專利名稱：益生元組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有可溶性纖維、尤其是果糖低聚糖(FOS)和半乳糖低聚糖(GOS)的益生元(prebiotic)組合物，及其在治療或預(yù)防胃腸道障礙如炎癥性腸病(IBD)、腹瀉和便秘中的用途。
益生元是對健康具有有益效果的不易消化的食品成分。對于被列為益生元的食品成分，其必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)i)在上胃腸道中既不水解，也不吸收，ii)通過受到刺激生長和/或成為代謝活性的和結(jié)腸共生的一種或有限數(shù)量的潛在有益細(xì)菌如乳桿菌屬(lactobacilli)和雙歧桿菌屬(bifidobacteria)選擇性發(fā)酵，iii)通過增加例如糖分解種類的數(shù)量而減少腐敗微生物，能夠改變結(jié)腸微生物區(qū)系朝向更健康的組成。雙歧桿菌屬是專性厭氧菌，其代謝碳水化合物，主要代謝為醋酸和乳酸，其進(jìn)一步被全身代謝。據(jù)信它們在消化道的內(nèi)環(huán)境平衡、抑制腐敗和致病菌、一些維生素的產(chǎn)生、激活腸功能、幫助消化和吸收以及刺激免疫應(yīng)響應(yīng)中起重要作用。因為雙歧桿菌屬對氧和熱敏感，故它們在食品中的應(yīng)用受到限制。因此，對于顯示有效性、耐受正常食品加工并選擇性靶定固有有益細(xì)菌的益生元的關(guān)注增加。
對益生元期望的一種特性是持續(xù)朝向結(jié)腸末端的能力。消化道的該區(qū)段是數(shù)種慢性病狀、包括結(jié)腸癌和潰瘍性結(jié)腸炎的起源點。據(jù)信消化道該區(qū)段的微生物區(qū)系對這種障礙的發(fā)作或維持可起重要作用。膳食碳水化合物是近端結(jié)腸中主要的可發(fā)酵底物，并且隨著其在細(xì)菌發(fā)酵過程中被降解，蛋白質(zhì)成為更遠(yuǎn)端區(qū)段的主要可發(fā)酵底物。細(xì)菌蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物包括毒性的和潛在致癌的化合物如胺、氨和酚類化合物。
由于膳食中缺少纖維素導(dǎo)致通過時間增加并且糞便量減少，便秘是住院患者的常見問題。疾病、藥物、不活動和流體攝入減少也是引起該問題的原因。研究已顯示通過醫(yī)院膳食和/或通過使用口服補充劑或腸營養(yǎng)物給患者補充更高纖維膳食，增加了糞便重量和排便頻率。
炎癥性腸病(IBD)是一組導(dǎo)致小腸和大腸炎癥或潰瘍的障礙。IBD最常見被列為潰瘍性結(jié)腸炎或局限性回腸炎。IBD易發(fā)展為結(jié)腸癌。IBD的病因?qū)W未知，并且通過目前的藥物治療不能治愈。其涉及許多因素，尤其是遺傳、環(huán)境、免疫和微生物。
潰瘍性結(jié)腸炎是通常發(fā)生在直腸和結(jié)腸下半部或可能作用于整個結(jié)腸的炎癥反應(yīng)。癥狀包括出血、出血性腹瀉、直腸出血痛、發(fā)燒、體重減輕，還可以引起并發(fā)癥如結(jié)腸穿孔、結(jié)膜炎、膿腫、口腔潰瘍、皮膚病變。數(shù)項研究牽涉潰瘍性結(jié)腸炎中的硫酸鹽還原細(xì)菌如脫硫弧菌屬(Desulfovibrio)。將硫酸鹽還原成硫化物的這些細(xì)菌存在于50％的健康人群中，但普遍存在于患有潰瘍性結(jié)腸炎的人群中(97至100％)；它們可增加IBD患者的硫化物生成，并引起損害如削弱丁酸鹽氧化、損害上皮細(xì)胞屏障、引起細(xì)菌和食品抗原易位以及炎癥。其它細(xì)菌可牽涉于潰瘍性結(jié)腸炎，如大腸桿菌(E.coli)、螺桿菌(Helicobacter spp.)，盡管它們的作用似乎不太肯定。潰瘍性結(jié)腸炎通過目前的藥物治療不能治愈，但是通過使用抗炎藥可以控制?？梢杂糜谥委熁驾p微或中度疾病患者的藥物如柳氮磺胺吡啶可能引起副作用，如惡心、嘔吐、腹瀉或頭痛。皮質(zhì)類甾醇可以用于更嚴(yán)重患病的患者，但特別可能增加感染的風(fēng)險。在一些情況中，需要外科手術(shù)來去除患病的結(jié)腸。
局限性回腸炎不同于潰瘍性結(jié)腸炎，因為其導(dǎo)致腸壁內(nèi)更深處的炎癥并可能發(fā)生在胃腸道的任何部分，且小腸是最常見的位置。其還是一種慢性病癥并可能發(fā)生在一生的各個時間。
腸易激惹綜合征(IBS)以持續(xù)周期性腹痛結(jié)合無規(guī)律的排便習(xí)慣如腹瀉、便秘或兩者兼具為特征。通過目前的藥物治療不能治愈IBS。
近幾年，部分消費者對除了具有營養(yǎng)價值以外還對健康具有正向作用的食品的需要增加。尤其是，對于開發(fā)含有延長發(fā)酵時間能到達(dá)末端腸并在那增加雙歧桿菌屬數(shù)量的益生元的功能食品的關(guān)注增加。
人體內(nèi)研究已顯示向膳食中添加果糖低聚糖(FOS)導(dǎo)致糞便中的雙歧桿菌屬增加，其是有效的益生元。然而，高含量FOS可能導(dǎo)致人志愿者產(chǎn)生過多的氣體，在生產(chǎn)益生元食品時應(yīng)使用最低有效量的FOS。故需要開發(fā)新益生元組合物。
本發(fā)明人已驚人地發(fā)現(xiàn)半乳糖低聚糖(GOS)存在下，F(xiàn)OS的益生元特性顯著提高，并且已經(jīng)觀察到，在促進(jìn)有益菌如雙歧桿菌屬和乳桿菌屬生長方面，F(xiàn)OS和GOS的效應(yīng)大于加合效應(yīng)，即協(xié)同效應(yīng)。
由于該協(xié)同效應(yīng)，有可能以較低劑量FOS獲得等同或提高的益生元效果。這具有以下優(yōu)勢可以在體內(nèi)獲得強效力的益生元效果，同時避免以可能導(dǎo)致副作用的含量攝入任何單一益生元的需要。此外，可獲得的最大益生元益處優(yōu)于單個益生元所獲得的益處。
因此，本發(fā)明一方面提供了含有FOS和GOS的組合物，此后稱為本發(fā)明組合物。
