專利名稱：：含維生素A、D₃、E溶液制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬生化制藥領(lǐng)域，其涉及一種含維生素A、D3、E溶液的制劑及其制備方法，特別是畜牧業(yè)用的含維生素A、D3、E溶液制劑及制備方法，
背景技術(shù)：
維生素A具有維持正常視覺、保護(hù)上皮組織、促進(jìn)生長發(fā)育、促迸類固醇的合成等生理功能。維生素D3的生理功能是維持機(jī)體內(nèi)鈣、磷的正常代謝。維生素E的主要作用是調(diào)節(jié)機(jī)體的氧化過程；此外，維生素E與動(dòng)物的繁殖機(jī)能密切相關(guān)，具有促進(jìn)受孕和防止流產(chǎn)，增強(qiáng)抗應(yīng)激、提高對(duì)疾病的抵抗力等。由于維生素A、D3、E均為脂溶性維生素，不溶于水，并對(duì)光、熱、氧極不穩(wěn)定，所以日常飼料中或制劑中的A、D3、E較難保存。在畜牧業(yè)方面，在日常飼養(yǎng)中，需要補(bǔ)充一定量的維生素A、D3、E，目前使用的維生素A、D3、E品種眾多，如市場(chǎng)上的維生素A、D3、E鈣粉、維生素A、D3粉、維生素A、D3乳劑、各種飼料添加劑預(yù)混料等。上述各種劑型都有一個(gè)特點(diǎn)，其只能用于拌料，不能通過飲水補(bǔ)給，因此上述型在使用時(shí)存在有混合不均勻、使用不方便等特點(diǎn)，并且在使用過程損失也較大，同時(shí)維生素A、D3、E乳劑性質(zhì)不穩(wěn)定，會(huì)出現(xiàn)分層、絮凝、破裂及酸敗等現(xiàn)象，因而會(huì)降低其生物利用度，所以有必要開發(fā)出一種使用方便、穩(wěn)定性好的新型維生素A、D3、E溶液制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是要提供一種含維生素A、D3、E口服溶液型制劑，以改善現(xiàn)有制劑的穩(wěn)定性，減小使用損失，便于使用，提高其生物利用度。本發(fā)明的另一個(gè)目的是要提供一種含維生素A、D3、E口服溶液型制劑的制備方法。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是含維生素A、D3、E的溶液制劑，其特征在于每100ml成品溶液制劑中包含有250萬700萬IU的維生素A、50萬60萬IU的維生素D3、不低于250mg的維生素E、5580ml的增溶劑、3250ml的丙二醇及適量的抗氧劑。上述增溶劑可采用聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸脂，藥典名稱為聚山梨酯80，俗稱吐溫一80，也可采用丙二醇；抗氧劑可采用叔丁基羥基茴香醚，也可采用二丁基羥基甲苯。一種上述的含維生素A、D3、E的溶液制劑的制備方法，其特征在于其包括如下步驟(1)、將維生素A油密封在容器中加熱至5060°C，使其溶解；(2)、將維生素D3、維生素E溶解于維生素A油中；(3)、再將增溶劑加熱至4560°C，并加入溶解有維生素D3、維生素E的維生素A油，攪拌均勻；(4)、將抗氧劑溶解至丙二醇中，然后將丙二醇加入至上述增溶劑和維生素A的混合物中，加熱至4560°C，混合均勻，冷卻后充氮分裝即可。維生素A具有以下四方面的生理功能①維生素A具有維持正常視覺的重要功能。維生素A是合成視紫質(zhì)的原料，視紫質(zhì)存在于人和動(dòng)物視網(wǎng)膜內(nèi)的桿狀細(xì)胞中，是由視蛋白與視黃醛(維生素A醛)結(jié)合而成的一種感光物質(zhì)。如果血液中維生素A水平過低，就不能合成足夠的視紫質(zhì)，從而導(dǎo)致功能性夜盲癥。②維生素A具有保護(hù)上皮組織(皮膚和黏膜)的健全與完整、促黏膜和皮膚的發(fā)育與再生、促進(jìn)結(jié)締組織中黏多糖的合成、維護(hù)細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜(線粒體、溶酶體)結(jié)構(gòu)的完整等功能。維生素A與多種黏多糖的形成有關(guān)。當(dāng)維生素A不足時(shí)，黏多糖的合成受阻，引起上皮組織干燥和過度角質(zhì)化，使上皮組織易被細(xì)菌感染而產(chǎn)生一系列的繼發(fā)病變，尤其是對(duì)眼、呼吸道、消化道、泌尿及生殖器官的影響最為明顯。③促進(jìn)生長發(fā)育，缺乏時(shí)，幼年動(dòng)物生長停頓，發(fā)育不良，骨齒等硬組織生長遲緩、變形。