一種應用二氧化硅氣凝膠制備納米級農(nóng)藥制劑的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于農(nóng)藥技術領域，具體是指二氧化硅氣凝膠其作為農(nóng)藥加工助劑中的新 型載體的應用。
【背景技術】
[0002] 農(nóng)藥是指在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，為保障、促進植物和農(nóng)作物的成長，所施用的殺蟲、殺菌、 殺滅有害動物（或雜草）的一類藥物統(tǒng)稱。特指在農(nóng)業(yè)上用于防治病蟲以及調節(jié)植物生長、 除草等藥劑。農(nóng)藥在保證農(nóng)產(chǎn)品產(chǎn)量和質量，保障人類糧食安全方面占據(jù)重要地位。高效、 低毒、低殘留、經(jīng)濟和使用方便的優(yōu)良農(nóng)藥品種應是農(nóng)藥發(fā)展的方向。
[0003] 在現(xiàn)實農(nóng)藥生產(chǎn)和施用中，盡管是已經(jīng)禁止和限制了有機磷類高毒性農(nóng)藥的生產(chǎn) 和銷售，但是在當今主流的農(nóng)藥品種中，依然加入有大量的有機溶劑，特別是芳香烴類的 苯、甲苯與二甲苯等高毒性有機溶劑。隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和人們生活水平的提高和健康意 識的增強，人們越來越重視農(nóng)產(chǎn)品的品質與質量問題，越來越重視農(nóng)藥問題對健康乃至對 生命的影響。
[0004] 農(nóng)藥產(chǎn)品研發(fā)是高科技發(fā)展重要領域，農(nóng)藥研究者已經(jīng)找到了農(nóng)藥中添加有機溶 劑問題的癥結，這就是農(nóng)藥原藥的溶解性過低問題，或者說是農(nóng)用化合物在水中難以溶解。 這一問題在當前施用的生物類農(nóng)藥、仿生類農(nóng)藥和化學農(nóng)藥中普遍存在。即使是近年上市 的新型農(nóng)藥依然沒有解決這個問題。
[0005] 與人用藥物常用劑型有片劑、膠囊劑、注射劑等不同，農(nóng)藥通常是以水為分散介 質，通常的使用方法是在制劑中攙兌幾十倍到上千倍的水對農(nóng)田、菜地、果園噴霧施用。所 以，水中溶解度的大小，是決定農(nóng)藥藥效的關鍵因素。但是，在當今廣泛施用的農(nóng)藥重要 品種的原藥又大多是水難溶性藥物，不得不大量添加有機溶劑增加其溶解性，以達到提 高藥效，防治病蟲害的目的。如阿維菌素原藥在水中溶解度約為10μg/L;伊維菌素原 藥在水中溶解度約為4mg/L;甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽（甲維鹽）原藥在水中溶解度約 為300mg/L;嘧菌酯原藥在水中溶解度約為6mg/L;高效氯氟氰菊酯原藥在溶解度水中為 0. 004ppb(20°C時），按照藥物溶解性質的分類，"幾乎不溶或不溶系指溶質lg(ml)在溶劑 10000ml中不能完全溶解"的定義，這些藥物的原藥均屬于難溶與幾乎不溶類型。不幸的是， 芳香烴類的苯、甲苯、二甲苯等毒性有機溶劑正是這些類農(nóng)藥原藥的良溶劑，如阿維菌素原 藥在甲苯中溶解度高達350g/L，而在水中僅為10μg/L。農(nóng)藥上常用的阿維菌素制劑是阿 維菌素油膏，是阿維菌素精粉提煉后的附屬品，為二甲苯溶解乳油裝，含量在3~7%之間。 一種高效氯氟氰菊酯乳油的主要組分為：高效氯氟氰菊酯2. 9%，甲醇20%，二甲苯40%。