本發(fā)明另一方面提供了用作藥物或臨床產(chǎn)品的根據(jù)本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明另一方面提供了本發(fā)明組合物在制備用于治療或預(yù)防胃腸道(gastrointestinal transit，GI)障礙如IBD、腹瀉或便秘的藥物如臨床產(chǎn)品或營養(yǎng)組合物中的用途。
本發(fā)明另一方面提供了本發(fā)明組合物在制備用于預(yù)防或治療慢性消化道障礙如IBD和/或用于延長與該障礙相關(guān)的緩解期或改善與該障礙相關(guān)的癥狀或病癥如潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎和/或結(jié)腸癌的藥物或營養(yǎng)組合物中的用途。
本發(fā)明再一方面提供了根據(jù)本發(fā)明的組合物在制備藥物如臨床產(chǎn)品或營養(yǎng)組合物中的用途，所述藥物或營養(yǎng)組合物用于改變消化道細(xì)菌種群朝向更健康組成，例如用于刺激有益消化道細(xì)菌如雙歧桿菌屬和/或乳桿菌屬的生長和/或代謝和/或抑制非有益腸道菌如擬桿菌屬(Bacteroides)、大腸桿菌屬(coliforms)、梭菌屬(Clostridium)、硫酸鹽還原細(xì)菌的生長和/或代謝。
本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明的組合物在制備用于預(yù)防或治療致病消化道細(xì)菌感染的藥物如臨床產(chǎn)品或營養(yǎng)組合物中的用途。
本發(fā)明另一實施方案中，提供了根據(jù)本發(fā)明的組合物在制備用于預(yù)防或治療IBS或其綜合征的藥物或營養(yǎng)組合物中的用途。
膳食纖維尤其是果聚糖和/或不易消化低聚糖的攝入可提高胃腸道內(nèi)乳酸產(chǎn)生菌的密度并減少不期望微生物如腸桿菌科(Enterobacteriaceae)的數(shù)量。后者包括數(shù)種病原體。因此，攝入膳食纖維如果聚糖和/或低聚果糖可以用于選擇性地刺激胃腸道內(nèi)有益菌的生長。而有益菌/致病菌的比例提高又導(dǎo)致對宿主的有益健康效果。
在此所用的術(shù)語“可溶性纖維”指的是能夠在結(jié)腸經(jīng)受發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)的纖維。
在此所用的術(shù)語“低聚糖”指的是由至少兩個至高達(dá)20個糖苷連接的單糖單元組成的糖，即聚合度(DP)為2至20、優(yōu)選2至15個單糖單元、更優(yōu)選2至10個單糖單元、甚至更優(yōu)選2至7個單糖單元或2至6個單糖單元。
果糖低聚糖(也稱為低聚果糖)(FOS)是不易消化的低聚糖，是果聚糖菊糖小類的成員。它們天然存在于多種植物中，包括洋蔥、大蒜、青蔥、小麥、黑麥、香蕉、蘆筍、西紅柿、朝鮮薊、大麗花和菊苣根。通過酶促、通過化學(xué)技術(shù)或通過從天然物質(zhì)中提取可以生產(chǎn)FOS。短鏈FOS由一至三個果糖分子連接一分子蔗糖組成它們的聚合度(DP)不高于6，可以通過使用果糖轉(zhuǎn)移酶(fructosylating enzyme)從蔗糖合成。用這些果糖轉(zhuǎn)移酶處理蔗糖，得到含有2、3或4個果糖單元的FOS混合物，如1-蔗果三糖、蔗果四糖(nystose)和果糖-蔗果四糖。人體內(nèi)研究已顯示添加到膳食中的FOS導(dǎo)致糞便中雙歧桿菌增加，是非常有效的益生元。
在此所用的術(shù)語“FOS”包括FOS和短鏈FOS。根據(jù)本發(fā)明，F(xiàn)OS可以含有2至20個糖單元、優(yōu)選2至15個糖單元、更優(yōu)選為2至7個糖單元、甚至更優(yōu)選為2至6個糖單元。本發(fā)明的一個實施方案中，F(xiàn)OS可以含有基于FOS的總重約95％重量的二糖至七糖。
果糖低聚糖可商購，例如來自Beghin-Meiji Industries(法國)的Actilight 950P，其含有約92％重量的FOS，或各種級別的來自O(shè)rafti(Tienen，比利時)的低聚果糖(Raftilose)如RAFTILOSE&commatP95，其含有約95％重量的FOS，其由聚合度為2至約7的鏈組成，通常DP為3.5至4.5，并含有總重約5％重量的葡萄糖、果糖和蔗糖。
半乳糖低聚糖(GOS)可以包括主要由作為糖成分的半乳糖組成的二、三、四、五和六糖，并通過β-半乳糖苷酶作用于乳糖形成。根據(jù)本發(fā)明，GOS可以含有2至15個糖單元、優(yōu)選2至10個糖單元、更優(yōu)選2至7個糖單元、甚至更優(yōu)選2至6個糖單元。本發(fā)明的一個實施方案中，基于GOS的總重，GOS可以含有約0至約45％重量的二糖、優(yōu)選約10％至約40％重量的二糖、更優(yōu)選約20％至約35％重量的二糖、甚至更優(yōu)選約33％重量的二糖。根據(jù)本發(fā)明，基于GOS的總重，GOS可以含有約0至約50％重量的三糖、優(yōu)選約10％至約45％重量的三糖、更優(yōu)選約20％至約40％重量的三糖、甚至更優(yōu)選約39％重量的三糖。根據(jù)本發(fā)明，基于GOS的總重，GOS可以含有約0至約50％重量的四糖、優(yōu)選約5％至約45％重量的四糖、更優(yōu)選約10％至約40％重量的四糖、甚至更優(yōu)選約18％重量的四糖。根據(jù)本發(fā)明，基于GOS的總重，GOS可以含有約0至約30％重量的五糖、優(yōu)選約1％至約25％重量的五糖、更優(yōu)選約2％至約10％重量的五糖、甚至更優(yōu)選約7％重量的五糖。
在此所用的術(shù)語“GOS”包括上述定義的GOS，和反式半乳糖低聚糖，也稱為tGOS。
