專利名稱：維生素d3和25-羥基-維生素d3用于治療骨質(zhì)疏松癥和改善骨礦物質(zhì)密度的組合用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及維生素D3(膽鈣化固醇(cholecalciferol))和25-羥基維生素 D3((25-0H D3)；麥角鈣化固醇(calcifediol))治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和減輕骨密度 損失嚴(yán)重性的用途。
背景技術(shù)：
維生素D (例如麥角鈣化醇和膽鈣化固醇)是由其生物活性定義的一組脂溶性化 合物。維生素D缺乏在兒童中引起佝僂病，在成年人中引起骨軟化癥。但是，在數(shù)月慢性攝 入多于100倍推薦每日允許量(即5-15μg或200-600IU維生素D)后可能發(fā)生毒性。對(duì)維 生素D而言，“毒性閾值是每日500到600mcg/kg體重。通常，成年人不應(yīng)長(zhǎng)期消耗多于RDA 的三倍，，(Garrison & Somer, The Nutrition Desk Reference, Third Ed. , McGraw-Hill, pg. 82，1997)。在大于375nmol/L 25-羥基維生素D的血濃度下可發(fā)生血鈣過(guò)多。更近來(lái)地， 安全的維生素D上限水平被鑒定為至少250 μ g/天(10，000IU) (Hathcock等，Am. J Clin. Nutr. 85 6-18,2007)。這樣的膳食補(bǔ)充劑的攝入已顯示導(dǎo)致約200nmol/L 25-羥基維生素 D3的血濃度。維生素D是一種激素原，其必須在肝中被羥基化，產(chǎn)生25-羥基維生素D (麥角鈣 化固醇，25-0H維生素D ;25-0H D)，其隨后在腎和其它組織中經(jīng)歷另外的羥基化，產(chǎn)生維生 素D的活性激素形式——1，25- 二羥基維生素D。1，25- 二羥基維生素D被釋放進(jìn)血液中， 與維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合，并被轉(zhuǎn)運(yùn)至目標(biāo)組織。1，25-二羥基維生素D和維生素D 受體之間的結(jié)合允許復(fù)合物在細(xì)胞核中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用。維生素D缺乏可促進(jìn)骨的再吸收。其也可調(diào)控心血管、免疫和肌肉系統(tǒng)的功能。流 行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了維生素D攝入及其對(duì)血壓或葡萄糖代謝影響之間的關(guān)聯(lián)。維生素D的活 性受甲狀旁腺激素的負(fù)反饋控制。維生素D和25-0H D3 二者過(guò)去均作為藥物被施用。維生素D當(dāng)然是可廣泛獲得 的，25-0H D3之前在美國(guó)由Organon USA以名稱〃 CALDER0L"出售，但是現(xiàn)在在FDA的停 止供應(yīng)的藥品(discontinued drug)列表上。其為含有玉米油和25-0H D3的明膠膠囊。25-0H D3的液體形式目前在西班牙由FAES Farma以名稱〃 HIDR0FER0L"在油性 溶液中出售。維生素D和25-0H D3的組合已經(jīng)在動(dòng)物飼料中使用。用于飼料中的25-0H D3可 以從DSM以名稱〃 R0VIMIX HY-D"商業(yè)獲得。Tritsch等(US 2003/0170324)公開(kāi)了一種飼料預(yù)混物組合物，其至少包含以5% 和50% (wt/wt)之間的量溶于油中的25-0H D3，和抗氧化劑、包封25-0H D3和油微滴的試 劑，和營(yíng)養(yǎng)添加劑(例如維生素D3)。預(yù)混物可以被添加至家禽、豬、狗或貓的食物。該組合 物使25-0H D3穩(wěn)定化以抵擋氧化。