④促進(jìn)類固醇的合成，缺乏時(shí)，膽固醇和糖皮類固醇激素合成減少。維生素D3的生理功能是維持機(jī)體內(nèi)鈣、磷的正常代謝。特別是促進(jìn)小腸對(duì)鈣、磷的吸收；調(diào)節(jié)腎臟對(duì)鈣、磷的排泄；控制骨骼中鈣與磷的貯存和血液中鈣、磷的濃度等，從而促進(jìn)骨骼的正常鈣化。維生素D3內(nèi)服或肌內(nèi)注射均可吸收，但腸內(nèi)吸收必須有膽汁，尤其是去氧膽酸的存在。維生素D3在體內(nèi)需經(jīng)肝臟和腎細(xì)胞線粒體酶的催化，在肝臟中轉(zhuǎn)化為最終功能性產(chǎn)物1，2維生素D，5-二羥維生素D3，然后在腎中或通過血液輸送到腸、骨骼等組織中發(fā)揮其生理作用。體內(nèi)1，25-二維生素D的生成，受血鈣水平的反饋性控制，即血鈣含量低時(shí)生成多，反之則少。當(dāng)體內(nèi)維生素D3缺乏時(shí)，腸道對(duì)鈣、磷的吸收減少，血鈣、血磷的濃度下降，因此鈣、磷不易在骨組織上沉積，甚至骨鹽再溶解，成骨作用發(fā)生障礙，軟骨不能骨化，使幼年動(dòng)物發(fā)生佝僂?。怀赡陝?dòng)物特別是懷孕或泌乳動(dòng)物，不僅成骨動(dòng)物作用受阻、而且還動(dòng)員骨鈣轉(zhuǎn)入血液，引起骨軟癥；成年動(dòng)物還易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，易骨折，關(guān)節(jié)變形；母雞的產(chǎn)蛋率降低，而且蛋殼易碎；乳牛的乳產(chǎn)量大減。維生素E的主要作用是調(diào)節(jié)機(jī)體的氧化過程。此作用與維生素E在體內(nèi)對(duì)維生素A、C和不飽和脂肪酸等的保護(hù)性抗氧化作用有關(guān)。這種功能在保護(hù)構(gòu)成生物膜的類脂質(zhì)的不飽和脂肪酸免受氧化，在維持細(xì)胞膜的完整性上起著重要作用。不飽和脂肪酸的過氧化物能損害細(xì)胞膜的類脂質(zhì)，引起細(xì)胞破裂，同時(shí)還能使細(xì)胞內(nèi)溶酶體破裂，釋放出水解酶等，進(jìn)一步損害細(xì)胞和組織。維生素E可增強(qiáng)免疫機(jī)能，提高應(yīng)激能力。當(dāng)發(fā)生應(yīng)激時(shí)，機(jī)體內(nèi)糖皮質(zhì)激素、腎上激素的釋放量增加。這些激素使成熟和已經(jīng)分化的淋巴器官中的環(huán)磷酸腺苷的含量升高，淋巴細(xì)胞的免疫功能下降。維生素E能，低血糖中糖皮質(zhì)激素的含量，維生素E可抑制了淋巴器官中的環(huán)磷酸腺苷的含量升高，增強(qiáng)免疫功能。維生素E與動(dòng)物的繁殖機(jī)能密切相關(guān)，具有促進(jìn)性腺發(fā)育，促成受孕和防止流產(chǎn)等作用。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的維生素A、D3、E口服溶液通過增溶的原理，使有效成分能通過增溶劑的作用形成膠團(tuán)，對(duì)維生素A、D3、E起到有效的保護(hù)作用，避免使用過程中有效成分的損失，同時(shí)也使維生素A、D3、E在水中能均勻分布，大大增加溶解度，有利于日常補(bǔ)充維生素A、D3、E，可通過飲水的途徑來給畜禽補(bǔ)充脂溶性維生素，具有操作方便、功效良好的特點(diǎn)。下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明。具體實(shí)施方式實(shí)施例1每100ml含維生素A、D3、E的溶液制劑中包含有250萬IU的維生素A、50萬IU的維生素D3、250mg的維生素E、61ml的聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸脂、36ml的丙二醇及適量的叔丁基羥基茴香醚。實(shí)施例2每100ml含維生素A、D3、E的溶液制劑中包含有500萬IU的維生素A、60萬IU的維生素D3、280mg的維生素E、80ml的聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸脂、50ml的丙二醇及適量的二丁基羥基甲苯。