GOS可商購，例如來自Borculo Domo Ingredients(荷蘭)的Elixor，其含有約58％重量的半乳糖低聚糖、23％重量的乳糖和19％重量的葡萄糖；如來自Borculo Domo Ingredients(荷蘭)的VivinalGOS 10(粉末)，其含有約28％重量的半乳糖低聚糖、46.5％重量的單糖和二糖、17.5％重量的蛋白質(zhì)、3.1％重量的礦物質(zhì)、1％重量的脂肪和4％重量的水分，且其可作為與50％乳清蛋白濃縮物(WPC 35)共同噴霧干燥的混合物獲得；或來自Borculo Domo Ingredients的Vivinal GOS(糖漿)，其含有75％重量的干物質(zhì)，其中41％重量為單糖和二糖，59％重量為GOS。
本發(fā)明組合物中所含的FOS和GOS的量可以根據(jù)各種相關(guān)因素來確定，包括給藥目的、個體患者的年齡、性別和體重、本發(fā)明組合物的形式、例如粉末或即可食用的組合物如即可飲用的組合物或速溶飲料，以及癥狀的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明組合物可以含有FOS的量為至少0.3g至約20g、優(yōu)選約0.5至約12g、更優(yōu)選約0.5至約5g。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明組合物中可以含有的GOS的量為約0.3g至約20g、優(yōu)選約0.5至約12g、更優(yōu)選約0.5至約5g。
FOS可適宜地以以下的量存在于例如固體形式、如粉末形式的本發(fā)明組合物中基于組合物總重約0.1至約40％重量、優(yōu)選約0.2至約30％重量、例如約0.5至約20％重量、優(yōu)選約1至約15％重量、更優(yōu)選約2至約12％重量。
例如固體形式、如粉末形式的本發(fā)明組合物中含有的GOS的量基于組合物的總重、例如基于粉末組合物的總重可為約0.1至約40％重量、優(yōu)選約0.2至約30％重量、優(yōu)選約0.5至約20％重量、更優(yōu)選約1至約15％重量、甚至更優(yōu)選約2至約12％重量。
根據(jù)本發(fā)明，例如固體形式、如粉末形式的本發(fā)明組合物中含有的FOS和GOS混合物的量基于組合物的總重、例如基于粉末組合物的總重可為約0.1至約60％重量、優(yōu)選約0.2至約40％重量、優(yōu)選約0.5至約30％重量、優(yōu)選約1至約25％重量、優(yōu)選約2至約20％重量、甚至更優(yōu)選約2％至約15％重量。
本發(fā)明的另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的即可食用組合物中含有的FOS的合適量基于即可食用組合物的總重可高達(dá)約20％重量，或高達(dá)約15％重量、例如約0.05至約20％重量、例如約0.1至約10％重量、例如約0.2％至約5％重量，或約0.5至約3％重量。
根據(jù)本發(fā)明的即可食用組合物中GOS的量基于即可食用組合物的總重可以高達(dá)約20％重量或高達(dá)約15％重量，例如約0.05至約20％重量、例如約0.1至約10％重量、例如約0.2％至約5％重量、例如約0.5至約3％重量。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明即可食用組合物中FOS和GOS混合物的量基于組合物例如基于即可食用組合物的總重可高達(dá)約40％重量、高達(dá)約30％重量、例如約0.05至約40％重量、約0.1至約30％重量、約0.2至約20％重量、約0.5至約15％重量、約1至約10％重量、約2％至約5％重量、例如約25％、例如約20％、例如約10％重量、例如約5％重量。
FOS劑量例如每份的劑量如日劑量可以為例如約0.01g至約0.5g/kg體重、優(yōu)選約0.03g至約0.3g/kg體重、更優(yōu)選約0.05g至約0.2g/kg體重、甚至更優(yōu)選約0.06g至約0.15g/kg體重。根據(jù)本發(fā)明，GOS劑量例如每份的劑量如日劑量可以為約0.01g至約0.5g/kg體重、優(yōu)選約0.03g至約0.3g/kg體重、更優(yōu)選約0.05g至約0.2g/kg體重、甚至更優(yōu)選約0.06g至約0.15g/kg體重。FOS和GOS混合物的合適劑量例如每份的劑量如日劑量可以為例如約0.01g至約1g/kg體重、優(yōu)選約0.03g至約0.6g/kg體重、更優(yōu)選約0.05g至約0.4g/kg體重、甚至更優(yōu)選約0.10g至約0.3g/kg體重。
可以含有的FOS和GOS混合物的合適劑量如日劑量為約1至約20g、優(yōu)選約1至約15g、更優(yōu)選約2至約10g，例如可以為約20g、優(yōu)選約15g、更優(yōu)選約10g、甚至更優(yōu)選約5g。
一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的組合物，其中FOS/GOS的重量比為約0.01至約50、優(yōu)選約0.5至約20、優(yōu)選約0.1至約10、更優(yōu)選約0.2至約5、甚至更優(yōu)選約0.3至約3、最優(yōu)選約0.5至約2、甚至最優(yōu)選約0.6至約1.5。FOS/GOS的重量比可以為約1。
當(dāng)然，本發(fā)明組合物中活性成分的相對比例可以根據(jù)所涉及組合物的特定類型、例如是否是液體或固體形式或是否以營養(yǎng)物形式提供而酌情改變。因此，在此所述的所有所示的比例和相對重量范圍均應(yīng)理解為優(yōu)選的表示或僅僅是單個發(fā)明的教導(dǎo)而非限制本發(fā)明的最寬范圍。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明組合物可以進(jìn)一步含有不溶性和/或可溶性纖維，如非淀粉多糖，例如纖維素、半纖維素、抗性淀粉、膠、瓜爾膠、水解瓜爾膠如部分水解瓜爾膠如以Benefibre獲得(來自Novartis NutritionCorporation)、果膠、阿拉伯膠及其混合物。