Simoes-Nunes等(US 2005/0064018)公開(kāi)了向動(dòng)物飼料添加25-0H維生素D3和 維生素D3的組合。具體地，向豬飼料中添加約10 μ g/kg到約100 μ g/kg的25-0H維生素D3和約200IU/kg到約4，000IU/kg的維生素D3。這種添加促進(jìn)豬的骨強(qiáng)度。Stark等(US 5，695，794)公開(kāi)了對(duì)家禽飼料添加25-0H維生素D3和維生素D3的 組合，來(lái)改善脛骨軟骨發(fā)育不良的影響。Borenstein等US 5，043，170公開(kāi)了維生素D3和1_ a -羥基膽鈣化固醇或1 a， 25-羥基膽鈣化固醇的組合用于在下蛋的母雞和老母雞中改善蛋強(qiáng)度和腿強(qiáng)度。Chung等，W0 2007/059960公開(kāi)了用含維生素D3以及25-羥基維生素D3的膳食 飼喂的母豬(SOW)具有改善的一般健康狀態(tài)、身體輪廓(bodyframe)、產(chǎn)仔數(shù)和健康和其它 生產(chǎn)參數(shù)。還公開(kāi)了 25-0H D3人食物補(bǔ)充劑，但是其劑量范圍(5-15微克/kg體重)非常 高，等于每人300-900微克的極高的每日劑量。雙磷酸鹽化合物是焦磷酸鹽的代謝穩(wěn)定化類似物，其已被證實(shí)通過(guò)預(yù)防骨分解而 有效治療骨質(zhì)疏松癥(即，抗再吸收劑)。雙磷酸鹽化合物吸附骨中的羥基磷灰石，羥基磷 灰石是鈣和磷酸鹽的晶體形式。因此，雙磷酸鹽化合物通過(guò)抑制鈣活動(dòng)而預(yù)防骨再吸收。Francis (US 4，230，700 和 US 4，330，537)公開(kāi)了通過(guò)羥乙二磷酸(etidronate) 和約100IU到約50，000IU的維生素D-樣化合物的組合抑制骨再吸收。Fleshner-Barak(W0 03/007916)公開(kāi)了雙磷酸鹽化合物和天然維生素D衍生物 如1，25_ 二羥基維生素D3或24，25- 二羥基維生素D3或25-0H維生素D3的施用。Daifotis等(W0 03/086415)公開(kāi)了通過(guò)至少一種雙磷酸鹽化合物和約100IU到 約60，000IU的維生素D2和/或維生素D3的未活化代謝產(chǎn)物的組合抑制骨再吸收。上述文件沒(méi)有教導(dǎo)或者提示使用維生素D3和25-0H D3的組合會(huì)驚人地有益于人 骨質(zhì)疏松癥的治療和/或預(yù)防。組合物的形式和劑量提供了對(duì)骨代謝的期望影響。其它優(yōu) 點(diǎn)和改進(jìn)描述于下文，并且可從本文的公開(kāi)內(nèi)容中獲知。發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用作人骨健康藥物、營(yíng)養(yǎng)藥物或食物的維生素D3(膽鈣化固醇)和 25-0H D3(麥角鈣化固醇)的組合具有優(yōu)于獨(dú)自施用維生素D3或獨(dú)自施用25-0H D3的優(yōu) 點(diǎn)。人可以是任何年齡，包括兒童和青少年(juveniles)，從出生開(kāi)始到成年，和從18歲到 80歲的年齡，或大于80歲的年齡。在第一方面中提供了一種或多種適合人使用的藥物、營(yíng)養(yǎng)藥物或食物組合物，來(lái) 施用維生素D3和25-0H D3和可藥用載劑，從而維持骨健康和/或治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。本發(fā)明還涉及用于治療骨疾病和/或維持骨健康的人藥物組合物，其中活性成分 基本由維生素D和25-0H D3的組合組成。在另一方面，本發(fā)明提供了由多個(gè)單獨(dú)劑量的維生素D3和25-0H D3組合物組 成的試劑盒。它們可以裝在容器中，例如裝在瓶、吸塑包裝(blister pack)或管架(vial rack)中。任選地，容器中可裝有一種或多種其它骨質(zhì)疏松藥物，如雙磷酸鹽化合物。另外， 試劑盒中提供了人施用作為對(duì)人的劑量的組合物的說(shuō)明書。