[0006] 為提高原藥的藥效，減輕病蟲害對農(nóng)產(chǎn)品造成的損失，為增加原藥溶解度而加入 大量有機溶劑，往往被人們認為是難以避免的，是難以解決的技術難題。而加入大量有機溶 劑的農(nóng)藥制劑不僅危害人們的身心健康、破壞生態(tài)環(huán)境，不利于環(huán)境保護，還造成施藥農(nóng)民 的職業(yè)性傷害。這一現(xiàn)狀急需通過科學與技術的進步來解決。
[0007]目前，藥物制劑的研究者多利用現(xiàn)有藥用輔料中的高分子材料如PEG(聚乙二 醇），纖維素類以及糊精與脂質體等進行載藥系統(tǒng)技術的研究。但是這類材料在應用中存在 比較嚴重的技術缺陷，主要表現(xiàn)在：載藥量低，多數(shù)不超過10%，輔料或助劑用量大；易團 聚，難以得到微、納米結構的成藥產(chǎn)品；穩(wěn)定性差，在農(nóng)藥制劑中更難適應溫濕度的變化。月旨 質體載藥時的還會出現(xiàn)泄露、變性；僅適應特定的個別藥物，屬于特異性方法，沒有普適性； 輔料多樣，帶來雜質較多與質量控制難度大問題。究其原因，關鍵問題是沒有找到合適的藥 物載體材料。如現(xiàn)有傳統(tǒng)輔料多是實心顆粒狀，不存在容納藥物的小尺度的空間結構，多是 將藥物分子負載在微細實心結構的表面，從而無法實現(xiàn)很高的載藥量，形成的往往是主藥 含量低，輔料量很大的小尺度混合物，難以達到高載藥量與大比表面積和質量穩(wěn)定的基本 要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為解決上述提到的問題，本發(fā)明提供一種用二氧化硅氣凝膠制備的農(nóng)藥制劑及其 制備方法，本發(fā)明的技術發(fā)難如下：
[0009] -種應用二氧化硅氣凝膠制備農(nóng)藥制劑的方法，所述的應用是指二氧化硅氣凝 膠作為載體在對難溶性原藥進行納米化制劑加工，加工步驟如下：
[0010] ①以溶劑溶解農(nóng)藥原藥或粉碎農(nóng)藥原藥；
[0011] ②以二氧化硅氣凝膠吸附載入含藥溶劑含溶劑液體或混入被粉碎的原藥以形成 的直徑小于l〇〇nm的納米粒載藥系統(tǒng)，所述二氧化硅氣凝膠為親水性二氧化硅氣凝膠或者 疏水性二氧化硅氣凝膠經(jīng)熱處理后具有親水性的二氧化硅氣凝膠，農(nóng)藥原藥與二氧化硅 氣凝膠的質量比為1 :〇. 5~20,二氧化硅氣凝膠將藥物分子包載在其納米網(wǎng)狀結構中，形 成性能穩(wěn)定的藥物納米固體分散體，施用時攙兌多倍水形成的藥物水劑呈現(xiàn)透明水狀極少 沉淀，通過和幾個商品制劑同等兌水量的比較觀察，本發(fā)明方法制備的農(nóng)藥制劑沉淀最少， 穩(wěn)定時間也最長；
[0012] ③將納米粒載藥系統(tǒng)加水均質分散；在該步驟完成后，已經(jīng)形成一種可以施用的 液態(tài)產(chǎn)品。產(chǎn)品農(nóng)藥在施用前直接加水高倍稀釋既可。
[0013] ④干燥除去溶劑與水分，得納米藥物；
[0014] ⑤將納米藥物制備各種劑型。
[0015] 所述的農(nóng)藥是一種或多種選自難溶性的殺蟲劑、殺菌劑、除草劑。
[0016] 殺蟲劑選自擬除蟲菊酯、氨基甲酸酯、有機磷、有機硫、有機膽堿、沙蠶毒素、新煙 堿、苯基酰尿、阿維菌素、甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽、噠螨靈、滅螨醌、苯基吡唑、茚蟲威或丁 醚脲類殺蟲劑；