本發(fā)明的組合物還可以含有多不飽和脂肪酸、尤其是順式多不飽和脂肪酸，如n-3脂肪酸和/或n-6脂肪酸，例如α-亞麻酸(18:3)、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)(20:5)、二十二碳五烯酸(22:5)和二十二碳六烯酸(DHA)(22:6)、亞油酸(18:2)、γ-亞麻酸(18:3)、花生四烯酸(20:4)，呈游離形式或油或脂肪的形式，及其混合物。優(yōu)選使用二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的組合。
本發(fā)明組合物還可以含有氮源如蛋白質(zhì)和/或氨基酸，和/或脂肪來源如脂質(zhì)，和/或碳水化合物來源。本發(fā)明組合物還可以包括維生素和/或礦物質(zhì)。
本發(fā)明另一實施方案中，本發(fā)明組合物還可以含有其他低聚糖，例如乳果糖(lactulose)、木糖低聚糖(XOS)、大豆-低聚糖(SOS)、異麥芽糖低聚糖(IMO)、阿拉伯半乳聚糖(ABG)、龍膽低聚糖、果聚糖、部分水解的瓜爾膠(PHGG)及其混合物，優(yōu)選XOS。
本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明組合物基本上或全部由在此所述的FOS和GOS組成。
本發(fā)明的一個實施方案中，提供了營養(yǎng)或藥物組合物，含有由上述的FOS和GOS組成的低聚糖混合物，例如由含有2至7個單糖單元的FOS和含有2至7個單糖單元的GOS組成的混合物。
根據(jù)本發(fā)明組合物的其他組分可包括已知具有健康益處的任何生物活性化合物或提取物，尤其是對胃腸道具有有益影響的化合物，如谷氨酰胺/谷氨酸鹽(酯)或其前體。
本發(fā)明的組合物還可以含有一種或多種抑制細(xì)菌粘著在胃腸道上皮壁上的另外的物質(zhì)，包括甘露聚糖、半乳糖醛酸低聚物，優(yōu)選是天然來源的。本發(fā)明組合物可以與可用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合，如美沙拉秦、柳氮磺胺吡啶、5-ASA劑、皮質(zhì)類甾醇如腎上腺類固醇、強的松、氫化可的松或布地縮松；或與用于對抗疼痛、腹瀉和感染或IBS的藥物組合，如5-羥色胺-4受體激動劑，例如Zelnorm/ZelmacTM。例如，本發(fā)明組合物可以以組合藥物制劑或藥包的形式提供，用于與上述這些藥物分別，相繼或同時給藥。這些藥物可以和本發(fā)明組合物一起方便地配制成標(biāo)準(zhǔn)藥物劑型。
本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明組合物不含有石南(Ericaceae)科的植物種，或源自小麥葉的材料。
本發(fā)明另一個實施方案中，本發(fā)明組合物不含有棉子糖。
本發(fā)明的一方面，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以容易地?fù)饺胨幬锘驙I養(yǎng)制劑中，通常為類藥物營養(yǎng)品(nutraceutical)、膳食補充劑、藥物或功能食品和飲料產(chǎn)品。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明組合物可以用作藥物。因此本發(fā)明組合物可以以藥物形式或作為膳食補充劑服用，優(yōu)選與至少一種藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的載體組合。
膳食形式如補充劑或藥物制劑形式的本發(fā)明組合物可以全部由本發(fā)明組合物組成，且任選含有藥學(xué)上或營養(yǎng)學(xué)上可接受的載體。
在本發(fā)明的再一方面，提供了含有本發(fā)明組合物的藥物如臨床產(chǎn)品、營養(yǎng)或藥物制劑如膳食補充劑。本發(fā)明的藥物如臨床產(chǎn)品、營養(yǎng)或藥物組合物可以任選含有藥學(xué)上可接受的載體。此外，根據(jù)本發(fā)明提供了用于同時、分別或相繼使用的組合的藥物制劑，以治療或預(yù)防GI障礙，例如用于維持和/或恢復(fù)消化道微生物區(qū)系、用于刺激有益消化道細(xì)菌的生長或繁殖和/或抑制非有益或致病消化道細(xì)菌的生長或繁殖；用于治療或預(yù)防IBD；用于延長與該障礙相關(guān)的緩解期或改善與該障礙相關(guān)的癥狀或病癥，如潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎和/或結(jié)腸癌；用于抑制或延長IBD患者尤其是結(jié)腸炎(colitic)患者的緩解期。本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明組合物如組合藥物制劑可以用于預(yù)防或治療IBS或其綜合征。
在此所用的術(shù)語“有益消化道細(xì)菌”指的是有益的或潛在有益的消化道細(xì)菌，如乳桿菌屬和雙歧桿菌屬；術(shù)語“非有益消化道細(xì)菌”指的是非有益的或致病的消化道細(xì)菌，如擬桿菌屬、梭菌屬、大腸桿菌屬、硫酸鹽還原細(xì)菌。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“營養(yǎng)組合物”指的是營養(yǎng)制劑和營養(yǎng)產(chǎn)品，如類藥物營養(yǎng)品、營養(yǎng)或膳食補充劑、功能食品、飲料產(chǎn)品、膳食替代品或食品添加劑。
這類營養(yǎng)組合物可以是營養(yǎng)完全的，即可以包括維生素、礦物質(zhì)、痕量元素以及氮、碳水化合物和脂肪酸來源，從而可以用作唯一的營養(yǎng)來源，提供基本上所有日常必需量的維生素、礦物質(zhì)、碳水化合物、脂肪酸、蛋白質(zhì)等。因此，可以以例如適于口服或管飼的營養(yǎng)平衡組合物形式如完全配方膳食或完全膳食來提供本發(fā)明組合物。
作為替代選擇，可以作為膳食的一部分，即營養(yǎng)或膳食補充劑如以健康飲料的形式來提供本發(fā)明組合物。