在另一方面中，提供了對(duì)人至少施用維生素D3和25-羥基維生素D3來(lái)治療和/ 或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法。它們可以每天一次、每周一次或每月一次施用。維生素D3和25-0H D3可以與或不與其它骨質(zhì)疏松癥藥物一起、組合或通過(guò)單獨(dú) 配制物共同施用，并且不必須同時(shí)施用。本文使用“其它骨質(zhì)疏松藥物”是指可以被施用來(lái)緩解、減輕、預(yù)防骨質(zhì)疏松癥、延遲其發(fā)生等等的其它化合物。例子包括雙磷酸鹽、單克隆 抗體、鈣形式、雌激素、植物雌激素等等。本發(fā)明的另一方面是適合人消耗的促進(jìn)骨健康的食物、功能性食物、食物補(bǔ)充劑 或營(yíng)養(yǎng)藥物，其含有25-0H D3，優(yōu)選地含有維生素D和25-0H D3的組合。在另一實(shí)施方案 中，獨(dú)自或與維生素D組合的25-0H D3是適合人消耗的食物、功能性食物、食物補(bǔ)充劑或營(yíng) 養(yǎng)藥物中的促進(jìn)骨健康的活性成分。25-0H和/或D3的劑量可以與藥物制品中存在的劑量 相同，但是優(yōu)選地傾向于較低范圍。食物補(bǔ)充劑和營(yíng)養(yǎng)藥物可以是片劑、膠囊的形式或其它 便利的劑型。食物可以是飲料或食物，需要時(shí)也可含有其它營(yíng)養(yǎng)上有效的化合物，如其它維 生素、礦物質(zhì)等等。在說(shuō)明書和權(quán)利要求書通篇中使用時(shí)，適用以下定義“骨健康”旨在表示廣義術(shù)語(yǔ)。骨健康的維持旨在包括骨質(zhì)疏松癥/骨質(zhì)減少、佝 僂病/骨軟化的預(yù)防，維持正常骨再吸收/形成和再生事件，維持正常Ca+代謝和預(yù)防異常 代謝，并且提高峰骨質(zhì)量(peak bone mass) 0“維生素D”表示維生素D3(膽鈣化固醇)和/或維生素D2(麥角鈣化醇)。人不 能制造維生素D2(麥角鈣化醇)，但是能夠使用其作為維生素D的來(lái)源。維生素D2可以由 多種植物合成，并且通常作為維生素D的等同物用于補(bǔ)充劑中的維生素D中?！熬S生素D代謝產(chǎn)物”表示除25-羥基維生素D3之外的任何其它維生素D代謝產(chǎn) 物。"25-0H D3”特指25-羥基維生素D3。"25-0H D”指維生素D2或維生素D3的25-羥基化的代謝產(chǎn)物，其為血漿中存在的
主要循環(huán)形式?！邦A(yù)防”意欲包括疾病的改善，癥狀嚴(yán)重性的減輕，早期干預(yù)，和疾病開(kāi)始持續(xù)時(shí)間 的延長(zhǎng)，其不旨在受限于下述情況，所述情況下患者不再能夠染上疾病或經(jīng)歷任何癥狀?！半p磷酸鹽”包括阿侖膦酸鹽(alendronate)、氯甲雙磷酸鹽(Clodronate)JiZ 二磷酸鹽(etidronate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、奧帕膦酸鹽(olpadronate)、米諾膦 酸鹽(minodronate)、帛米酸鹽(pamidronate)、利塞膦酸鹽(risedronate)、替魯膦酸鹽 (tiludronate)和唑來(lái)膦酸鹽(zoledronate)。本文使用的“其它骨質(zhì)疏松癥藥物”是指可被施用來(lái)緩解、減輕、預(yù)防骨質(zhì)疏松癥、 延遲其發(fā)生等等的其它化合物。例子包括雙磷酸鹽、單克隆抗體、鈣形式、雌激素、植物雌
