shù)語“?；葝u素”涵蓋在ΕΡ1，991，576Β I中特別是在其權(quán)利要求I中所述的?；葝u素，所述?；葝u素的更詳細(xì)說明可在最后提及的EP專利中找到，其通過引用并入。本文術(shù)語“天然存在的胰島素的類似物”和“胰島素類似物”涵蓋以下人胰島素其中人胰島素的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基被其它氨基酸殘基取代，和/或其中ー個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基可自胰島素缺失，和/或其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基被添加和/或被插入到胰島素中。本發(fā)明涉及的氨基酸優(yōu)選為可由核苷酸三聯(lián)體("密碼子")編碼的氨基酸，請(qǐng)參閱genetic engineering (遺傳工程)。本文氨基酸通過其常用三個(gè)字母代碼給出，優(yōu)選為Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、Glu、Asp、Ser和Thr。在一個(gè)實(shí)施方案中，胰島素類似物相對(duì)于母本胰島素包含不到8處修飾(取代、缺失、添加(包括插入)及其任意組合)，或者相對(duì)于母本胰島素不到7處修飾，或者相對(duì)于母本胰島素不到6處修飾，或者相對(duì)于母本胰島素不到5處修飾，或者相對(duì)于母本胰島素不到4處修飾，或者相對(duì)于母本胰島素不到3處修飾，或者相對(duì)于母本胰島素不到2處修飾。本文使用以下縮寫“0EG”為8-氨基-3,6- ニ氧雜辛酸;“gGlu，，(或“ yGIu”或“ Y-Glu”)為Y-谷氨酸和“ HSA”為人血清白蛋白?！癕illi-Q”指通過MilliporeCorporation生產(chǎn)的水純化系統(tǒng)高度純化和去離子化的水。該系統(tǒng)通過測量水的電阻率來監(jiān)測離子濃度。大部分Milli-Q系統(tǒng)通過O. 22 μ m的膜過濾器來分發(fā)水。本文術(shù)語胰島素ニ聚體常數(shù)(insulin dimeric constant)用于其中超過90%胰島素呈ニ聚體形式的胰島素濃度。低于該濃度増加呈單體形式的胰島素。發(fā)明簡述業(yè)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明闡述的某些酰化胰島素在皮下注射具低離子強(qiáng)度(例如低于50mM NaCl)的可溶制劑后，沉淀于皮下組織。沉淀很可能是由皮下組織中離子強(qiáng)度増加到150mM NaCl引起，并與低生物利用度有夫。出人意料地發(fā)現(xiàn)，將白蛋白例如血清白蛋白加入到胰島素制劑(在給予前)中，可防止本發(fā)明?；葝u素制劑在皮下注射后沉淀。本發(fā)明獲得的出人意料的作用的原因，可能是意欲給患者注射的溶液中的白蛋白和酰化胰島素?；湹南嗷プ饔梅乐辊；葝u素沉淀，并在進(jìn)行注射后恢復(fù)?；葝u素的生物利用度(但本發(fā)明對(duì)于觀察到的本發(fā)明作用不限于該原因)。此外，業(yè)已發(fā)現(xiàn)可利用制劑中白蛋白對(duì)酰化胰島素的化學(xué)計(jì)量來控制制劑中胰島素-白蛋白復(fù)合物的聚集狀態(tài)，因此在皮下注射后控制延長程度。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明討論了?；葝u素以至少ImM的結(jié)合常數(shù)與白蛋白相互作用，然后在皮下注射后沉淀或聚集。?；葝u素包括例如在A22K氨基酸中酰化的胰島素(A22K?；葝u素)，其如本文所述。發(fā)明詳述簡言之，本發(fā)明涉及含有白蛋白和鹽析酰化胰島素的制劑，其中白蛋白不與鹽析酰化胰島素共價(jià)結(jié)合?？蓪Ⅺ}析酰化胰島素分為?；葝u素的三個(gè)亞組。在每6個(gè)胰島素 分子中含有3個(gè)鋅離子的150mM NaCl溶液中具有低溶解性即溶解性低于30%的?