提供低熱量組合物如膳食替代品形式的本發(fā)明組合物可能是合乎需要的。在這種情況下，營養(yǎng)組合物如膳食替代品優(yōu)選是低脂肪的，即基于組合物的總含熱量小于約10en％，或基本上是無脂肪的，即少于約2.5en％為脂肪，如約2en％脂肪。適合的是，單份低熱量營養(yǎng)組合物如膳食替代品的熱值為低于約1000kcal、優(yōu)選約200kcal至約500kcal。
適合的低熱量營養(yǎng)組合物可以包括軟飲料，如果汁、smoothie或基于大豆的飲料，或被分散于任何種類的食品中，如乳棒(dairy bar)、湯、谷類食品如早餐谷類食品、穆茲利(müesli)、糖果、tab、曲奇、餅干、薄脆餅干如米脆餅，以及乳制品如冰凍牛奶、酸奶飲料、酸奶和水果飲料。
作為替代選擇，本發(fā)明組合物可以作為高熱量組合物如高熱量膳食補充劑或膳食替代品提供，如熱值高于約400kcal、優(yōu)選高于約600kcal、更優(yōu)選高于約800kcal。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明組合物如高熱量組合物可以富含蛋白質(zhì)，如基于組合物的總含熱量可以含有高于約1en％的蛋白質(zhì)(即1g每100kcal)、優(yōu)選高于約2en％的蛋白質(zhì)、更優(yōu)選高于約4en％的蛋白質(zhì)，例如可以含有約1en％至約15en％的蛋白質(zhì)、優(yōu)選約2en％至約10en％的蛋白質(zhì)、更優(yōu)選約3en％至約5en％的蛋白質(zhì)。
本發(fā)明組合物如高熱量組合物可以含有脂肪，例如基于組合物的總含熱量高于約4en％、優(yōu)選高于5en％、更優(yōu)選高于6en％、甚至更優(yōu)選高于7en％且最優(yōu)選高于8en％。
本發(fā)明的一個實施方案中，提供的組合物例如每100ml含有約1至約3g FOS、約1至約3g GOS、約2至20g蛋白質(zhì)、約1至約30g碳水化合物、約0.5至約20g脂肪以及礦物質(zhì)和維生素，更優(yōu)選約1.25g FOS、約1.25g GOS、約9g蛋白質(zhì)、約22g碳水化合物和約9g脂肪以及礦物質(zhì)和維生素。這類組合物可以是完全配方膳食。這類組合物如完全配方膳食可以是即可食用的組合物。
本發(fā)明組合物任選含有常規(guī)食品添加劑，如任何乳化劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑、螯合劑、滲透劑、緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑、酸化劑、增稠劑、組織形成劑(texturiser)等。
根據(jù)本發(fā)明的合適的產(chǎn)品形式包括溶液、即可食用的組合物如即可飲用的組合物、速溶飲料、液體食物如軟飲料、果汁、運動飲料、乳飲料、冰凍牛奶、酸奶飲料或湯。本發(fā)明另一個實施方案中，可以以濃縮物、粉末或顆粒如泡騰顆粒的形式來制造和出售本發(fā)明組合物，將其用水或其他液體如奶或果汁稀釋，以得到即可食用的組合物、例如即可飲用的組合物或速溶飲料。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明組合物作為食品添加劑的用途。
本發(fā)明的藥物組合物如臨床產(chǎn)品和營養(yǎng)組合物如膳食補充劑可以以常規(guī)劑型、以軟凝膠、小藥囊、粉末、糖漿、液體懸浮液、乳劑和溶液的形式提供。軟膠囊中，優(yōu)選將活性成分溶解或懸浮于合適的液體中，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇?？梢匀芜x加入穩(wěn)定劑。
口服藥物或膳食補充劑形式可以通過制藥領(lǐng)域公知的常規(guī)配制方法制得，即通過將活性物質(zhì)和可食用的藥學(xué)上可接受的固體或液體載體和/或賦形劑一起混合，例如填充劑如纖維素、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇和磷酸鈣，和粘合劑如淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。任選的添加劑包括潤滑劑和流動調(diào)節(jié)劑，如硅酸、二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂/鈣、聚乙二醇(PEG)稀釋液；崩解劑如淀粉、羧甲基淀粉、交聯(lián)PVP、瓊脂、褐藻酸和藻酸鹽；著色劑、調(diào)味劑和熔化劑?？梢詫⑷玖匣蛏丶尤肫瑒┗蛱且峦璋轮?，例如為了辨別的目的或指示活性成分的不同劑量。
本發(fā)明組合物可以是任何適于人給藥的形式，尤其是給藥于胃腸道的任何部位。本發(fā)明組合物的腸給藥、優(yōu)選口服給藥和通過管或?qū)Ч芙o藥都涵蓋于本發(fā)明中。
待施用的本發(fā)明組合物的給藥量和給藥方案根據(jù)各種相關(guān)因素來決定，包括給藥目的、個體患者的年齡、性別和體重和患者癥狀的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明的組合物可以在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下服用或自我服用。
本發(fā)明組合物、例如藥物或營養(yǎng)組合物、例如摻入本發(fā)明組合物的食品或飲料任何人都可安全食用，尤其推薦用于遭受腹瀉和/或便秘或與IBD相關(guān)的疾病、病癥和癥狀、尤其是潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎或結(jié)腸癌或IBS或其綜合征的哺乳動物如人、例如成人。本發(fā)明組合物、例如營養(yǎng)補充劑尤其推薦用于處于腹瀉、便秘或上述其他慢性消化道障礙危險中的哺乳動物如人、例如成人，例如營養(yǎng)不良人群、住院和長期護(hù)理患者和/或緩解中的潰瘍性結(jié)腸炎患者。本發(fā)明組合物尤其適于營養(yǎng)不良和/或老齡人群。