激素等等。維生素D缺乏是骨健康問(wèn)題的一個(gè)主導(dǎo)原因。在老年人群和遭受慢性固定在床 (immobility)的與年齡無(wú)關(guān)的人群中，維生素D缺乏/不足是特別流行的病癥。另外，嬰兒、 學(xué)步兒童、兒童、青春期兒童和年輕的成年人可遭受隱性維生素D缺乏。這可歸因于一般缺 少對(duì)陽(yáng)光的暴露，身體制造維生素D或有效代謝維生素D的能力減弱，或大量其它原因，如 例如外出時(shí)使用遮光劑。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是維生素D和25-0H D3的組合在老年人 群中促進(jìn)骨健康的用途。在本文通篇中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“老年”表示包括年齡大于65歲、優(yōu)選 地大于70歲、甚至大于80歲的個(gè)體。在另一實(shí)施方案中，25-0H D3和維生素D的這一組合適用于在下述人中維持骨健 康，所述人處于發(fā)生特征是維生素D缺乏或不足的病癥的風(fēng)險(xiǎn)下。這可特別包括所有成年人，包括絕經(jīng)后女性(例如約45歲或更老)和約45歲或更老的男性。特別適用于在不接 受大量天然陽(yáng)光暴露的個(gè)體，例如傳統(tǒng)上穿著長(zhǎng)款衣物、不經(jīng)常外出的人，或暴露于陽(yáng)光時(shí) 使用防曬霜或生活在比赤道顯著偏北或偏南的地理學(xué)區(qū)域(那里陽(yáng)光較不強(qiáng)烈)的人中維 持骨健康。在另一實(shí)施方案中，25-0H D3和維生素D的組合適用于在處于構(gòu)建骨成形期 (modeling phase of building bones)的兒童和年輕的成年人中改善骨健康。在他們?cè)诘?達(dá)峰骨質(zhì)量之前處于維生素D缺乏或不足的風(fēng)險(xiǎn)下時(shí)，這尤其受到關(guān)注。這特別適用于在 下述個(gè)體中在峰骨質(zhì)量之前改善骨健康，所述個(gè)體不接受大量天然陽(yáng)光暴露，例如傳統(tǒng)上 穿著長(zhǎng)款衣物、不經(jīng)常外出的人群，或暴露于陽(yáng)光時(shí)使用防曬霜或生活在比赤道顯著偏北 或偏南的地理學(xué)區(qū)域(那里陽(yáng)光較不強(qiáng)烈)的個(gè)體。因此，本發(fā)明的另一方面是25-0H D3 和維生素D3的組合在處于構(gòu)建骨成形期的個(gè)體中提高峰骨質(zhì)量的用途。本發(fā)明的另一方面是通過(guò)施用維生素D和25-0H D3的組合，在患有吸收不良綜合 征(例如受乳糜瀉、斯?jié)姳R腹瀉或短腸綜合征)的人中維持骨健康的方法。本發(fā)明的另一方面是通過(guò)對(duì)人提供維生素D和25-羥基維生素D3的組合，在肝功 能受損的人中維持骨健康的方法，其中所述人不能將維生素D有效地加工成25-羥基維生 素D。維生素D3和25-0H D3可得自任何來(lái)源，可以使用便利的技術(shù)來(lái)制備其組合物。 通常，通過(guò)加熱和攪動(dòng)將維生素D3、25-0H D3的晶體或二者(單獨(dú)或一起)溶于油中。優(yōu) 選地，將油轉(zhuǎn)移進(jìn)管中并加熱。之后向管中添加維生素D3、25-0H D3或二者，同時(shí)保持油的 溫度或使其隨時(shí)間提高。攪動(dòng)組合物以溶解維生素D3、25-0H D3或二者的晶體。在向油中 添加之前，可以通過(guò)研磨和/或過(guò)篩使晶體尺寸減小，從而增強(qiáng)溶解?？梢酝ㄟ^(guò)攪拌、管旋 轉(zhuǎn)、混合、勻化、再循環(huán)或超聲處理攪動(dòng)組合物。優(yōu)選地，可以在管中將油加熱至約80°C到約 85°C的溫度，將大小經(jīng)處理的晶體(sized crystal)引入管中，攪拌內(nèi)含物，以將晶體溶于 油中。“油”可以是任何可食用的油、脂質(zhì)或脂肪例如巴巴蘇油(babassu oil)、椰子油、 羽葉棕櫚油(cohune oil)、腿rumyru油脂、棕櫚仁油(palm kernel oil)或星實(shí)櫚油(tucum oil)。油可以是天然的、合成的、半合成的或其任何組合。天然油可來(lái)自于任何來(lái)源(例如 動(dòng)物、植物、真菌、海產(chǎn)(marine))；合成或半合成的油可通過(guò)便利的技術(shù)生產(chǎn)。優(yōu)選地，油 是植物中鏈甘油三酯(主要是辛酸酯和癸酸酯)的混合物。