；葝u素(其如以下測試A中具體確定)，為鹽析?；葝u素。此外，形成分子量高于440，000的胰島素-白蛋白-寡聚體的酰化胰島素(其如以下測試B中具體確定)亦為鹽析?；葝u素。此外，在不含鋅的150mM NaCl溶液中具有低溶解性即溶解性低于50%的酰化胰島素(其如以下測試C中具體確定)，亦為鹽析?；葝u素。業(yè)已發(fā)現(xiàn)對(duì)于某些?；葝u素，尤其是如本文定義的在含或不含鋅離子的150mMNaCl溶液中具有低溶解性的?；葝u素，很難在皮下給予后滿意地預(yù)測患者的血糖曲線。已知在日夜期間血糖曲線變化不是非常大是極為重要的，否則可產(chǎn)生晚期糖尿病并發(fā)癥，例如失明、腿截肢和其它嚴(yán)重疾病。現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)，若所述?；葝u素制劑含有白蛋白，則預(yù)測患者的血糖水平更加容易。同樣，業(yè)已發(fā)現(xiàn)對(duì)于某些其它?；葝u素，尤其是如本文定義的與白蛋白形成具高于440，000的分子量的寡聚體的?；葝u素，亦很難在皮下給予后滿意地預(yù)測患者的血糖曲線?，F(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)，若所述?；葝u素制劑含有白蛋白，則預(yù)測患者的血糖水平更加容易。本發(fā)明新型制劑為含有白蛋白和鹽析酰化胰島素的水性藥物溶液，其中在通過注射將制劑給予患者后白蛋白不與鹽析?；葝u素共價(jià)結(jié)合。若將不含有白蛋白的本文所定義的?；葝u素制劑注射給患者，則可發(fā)生?；葝u素沉淀，該沉淀可能是由于組織液的離子強(qiáng)度聯(lián)合胰島素(例如胰島素六聚體)表面上存在?；湺a(chǎn)生。出人意外的是，當(dāng)給患者注射含有白蛋白的?；葝u素制劑時(shí)可避免該反應(yīng)。以下是假定發(fā)生的相互作用的解釋。然而，本發(fā)明不限于完全如下所概述而發(fā)生的相互作用。本發(fā)明藥物制劑含有?；葝u素和白蛋白。此外，本發(fā)明制劑可含有以下組分緩沖液、防腐劑、等滲劑、乙酸鋅和/或物理和/或化學(xué)穩(wěn)定劑。白蛋白具有多達(dá)7個(gè)不同的脂質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)，其視脂質(zhì)的大小和結(jié)構(gòu)而定。?；葝u素可經(jīng)由?；溑c一個(gè)或多個(gè)白蛋白脂質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)與白蛋白結(jié)合。本發(fā)明出人意外地發(fā)現(xiàn)，含白蛋白的共制劑可導(dǎo)致?；葝u素的?；湻€(wěn)定，藉此防止或降低不想要的反應(yīng)，如?；葝u素的沉淀和聚集。
在為患者注射不含有白蛋白的酰化胰島素制劑后，酰化胰島素可因制劑中的離子強(qiáng)度或皮下組織中的離子強(qiáng)度而沉淀和/或聚集。皮下組織中的離子強(qiáng)度為約150mM氯化鈉，其確定了等滲溶液的濃度。皮下組織中?；葝u素的沉淀可導(dǎo)致?；葝u素的作用時(shí)間的可預(yù)見性降低，并降低?；葝u素的生物利用度。一個(gè)技術(shù)難題和制藥的艱巨工作，是配制具可預(yù)見的生物利用度和作用時(shí)間并導(dǎo)致糖尿病患者可重復(fù)性地產(chǎn)生降低血糖的曲線的?；葝u素藥物制劑。此外，被設(shè)計(jì)為在高離子強(qiáng)度中含有可溶的?；葝u素的藥物制劑，可能由于制劑中酰化胰島素的物理沉淀而具有有限的保存期限。第二個(gè)技術(shù)難題是以高離子強(qiáng)度制備含有?；葝u素的物理上穩(wěn)定的藥物制劑。這兩個(gè)問題的技術(shù)解決方法是制劑中存在的白蛋白防止酰化胰島素在注射后沉淀，這很可能是由于例如通過注射増加了皮下組織中的離子強(qiáng)度。 通過將白蛋白以化學(xué)計(jì)量量加入到制劑中來避免150mM氯化鈉中酰化胰島素的沉淀，化學(xué)計(jì)量量介于每摩爾白蛋白約I-約10摩爾?；葝u素，優(yōu)選介于每摩爾白蛋白約