本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明涉及在需要這種治療的包括人在內(nèi)的哺乳動物中治療和/或預(yù)防GI障礙的方法，所述GI障礙如上述與慢性消化道障礙相關(guān)的疾病、病癥和癥狀，例如IBD、尤其是潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、結(jié)腸癌或IBS或其綜合征，該方法包括將有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合物給藥于所述哺乳動物。在此所用的術(shù)語“有效量”指的是能有效獲得所期望治療效果的量，如治療和/或預(yù)防上述腹瀉、便秘或與IBD相關(guān)的疾病、病癥和癥狀、尤其是潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、結(jié)腸癌，或與IBS相關(guān)的病癥和癥狀。
本發(fā)明的另一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以用于制備藥物或營養(yǎng)制劑，該藥物或營養(yǎng)制劑用于預(yù)防或治療與慢性消化道障礙相關(guān)的疾病、病癥和癥狀、例如IBD、尤其是潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、結(jié)腸癌，或用于在包括人在內(nèi)的哺乳動物中預(yù)防或治療上述IBS或其綜合征，或用于治療或預(yù)防胃腸道(GI)障礙如腹瀉或便秘。
進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了維持和/或恢復(fù)腸微生物區(qū)系如消化道微生物區(qū)系的方法，用于改變消化道細(xì)菌種群朝向更健康組成、尤其是用于刺激有益消化道細(xì)菌如雙歧桿菌屬和/或乳桿菌屬的生長和/或代謝和/或抑制非有益或致病消化道細(xì)菌如擬桿菌屬、梭菌屬、大腸桿菌屬和/或硫酸鹽還原細(xì)菌的生長和/或代謝。
仍然是本發(fā)明的另一方面，提供了預(yù)防或治療致病消化道細(xì)菌感染的方法。
進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療與慢性消化道障礙相關(guān)的疾病、病癥和癥狀、例如IBD、尤其是潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、結(jié)腸癌的方法，或用于延長IBD患者尤其是潰瘍性結(jié)腸炎患者緩解期的方法。
仍然是進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防胃腸道傳遞(GI)障礙如腹瀉或便秘的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了預(yù)防或治療哺乳動物、包括人的上述IBS或其綜合征的方法。
根據(jù)本發(fā)明組合物的應(yīng)用形式，即作為完全配方膳食如完全膳食或作為膳食的一部分、食品添加劑、飲料、小藥囊、片劑或膠囊，本發(fā)明組合物可以每日一次至每日五或六次服用。對于使用本發(fā)明組合物作為正常膳食補充劑的患者，日劑量可以為每天1或2份。對于接受本發(fā)明組合物作為其全部日營養(yǎng)攝入的患者，可建議每日高達(dá)六份。對于本發(fā)明組合物一天中的服用時間沒有限制，例如和主食一起服用。
本發(fā)明的組合物可以在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下服用或自我服用。
最理想的是，在患者護(hù)理和治療期間，至少一周一次或一天一次有規(guī)律地食用本發(fā)明組合物如膳食補充劑，例如直至記錄到每周正常排便(例如3至10次)和正常糞便(例如固體)，和/或直至腹瀉或便秘減輕或停止，和/或患者不再經(jīng)受腹部不適、疼痛、腸氣脹、胃氣脹，和/或糞便中不再排泄血液或過多粘液。
另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合物的制備方法，其中該方法包括密切混合本發(fā)明組合物的各組分。這種方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
可以在如上述適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗中和標(biāo)準(zhǔn)動物模型中觀察到所有本發(fā)明組合物的效用，例如，對于哺乳動物、例如成人使用約0.01至約1g/kg體重/天劑量的FOS和GOS、優(yōu)選約0.05至約0.5g/kg體重/天，或使用約1至約30g或高達(dá)約30g每份劑量的FOS和GOS。本發(fā)明組合物用于維持和/或恢復(fù)腸微生物區(qū)系、例如用于預(yù)防和治療IBD及其相關(guān)疾病或癥狀的效果可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何方法來監(jiān)控，例如分析結(jié)腸內(nèi)容物、活體檢查分析如乙狀/直腸區(qū)段?？梢员容^健康個體和那些例如患有潰瘍性結(jié)腸炎的個體的微生物種群，并可以通過如下方法檢測結(jié)腸細(xì)菌種群的差異，例如熒光原位雜交(FISH)和/或變性凝膠梯度電泳(DGGE)、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和16S rDNA序列分析。FISH是使用標(biāo)記有熒光染料的16SrDNA寡核苷酸深針的與培養(yǎng)無關(guān)的分子技術(shù)(參見表1)。FISH方法可以原位顯象和定位環(huán)境樣品中的全部細(xì)菌細(xì)胞。應(yīng)該了解該方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲知的。