組合物可任選地含有一種或多 種其它的合適成分，例如抗氧化劑、防腐劑、溶出劑(dissolution agent)、表面活性劑、pH 調(diào)節(jié)劑或緩沖劑、致濕劑(humectants)及其任何組合。前述是可藥用載劑的例子。合適的抗氧化劑包括生育酚，混合的生育酚，來(lái)自天然或合成來(lái)源的生育酚，丁基 化的羥基甲苯(BHT)，丁基化的羥基茴香醚(BHA)，天然的抗氧化劑例如迷迭香提取物，沒(méi) 食子酸丙酯和人用藥物制造中使用的任何其它抗氧化劑。優(yōu)選地，抗氧化劑是生育酚。合 適的防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、苯甲酸及其 任何組合。合適的溶出劑包括無(wú)機(jī)或有機(jī)溶劑例如醇、含氯烴及其任何組合。合適的表面 活性劑可以是陰離子、陽(yáng)離子或非離子的，例如棕櫚酸抗壞血酸酯、聚山梨酯、聚乙二醇、及 其任何組合。合適的PH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑包括檸檬酸-檸檬酸鈉、磷酸_磷酸鈉、乙酸_乙 酸鈉及其任何組合。合適的致濕劑包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇及其任何組合。
一旦形成，可以將油性組合物加入多種其它有用的組合物中，其中一些組合物在 下文討論。例如，可以形成乳液，所述乳液可以任選地被包封或噴霧干燥?？梢酝ㄟ^(guò)將上述 非水性組合物與水性組合物組合來(lái)制備多種乳液。乳液可以是任何類型的。合適的乳液包 括水包油乳液、油包水乳液、無(wú)水乳液、固體乳液和微乳液。可以通過(guò)任何便利的技術(shù)制備 乳液。乳液含有水性組合物和非水性(例如油性)組合物，其中后者包含以基于油性組合物 總重按重量計(jì)約3%和約50%之間的用量溶于油中的維生素D3、25-0H D3或二者(單獨(dú)或 一起)。在本文中，“水性組合物”和“水相”可互換使用。通常，乳液可含有從約20%到約 95 %的水性組合物和從約5 %到約80 %的非水性組合物。然而優(yōu)選地，乳液含有從約85 % 到約95% (體積/體積)的水性組合物和從約5%到約15% (體積/體積)的非水性組合 物。便利地，非水性組合物可以作為微滴分散于水性組合物中。例如，水性組合物中的微滴 可具有小于約500nm的平均直徑。便利地，微滴具有約IOOnm和約200nm之間的平均直徑。在一個(gè)尤其有利的實(shí)施方案中，乳液含有包封劑，其有助于在(例如通過(guò)噴霧干 燥)將乳液進(jìn)一步加工后包封油性組合物。包封劑可以是能夠包封油性組合物的任何可食 用的物質(zhì)。優(yōu)選地，包封劑主要是膠體材料。這類材料包括淀粉、來(lái)自動(dòng)物來(lái)源的蛋白質(zhì) (包括明膠)、來(lái)自植物來(lái)源的蛋白質(zhì)、酪蛋白、果膠、藻酸鹽、瓊脂、麥芽糖糊精、磺酸木質(zhì) 素、纖維素衍生物、糖、糖類、山梨醇、膠質(zhì)及其任何組合。合適的淀粉包括植物淀粉(例如來(lái)自National Starch & Chemical Corp.，New York, NY的CAPSUL⑧或HI-CAP )，其它改性的食物淀粉及其任何組合。優(yōu)選地，淀粉是 CAPSUL 改性的植物淀粉。來(lái)自動(dòng)物來(lái)源的合適的蛋白質(zhì)包括明膠(例如牛明膠、具有 不同Bloom數(shù)量的豬明膠(A型或B型)、魚明膠)、脫脂奶蛋白質(zhì)、酪蛋白酸鹽及其任何組 合。優(yōu)選地，動(dòng)物蛋白質(zhì)是明膠。來(lái)自植物來(lái)源的合適蛋白質(zhì)包括馬鈴薯蛋白(例如來(lái)自 Roquette Preres Societe Anonyme,Lestrem, 法國(guó)的ALBUREX )、豌豆蛋白、大豆蛋白及 其任何組合。優(yōu)選地，植物蛋白質(zhì)是ALBUREX 馬鈴薯蛋白。