[0017] 所述的殺菌劑選自苯胺基吡啶、抗生素、芳族烴、二硝基苯胺、嘧菌酯、烯丙胺、苯 磺酰胺、苯并咪唑、苯并異噻唑、二苯甲酮、苯并基嘧啶、苯并三嗪、氨基甲酸芐酯、氨基甲酸 酯、羧酰胺、羧酸二酰胺、氯腈、氰基咪唑、環(huán)丙烷羧酰胺、乙基氨基噻唑羧酰胺、咪唑、羥基 酰替苯胺、咪唑啉酮、異苯并呋喃酮、甲氧基丙烯酸酯、甲氧基氨基甲酸酯、嗎啉、N-苯基氨 基甲酸酯、噁唑烷二酮、苯基乙酰胺、苯基酰胺、苯基吡咯、苯脲、硫代磷酸酯、鄰氨甲酰苯甲 酸、鄰苯二甲酰亞胺、哌嗪、哌啶、丙酰胺、吡啶、吡啶基甲基酰胺、甲苯酰胺、三嗪或三唑類 殺菌劑；
[0018] 所述的除草劑選自酰胺、芳氧基苯氧基丙酸酯、苯氧羧酸、有機磷、苯甲酰胺、苯并 呋喃、苯甲酸、苯并噻二嗪酮、氨基甲酸酯、氯乙酰胺、吡啶羧酸、氯羧酸、環(huán)已二酮、二硝基 苯胺、二苯醚、異惡唑、異惡唑烷酮、N-苯基鄰苯二甲酰亞胺、噁二唑、噁唑烷二酮、氧基乙酰 胺、苯基氨基甲酸酯、苯基噠嗪、磺基氨基羧基三唑啉酮、磺酰三唑并羧酰胺、三唑并嘧啶、 三酮、尿嘧啶或脲類除草劑；
[0019] 發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，二氧化硅氣凝膠是一種具有三維網(wǎng)狀結構新型納米材料， 既具有材料科學嚴格定義的小于100納米的粒徑尺度，又具有獨立的小于100納米的空間 結構，每毫米厚度達10000層納米孔，可用于載藥的空間（空氣）體積達90%以上，可達到 史上最高的載藥率。其擁有著提高藥物生物利用度從而提高藥效所必需的巨大的比表面積 和穩(wěn)定的納米孔徑，可對多類藥物通過"自組裝"、"交聯(lián)"等方式進行納米分散，與被裝載藥 物形成不會團聚的獨立"納米分散體"，可以實現(xiàn)真正意義上的"納米藥物"和普適性的多 類藥物的"納米化"，直接破解了納米藥物研究中因團聚不能成藥、難溶藥物難以有效吸收 等制劑學難題。載藥量大、包封率高、比表面積大的且質量最輕是二氧化硅氣凝膠作為藥物 載體的基本特征。二氧化硅氣凝膠是一種全新的微結構多孔材料，利用這一材料作為藥用 載體可以從介觀尺度的物理層面實現(xiàn)對原藥的"納米化"，而不破壞原藥的分子結構，因為 多數(shù)藥用化合物的分子大小為埃級尺度。從原理上說由二氧化硅氣凝膠對藥物分子進行包 載，進行物理分散，可以保持并充分發(fā)揮其原有生物活性。體現(xiàn)小尺度、高表面活性、高生物 利用度的特征，達到傳統(tǒng)制劑難以實現(xiàn)的藥效。由于這一原理帶有普適性意義，所以發(fā)明 人認為，多類農(nóng)藥原藥可以憑借這一技術，方便、快捷、高質量、低成本的制備納米藥物新制 劑，二氧化硅氣凝膠作為載藥材料對多數(shù)難溶性原藥的進行納米化處理，是具有共性意義 的技術。
[0020] 進一步的，在步驟4中將所述的納米藥物通過100目至200目篩，在納米農(nóng)藥最終 產(chǎn)品中，把固體納米制劑的性狀穩(wěn)定在微米級分散狀最適宜，這是因為太細的微粒容易造 成粉塵狀飛揚，不利于田間應用，采用本專利制備方法，能夠通過200目甚至100目篩孔的 微粒就是很好的選擇，因為這些較粗的微粒所包載的藥物納米粒，遇水可以迅速分解，不影 響使用，并在使用中大大減少粉塵。
[0021] 進一步的，所述熱處理的溫度為300~1000°C。
[0022] 發(fā)明人通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，二氧化硅氣凝膠作為載體材料在對難