表1使用FISH用于表征消化道微生物區(qū)系的寡核苷酸探針
一項人體臨床試驗如下進(jìn)行在潰瘍性結(jié)腸炎患者中進(jìn)行隨機雙盲研究，比較標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)補充劑和本發(fā)明組合物，例如使用約0.01至約1g/kg體重/天、優(yōu)選約0.05至約0.5g/kg體重/天、更優(yōu)選約0.1或0.15至約0.2g/kg體重/天劑量的FOS和約0.01至約1g/kg體重/天、優(yōu)選約0.05至約0.5g/kg體重/天、更優(yōu)選約0.1或0.15至約0.2g/kg體重/天劑量的GOS，目的在于評價12個月的治療期內(nèi)對腸功能、糞便微生物區(qū)系或結(jié)腸益生元發(fā)酵的效用。測試了30名患者。每周測定以下參數(shù)排便頻率、糞便存血、過多粘液產(chǎn)生、糞便稠度、胃氣脹、腸氣脹和腹痛。通過FISH來表征糞便的微生物區(qū)系，并將有益種類(如乳桿菌屬和雙歧桿菌屬)數(shù)量和疾病狀態(tài)相關(guān)屬(如梭菌屬、擬桿菌屬和硫酸鹽還原細(xì)菌)的數(shù)量相比較。還測定了糞便樣品中短鏈脂肪酸(乙酸、丙酸、丁酸、乳酸和戊酸)的濃度。使用PCR和DGGE進(jìn)行了總糞便DNA提取物的研究。
通過以下實施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實施例1數(shù)種低聚糖及其混合物的益生元潛能的體外研究用作陽性對照的果糖低聚糖(FOS)是Actilight 950P，Beghin-MeijiIndustries，法國(含有92％低聚糖)。
半乳糖低聚糖(GOS)是Elixor，F(xiàn)CDF，荷蘭(含有58％低聚糖、23％乳糖、19％葡萄糖)。
木糖低聚糖(XOS)是Xylo-oligo 95P，Suntory Limited，日本(含有91％低聚糖)。
大豆低聚糖(SOS)是大豆低聚糖糖漿，Soya Oligo Japan Inc.，日本(含有23％低聚糖、21％蔗糖、31％其他糖)。
阿拉伯半乳聚糖(ABG)是ClearTrac AG-99，Larex Inc.，美國(含有95％可溶性纖維)。
阿拉伯膠(AG)也稱為gummi arabicum，是Fibregum，ColloidesNaturels International，法國(含有85％可溶性纖維)。
麥胚(WG)是Biogerm PB1，Multiforsa，瑞士(含有32％低聚糖、30％蛋白質(zhì)、12％纖維、7％脂肪)。
異麥芽糖低聚糖(IMO)是Isomalto 900，Showa Sangyo Co.，日本(含有89％低聚糖)。
1.方法使用體外糞便分批培養(yǎng)來測定FOS、GOS、XOS、SOS、ABG、AG、WG和IMO的益生元潛能。類似地，體外考察了等比例低聚糖混合物即FOS+GOS、AG+FOS、FOS+XOS、XOS+GOS和AG+GOS的益生元潛能。FOS用作陽性對照，相對該陽性對照比較了供試碳水化合物的益生元性質(zhì)。使用來自6名健康成人的糞便接種物進(jìn)行糞便分批培養(yǎng)，使用一種或多種供試化合物作為唯一碳水化合物來源，這些健康成人沒有已知的代謝和胃腸道疾病(例如糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、胃潰瘍、IBS、胃腸炎和癌癥)。就地收集樣品，保存于厭氧室中并在收集后最多5分鐘內(nèi)使用。用0.1M無氧磷酸鹽緩沖液(pH7.4)制得1∶10稀釋液，并在細(xì)菌分離器中將樣品均化2分鐘。
(a)分批培養(yǎng)在37℃于攪拌的容器中，將135ml無菌恒化培養(yǎng)基保持于厭氧條件下(連續(xù)沖入無O2的N2)。將培養(yǎng)物pH維持在6.7。然后加入1％重量/體積的碳水化合物來源。每個容器接種15ml無氧磷酸鹽緩沖鹽水制得的新鮮人糞便懸液(10％w/v)。分批培養(yǎng)維持24小時。
(b)細(xì)菌計數(shù)在生長0、5、10和24小時時將分批培養(yǎng)的樣品取樣。采用熒光原位雜交(FISH)用于細(xì)菌學(xué)考察，使用群特異性熒光標(biāo)記的靶向16S rRNA的DNA探針計數(shù)總細(xì)菌、擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌(lostridiumperfringens)/溶組織梭菌亞群和乳桿菌屬(參見表1)。
2.結(jié)果在此呈現(xiàn)和討論的結(jié)果是每個不同潛在益生元的6輪綜合結(jié)果。
在發(fā)酵10和24小時后，F(xiàn)OS+GOS均被雙歧桿菌屬選擇性地高度發(fā)酵。在兩個點的增加都高于FOS或GOS單獨發(fā)酵。擬桿菌屬的數(shù)量略微降低。該組合顯示出頭10小時發(fā)酵過程中所有測試底物的乳桿菌屬的最大增加之一。增加在24小時后不再保持，但是數(shù)量停留在高于初始水平上。盡管梭菌屬在10小時顯示小量增加，但24小時后數(shù)量跌落低于初始水平。24小時后觀察到擬桿菌屬數(shù)量有非常小的降低。FOS+GOS被雙歧桿菌屬和乳桿菌屬迅速利用，且增加的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單獨的FOS或GOS。發(fā)酵10小時后乳桿菌屬相對大量的增加是非常重要的，因為益生元通常被雙歧桿菌屬發(fā)酵，引起乳桿菌屬的變化即便有的話也非常小?？磥碓摻M合協(xié)同增加了有益菌的數(shù)量。
3.討論結(jié)果清楚地表明與該試驗中測試的可溶性纖維相比，低聚糖更具選擇性地被有益菌、主要是雙歧桿菌屬和乳桿菌屬發(fā)酵。