具有不同葡糖當(dāng)量的合適的 麥芽糖糊精包括麥芽糖糊精5、麥芽糖糊精10、麥芽糖糊精15、麥芽糖糊精20、麥芽糖糊精 25及其任何組合。優(yōu)選地，麥芽糖糊精是麥芽糖糊精15。合適的纖維素衍生物包括乙基 纖維素、甲基乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其任何組合。 合適的糖類包括乳糖、蔗糖或其任何組合。優(yōu)選地，糖類是蔗糖。合適的膠質(zhì)包括阿拉伯 膠、刺槐豆膠(locust bean)、角叉菜膠及其任何組合。優(yōu)選地，膠質(zhì)是阿拉伯膠。當(dāng)乳液含有包封劑時(shí)，包封劑可通過(guò)任何便利的技術(shù)分散于水中，形成水相。水 相可以是溶液或混合物，這取決于選擇的組分的特性。所選擇的組分可以通過(guò)任何便利的 技術(shù)分散，所述技術(shù)包括勻化、混合、乳化、再循環(huán)、靜態(tài)混合、超聲、攪拌、加熱或其任何組 合。然后可以根據(jù)，需要通過(guò)添加水，來(lái)調(diào)節(jié)得到的水相的粘度。乳液的水性組合物可任選 地含有任何其它合適的材料，這包括但不限于上文關(guān)于非水性組合物所討論的材料。優(yōu)選 地，水性組合物可包括包封劑、成膜劑、增塑劑、防腐劑、抗氧化劑或其任何組合。合適的防 腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、抗壞血酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉及其任何 組合。合適的抗氧化劑包括抗壞血酸鈉、抗壞血酸、檸檬酸及其任何組合。優(yōu)選地，水相含有改性的食物淀粉，例如辛烯基琥珀酰淀粉(CAPSUL )、麥芽糖 糊精、和抗壞血酸鈉。另一種優(yōu)選的水相含有馬鈴薯蛋白(ALBUREX )、麥芽糖糊精20和 抗壞血酸鈉?？梢酝ㄟ^(guò)任何便利的技術(shù)(優(yōu)選攪拌)將選擇的組分溶于水中。優(yōu)選地勻化混合物，直至其均一并且沒(méi)有團(tuán)塊。優(yōu)選地，勻化在約50°C和約75°C之間的溫度下進(jìn)行。 可以將得到的水相的最終粘度調(diào)節(jié)至期望的粘度，優(yōu)選地約250cp到約450cp，更優(yōu)選地約 300cp到約400cp，進(jìn)一步更優(yōu)選地約385cp?？梢酝ㄟ^(guò)任何手段(包括勻化、轉(zhuǎn)子_定子剪切、高壓剪切和氣蝕(cavitation)、 高速“cowles”或剪力攪動(dòng)及其任何組合)來(lái)乳化非水性組合物和水相，形成乳液。優(yōu)選地， 可以在乳化后通過(guò)添加水來(lái)調(diào)節(jié)乳液的體積和粘度。優(yōu)選地，通過(guò)勻化，來(lái)乳化非水性和水 性組合物。優(yōu)選地，乳液應(yīng)當(dāng)不含有任何礦物質(zhì)、過(guò)渡金屬或過(guò)氧化物。如上文所述，可以在生產(chǎn)其它有用的組合物，特別是經(jīng)包封的油(例如噴霧干燥 的粉末)時(shí)加入或使用乳液。通常，經(jīng)包封的油包含油性組合物和包封所述油性組合物的 包封劑，其中所述油性組合物含有以基于油性組合物總重按重量計(jì)約3%和約50%之間的 用量溶于油中的維生素D3、25-0H D3或二者?？梢酝ㄟ^(guò)任何便利的技術(shù)生產(chǎn)經(jīng)包封的油，例 如通過(guò)任何常規(guī)技術(shù)干燥上述乳液，所述常規(guī)技術(shù)包括噴霧干燥、冷凍干燥、流化床干燥、 托盤干燥(tray drying)、吸附及其任何組合。優(yōu)選地，通過(guò)將下述乳液噴霧干燥生產(chǎn)經(jīng)包 封的油，所述乳液具有上文含有包封劑的水相；噴霧干燥參數(shù)由最終經(jīng)包封的油中期望的 物理特性決定。這類物理參數(shù)包括顆粒大小、粉末形狀和流動(dòng)，以及水含量。優(yōu)選地，基于 經(jīng)包封的油總重，按重量計(jì)，油的用量小于約30 %，小于約20 %，小于約10 %或小于約3 %。 