I-約6摩爾?；葝u素。胰島素ニ聚體形成常數(shù)是呈微摩爾濃度范圍的人胰島素。具與人胰島素相同的范圍內(nèi)的ニ聚體形成常數(shù)的酰化胰島素形成ニ聚體，?；葝u素的酰基鏈與以兩摩爾?；葝u素對(duì)兩摩爾白蛋白復(fù)合物比率的白蛋白分子相互作用。當(dāng)鋅原子存在于制劑中時(shí)，可形成?；葝u素鋅六聚體，這些六聚體的?；溈膳c胰島素六聚體-白蛋白復(fù)合物形式中的不同白蛋白分子相互作用。因此，具白蛋白和?；葝u素鋅六聚體的制劑的藥物曲線將視白蛋白和?；葝u素之間的化學(xué)計(jì)量比率和獲得的含白蛋白分子的?；葝u素六聚體的寡聚體的存在情況而定。制劑中?；葝u素的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，可在很大程度上視R6六聚體的形成而定。因此，期需每摩爾?；葝u素中存在至少兩個(gè)鋅離子、至少兩個(gè)氯離子和至少六個(gè)苯酚或甲酚分子。因此，所述制劑將含有過量的こ酸鋅、氯化鈉、苯酚和甲酚。因?yàn)榘椎鞍卓山Y(jié)合鋅，所以含白蛋白的化學(xué)穩(wěn)定制劑優(yōu)選每6個(gè)?；葝u素分子含有約3-約7個(gè)鋅離子，這可確保?；葝u素R6六聚體的形成和鋅白蛋白相互作用。白蛋白的化學(xué)穩(wěn)定性受到白蛋白共價(jià)ニ聚體形成的限制。例如，加入穩(wěn)定劑例如癸酸鈉和/或去污劑例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80，降低白蛋白ニ聚體形成。因此，聯(lián)合酰化胰島素/白蛋白的制劑除鋅、苯酚、甲酚和氯化鈉外，還可含有癸酸鈉和聚山梨醇酷。此外，出人意料地發(fā)現(xiàn)，若將煙酰胺加入到制劑中，可改善本發(fā)明制劑的性質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑含有約20mM-約200mM煙酰胺，任選與約5mM_約50mM精氨酸組合，優(yōu)選約40mM-約150mM煙酰胺任選與約IOmM-約30mM精氨酸組合。盡管本發(fā)明涉及本文定義的含有白蛋白和?；葝u素的制劑，其中白蛋白和所述?；葝u素之間沒有共價(jià)鍵，但所述制劑在特定實(shí)施方案中可含有與白蛋白共價(jià)結(jié)合的酰化胰島素。在這樣的實(shí)施方案中，酰化胰島素的氨基酸序列可與白蛋白共價(jià)結(jié)合的胰島素的氨基酸序列相同或不同。在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑中沒有沉淀物質(zhì)。然而，含有呈溶解形式的胰島素和呈非溶解(沉淀的)形式的胰島素二者的胰島素制劑一直在市場上存在幾十年，其為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。因此，在本發(fā)明ー個(gè)實(shí)施方案中，制劑含有溶解的胰島素和非溶解的胰島素二者。
制劑可如下制備將?；葝u素粉溶解在pH 7. 4的Milli-Q水中?？砂此写涡蚧蛉魏纹渌谛杌蚍奖愕拇涡蚣尤肓姿猁}緩沖液、乙酸鋅、氯化鈉、苯酚、甲酚、甘油和白蛋白，以產(chǎn)生為制劑設(shè)計(jì)的最終濃度。延長程度在某種程度上視?；葝u素和白蛋白之間的摩爾比率而定。通常相對(duì)較大量的胰島素將產(chǎn)生更長時(shí)間的吸收率，即更長作用時(shí)間，這可能是由于胰島素-白蛋白聚集物的大小更大。在本發(fā)明實(shí)施方案中，涉及含有由胰島素溶解性限定的量的?；葝u素類似物和白蛋白的藥物制劑，意即其量不產(chǎn)生沉淀或僅沉淀到較小或較低程度，其中胰島素不與白蛋白共價(jià)結(jié)合。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，涉及含有由藥物延長曲線限定的化學(xué)計(jì)量量的?