FOS和GOS的組合協(xié)同發(fā)揮作用，并且和單獨測試這些低聚糖相比較，令人驚奇地將雙歧桿菌屬和乳桿菌屬提高至較高的量。與兩種低聚糖分別測試相比較，較少有益菌似乎不受組合影響朝向數(shù)量減少，而是略有增加。由于其選擇性增強生長的特性，它們是特別好的益生元。FOS和GOS的組合清楚地顯示了整個發(fā)酵過程中所有測試的成分和組合中的最佳益生元排序。
實施例2營養(yǎng)組合物100gFOS 1gGOS 1g水解瓜爾膠(1)0.2g谷氨酰胺 1g二十碳五烯酸(EPA)0.43g二十二碳六烯酸(DHA) 0.28g(1)Benefiber，來自Novartis Nutrition Corporation實施例3營養(yǎng)組合物每100g該組合物是粉末形式，食用前應(yīng)將日劑量(42g)溶解于約200ml冷水中。
VivinalGOS 10(2)42.38g
Actilight 950P FOS(3)12.62g脫脂奶粉 21.49g全脂奶粉 9.52g可可香料 6.55gMCT油1.07g巧克力香料 0.71g焦糖香料 0.19gSweet.糖精鈉 0.07g香蘭素，精細(xì) 0.03g(2)來自Borculo Domo Ingredients(荷蘭)，含有約28％重量的GOS。
(3)來自Beghin-Meiji Industries(法國)，含有約92％重量的FOS。
實施例4即可飲用的膳食補充劑，每100ml(100kcal)FOS(4)1.25gGOS(5)1.25g蛋白質(zhì)9g碳水化合物21.4g蔗糖 5g乳糖 0.7g脂肪 8.7g飽和FA0.81g單不飽和FA4.84g多不飽和FA2.54g維生素A 80μg維生素D 1μg維生素E 1mg維生素C 6mg維生素K 7μg
維生素B10.14mg維生素B20.16mg維生素B60.2mg維生素B12 0.14μg生物素 7.5μg葉酸20μg煙酸1.8mg泛酸0.6mg鈉 60mg鉀 160mg鈣 190mg鎂 30mg磷 90mg氯化物 70mg鐵 1.5mg鋅 1.5mg銅 200μg鉬 8μg錳 0.3mg鉻 10μg硒 6μg氟化物 150μg碘 15μg(4)來自Vivinal GOS，來自Borculo Domo Ingredients(荷蘭)。
(5)來自Raftilose P95，來自O(shè)rafti(比利時)。
權(quán)利要求
1.含有果糖低聚糖(FOS)和半乳糖低聚糖(GOS)的營養(yǎng)或藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中FOS含有高達(dá)約95％重量的由聚合度約2至約7的鏈組成的低聚果糖，GOS含有高達(dá)約95％重量的由聚合度為約2至約7的鏈組成的低聚半乳糖。
3.根據(jù)在前任一權(quán)利要求的組合物，其中FOS∶GOS的重量比為約0.01至約50。
4.根據(jù)在前任一權(quán)利要求的組合物，其中FOS∶GOS的重量比為約0.5至約2。
5.根據(jù)在前任一權(quán)利要求的組合物，其中含有的FOS和GOS混合物的量基于組合物的總重為約0.05至約40％重量。
6.根據(jù)在前任一權(quán)利要求的組合物，其是高熱量組合物。
7.根據(jù)在前任一權(quán)利要求的組合物，其含有基于組合物的總含熱量高于約1en％的蛋白質(zhì)。
8.根據(jù)在前任一權(quán)利要求的組合物，其是完全配方膳食。
9.根據(jù)在前任一權(quán)利要求的組合物，其每100ml含有約1至約3gFOS、約1至約3g GOS、約2至約20g蛋白質(zhì)、約1至約30g碳水化合物、約0.5至約20g脂肪以及礦物質(zhì)和維生素。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其每100ml含有約1.25g FOS、約1.25g FOS、約9g蛋白質(zhì)、約22g碳水化合物和約9g脂肪。
11.根據(jù)在前任一權(quán)利要求的組合物，其是即可食用的組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項的組合物，用作藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11任何一項的組合物在制備用于治療或預(yù)防胃腸道障礙如腹瀉和便秘的藥物或營養(yǎng)組合物中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-11任何一項的組合物在制備用于維持和/或恢復(fù)腸內(nèi)微生物區(qū)系的藥物或營養(yǎng)組合物中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-11任何一項的組合物在制備用于預(yù)防或治療炎癥性腸病、尤其是潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎和/或預(yù)防結(jié)腸癌的藥物或營養(yǎng)組合物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-11任何一項的組合物在制備用于刺激雙歧桿菌屬和/或乳桿菌屬生長和/或抑制擬桿菌屬、梭菌屬、大腸桿菌屬、硫酸鹽還原細(xì)菌中至少一種生長的藥物或營養(yǎng)組合物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-11任何一項的組合物在制備用于預(yù)防或治療致病消化道細(xì)菌感染的藥物或營養(yǎng)組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有低聚糖的營養(yǎng)組合物，用于控制炎癥性腸病及其相關(guān)的病癥如腹瀉和便秘。
文檔編號A23L1/09GK1731938SQ200380105558
公開日2006年2月8日 申請日期2003年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月12日
發(fā)明者G·R·吉布森, S·科利達(dá) 申請人:諾瓦提斯公司