經(jīng)包封的油應(yīng)當(dāng)具有良好的流動(dòng)性，并且維生素D3和/或25-0H D3應(yīng)當(dāng)均勻分布于組合物 各處。便利地，經(jīng)包封的油是粉末?？梢韵蚪?jīng)包封的油中添加任何其它合適的添加劑。一 種這類添加劑可以是提高經(jīng)包封的油的流動(dòng)性的流動(dòng)劑，例如二氧化硅。搬每日。其中兩種活性成分要單獨(dú)施用的根據(jù)本發(fā)明的組合物以從約lPg到約 50 u g、優(yōu)選地約5 u g和約25 y g的用量含有維生素D或25-0HD3?；蛘撸哂芯S生素D和 25-0H D3 二者的單一每日劑量以從約1 P g到約50 u g、優(yōu)選地約5 y g和25 y g的用量含 有每種活性成分。維生素D與25-0H D3的劑量比例可以從約50 1到約1 50，更優(yōu)選地從約 25 1到約1 25，進(jìn)一步更優(yōu)選地從約6 1到約1 6?？梢栽趩我辉噭┖?或容器)中包裝多個(gè)單獨(dú)的劑量。例如，試劑盒可由單獨(dú)(即 60個(gè)單獨(dú)劑量)或組合(即含有兩種活性成分的30個(gè)劑量)的兩種活性劑的三十個(gè)單獨(dú) 的每日劑量組成。試劑盒中可包括對(duì)人施用劑量的說(shuō)明書。每周。單周劑量以從約7 u g到約350 u g、優(yōu)選地從約35 ii g到175 u g的用量含 有維生素D或25-0H D3?；蛘?，單周劑量可含有維生素D和25-0H D3 二者，每種的用量從 約7 ii g到約350 u g,優(yōu)選地從約35 ii g到175 u g。維生素D與25-0H D3的劑量比可以從 約50 1到約1 50，更優(yōu)選地從約25 1到約1 25，進(jìn)一步更優(yōu)選地從約6 1到 約 1 6。每月。單月劑量以從約30 ii g到約1500 u g、優(yōu)選地約75 ii g到約500 u g的用量 含有維生素D或25-0H D3?；蛘?，單月劑量可含有維生素D和25-0H D3 二者，每種的用量 從約30 u g到約1500 u g,優(yōu)選地約75 u g到約500 u g。試劑盒可包含1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11或12個(gè)每周或每月劑量。維生素D與25-0H D3的劑量比例可以從約50 1到約1 50，更優(yōu)選地從約25 1到約1 25，進(jìn)一步更優(yōu)選地從約6 1到約1 6。在口施用經(jīng)噴霧干燥的25-0H D3、經(jīng)噴霧干燥的維生素D3或二者的人中開(kāi)始藥 物代謝動(dòng)理學(xué)研究，來(lái)研究它們的生理學(xué)相互作用。具體地，感興趣的是它們的劑量_應(yīng)答 曲線(隨設(shè)定時(shí)間過(guò)程指出維生素D3和25-0H D3的循環(huán)濃度，并非簡(jiǎn)單地是平均濃度或 達(dá)到的最大濃度)的形狀和穩(wěn)態(tài)動(dòng)理學(xué)。就前一觀點(diǎn)而言，研究暴露于維生素D3和25-0H D3 二者時(shí)劑量-應(yīng)答曲線形狀的改變是重要的。就后一觀點(diǎn)而言，在給藥比每日更不頻繁 時(shí)研究其穩(wěn)態(tài)動(dòng)理學(xué)也是必需的，因?yàn)閷?duì)每日使用補(bǔ)充劑可能具有低順應(yīng)性的人群(如老 年人)而言這是優(yōu)選的方案。提供以下非限制性實(shí)施例來(lái)更好地闡述本發(fā)明。 實(shí)施例實(shí)施例1臨床試騎配制物提供作為粉末的25-0H D3經(jīng)噴霧干燥的配制物。簡(jiǎn)言之，將25-0HD3和DL- α -生 育酚溶于中鏈甘油三酯的油中，然后乳化進(jìn)改性淀粉、蔗糖和抗壞血酸鈉的水性溶液中。在 存在二氧化硅時(shí)將所述乳液在噴霧干燥器中霧化。