；葝u素類似物和白蛋白的藥物制劑，意即其量視所需藥物延長曲線而定，其中胰島素不與白 蛋白共價(jià)結(jié)合或僅以少量結(jié)合。如前所述，本發(fā)明新型制劑還含有白蛋白。白蛋白可為任何物種的白蛋白，例如人白蛋白或desl (Asp)人白蛋白，例如albagen。優(yōu)選白蛋白為重組來源。在本發(fā)明制劑中，白蛋白不與其它化學(xué)分子共價(jià)結(jié)合，或白蛋白僅以約5% (重量/重量)或更少的量與所述其它分子結(jié)合，優(yōu)選小于2%，更優(yōu)選小于1%。在一個(gè)實(shí)施方案中，白蛋白不與酰化胰島素共價(jià)結(jié)合，或僅以約5% (重量/重量)或更少的量與酰化胰島素結(jié)合，優(yōu)選小于2 %，更優(yōu)選小于I %。在一個(gè)實(shí)施方案中，?；葝u素為在胰島素及其類似物的A-鏈的C-末端氨基酸延伸中存在的賴氨酸側(cè)鏈中的e -氨基?；囊葝u素，其如WO 2009/022005或WO2009/022013中所公開。在另一實(shí)施方案中，?；葝u素選自以下
名稱備選名稱
A22K(A匕十六烷二?；?(3-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧 基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)丙?；?丫Glu)，B29R， desB30人胰島素
十六烷二?；?(2-氨基乙基-PEG2000- 基乙晚基))，B29RdesB30人胰島素
八2210^-3-(3-{4-[3-(5-羧基戊?；被?丙氧 基]丁氧基}丙基氨基曱酰基)丙?；?丫Glu)，
B29R，desB30人胰島素

權(quán)利要求
1.一種用于通過注射使用的藥物制劑，其含有?；葝u素和白蛋白，其中至少80 %(重量/重量)的所述?；葝u素溶解，其中至多5% (重量/重量)的所述胰島素與白蛋白共價(jià)結(jié)合。
2.一種可注射藥物制劑，其含有?；葝u素和白蛋白，其特征在于至少80% (重量/重量)的所述?；葝u素溶解，其中至多5% (重量/重量)的所述胰島素與白蛋白共價(jià)結(jié)合。
3.一種用于通過注射使用的藥物制劑，其含有?；葝u素和白蛋白，其中全部所述?；葝u素溶解，其中在所述酰化胰島素和白蛋白之間沒有共價(jià)鍵。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的任選可注射的藥物制劑，其中所述?；葝u素為鹽析?；葝u素。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的任選可注射的藥物制劑，其中所述鹽析酰化胰島素為在150mM NaCl溶液中具有低于30%溶解性的?；葝u素，如本文測試A中具體確定。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的任選可注射的藥物制劑，其中所述鹽析酰化胰島素為形成具高于440，000的分子量的胰島素-白蛋白-寡聚體的?；葝u素，如本文測試B中具體確定。
7.本文所述的新產(chǎn)品，其例如以上條款中任一種的產(chǎn)品。
8.本文所述的新方法，其例如以上條款中任一種的方法。
9.本文所述的新用途，其例如以上條款中任一種的用途。
10.本文所述的新治療，其例如以上條款中任一種的治療。
11.以上實(shí)施例中任一實(shí)施例例如實(shí)施例I中所述的產(chǎn)品。
12.以上實(shí)施例中任一實(shí)施例例如實(shí)施例I中所述的方法。
13.本文所述的任何新特征或特征組合。
全文摘要
若將白蛋白加到WO 2009/022005和WO 2009/022013所述的含有酰化胰島素的藥物制劑中，則?；葝u素在皮下注射后可保持在溶液中。
文檔編號(hào)C12N15/17GK102665676SQ201080050520
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月2日
發(fā)明者H·納弗, P·馬德森, S·哈夫倫 申請(qǐng)人:諾沃-諾迪斯克有限公司