在水含量(LDO)小于4%時(shí)收集得到的 粉末，并通過(guò)400 μ m過(guò)篩。將其包裝并密封在鋁袋中，然后在低于15 °C的干燥處儲(chǔ)存，并在 其制造后12個(gè)月以內(nèi)使用。制造了獨(dú)立的三組。詳細(xì)地，通過(guò)在70°C真空下，在具有錨攪拌器(anchor stirrer)的FRYMIX加工單元中混合120分鐘生產(chǎn)由以下組成的混合物· 17. 300kg 水(WBI)· 13. 460kg 改性的食物淀粉(CAPSUL HS)· 3. 270kg 蔗糖· 0. 730kg抗壞血酸鈉通過(guò)在82°C下在具有螺旋槳攪拌器的雙壁管中混合35分鐘，制備由以下組成的 油相· 0. 550kg BERGABEST MCT 油 60/40· 0. 049kg 麥角鈣化固醇(HY-D USP)· 0. 183kg DL- α -生育酚將油相轉(zhuǎn)移至FRYMIX加工單元內(nèi)的基質(zhì)中，并用內(nèi)部膠體磨預(yù)乳化(60分鐘， 70°C )。預(yù)乳液通過(guò)高壓勻化器(20min)流通。將在70°C下粘度為60mPa · s到90mPa · s 的乳液通過(guò)高壓泵轉(zhuǎn)移至噴嘴。向塔中加入二氧化硅(SIPERNAT 320DS)作為流化劑。噴 霧和干燥參數(shù)在下文列出
權(quán)利要求
維持骨健康和/或預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥、佝僂病和骨質(zhì)減少的方法，所述方法包括向人施用維生素D和25 OH D3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中維生素D和25-0HD3單獨(dú)施用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中維生素D和25-0HD3 一起施用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)的方法，其中維生素D和25-0HD3每日施用一次。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)的方法，其中維生素D和25-0HD3每周施用兩次。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)的方法，其中維生素D和25-0HD3每月施用一次。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括向所述的人施用一種或多種額 外的骨質(zhì)疏松癥藥物。
8.適合人消耗的促進(jìn)骨健康的食物、功能性食物、食物補(bǔ)充劑或營(yíng)養(yǎng)藥物，其含有 25-0H D3，優(yōu)選地含有維生素D和25-0H D3的組合。
9.25-0H D3和維生素D在制造促進(jìn)人的骨健康的藥物、食物、功能性食物、食物補(bǔ)充劑 或營(yíng)養(yǎng)藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了維生素D(膽鈣化固醇)和25-OH D3(麥角鈣化固醇)治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的用途。也可使用一種或多種雙磷酸鹽化合物來(lái)抑制骨再吸收。還公開(kāi)了藥物組合物的形式和劑量，以及用于制造藥物的方法。
文檔編號(hào)A23L1/303GK101951919SQ200980105255
公開(kāi)日2011年1月19日 申請(qǐng)日期2009年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月13日
發(fā)明者伊麗莎白·斯達(dá)克林, 凱·爾本, 尼爾·羅伯特·巴克, 布魯諾·H·勒安伯格, 斯文·沃爾夫拉姆, 沃特·克雷豪 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司