實(shí)施例3將維生素A油密封在容器中加熱至5060°C，使其溶解；將維生素D3、維生素E溶解于維生素A油中；再將聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸脂加熱至4560°C，并加入溶解有維生素D3、維生素E的維生素A油，攪拌均勻；將抗氧劑溶解至丙二醇中，然后將丙二醇加入至上述聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸脂和維生素A的混合物中，加熱至4560°C，混合均勻，冷卻后充氮分裝即可得到本發(fā)明的含維生素A、D3、E的溶液制劑。將帶包裝的維生素A、D3、E溶液(100ml:維生素A250萬IU)樣品三個(gè)批號(hào)，分別進(jìn)行光照試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)(有效期考察試驗(yàn))，以考察項(xiàng)目有性狀、色澤、澄清度、含量。一、光照試驗(yàn)為了科學(xué)、客觀地評(píng)價(jià)維生素A、D3、E溶液(100ml:維生素A250萬IU/ml)的穩(wěn)定性。我們采用光加速試驗(yàn)法對(duì)該制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，為本產(chǎn)品的包裝及儲(chǔ)存提供必要的資料。結(jié)果報(bào)告如下。1、儀器光照培養(yǎng)箱SHH-250G，珠?？茽栠~測(cè)試設(shè)備有限公司電子天平(FA2104N)，上海精密科學(xué)儀器有限公司UV-1206分光光度計(jì)，日本島津公司LC200高效液相色譜儀，上海精密科學(xué)科學(xué)儀器有限公司GC9160氣相色譜儀，上海禾工科學(xué)儀器有限公司2、藥品與試劑維生素A、D3、E溶液(100ml:維生素A250萬IU/ml，批號(hào)1，2，3)環(huán)乙烷，抗壞血酸，乙醇，乙醚，正三十二垸，正己烷。3、試驗(yàn)方法取連續(xù)三個(gè)批次的維生素A、D3、E溶液，按市售包裝放置在光照培養(yǎng)箱中，于4500士500LX的條件下放置10天，在試驗(yàn)期間的第5、IO天取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。4、試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果見表1、表2。表l.三批維生素A、D3、E溶液的含量觀察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2.三批維生素A、D3、E溶液的性狀、色澤、澄清度觀察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>5.結(jié)論從表l、表2結(jié)果表明，連續(xù)三個(gè)批次的維生素A、D3、E溶液，按市售包裝在光照培養(yǎng)箱中，于4500士500LX的條件下放置10天，在試驗(yàn)期間的第5、IO天各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，性狀、色澤、澄清度、含量檢測(cè)結(jié)果均符合要求。因此，本產(chǎn)品在遮光、密封保存條件下，性質(zhì)較穩(wěn)定。二、加速試驗(yàn)為了科學(xué)、客觀地評(píng)價(jià)維生素A、D3、E溶液(100ml:維生素A250萬lU/ml)的穩(wěn)定性。我們采用加速試驗(yàn)法對(duì)該制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，通過對(duì)該制劑在超常條件的作用下，加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，預(yù)測(cè)藥物制劑的穩(wěn)定性，作為生產(chǎn)、運(yùn)輸及儲(chǔ)存提供必要的資料。結(jié)果報(bào)告如下。1.儀器電子天平(FA2104N)，上海精密科學(xué)儀器有限公司隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(WGP)，珠?？茽栠~測(cè)試設(shè)備有限公司UV-1206分光光度計(jì)，日本島津公司LC200高效液相色譜儀，上海精密科學(xué)科學(xué)儀器有限公司GC9160氣相色譜儀，上海禾工科學(xué)儀器有限公司2.藥品與試劑維生素A、D3、E溶液(批號(hào)l，2，3);環(huán)乙垸，抗壞血酸，乙醇，乙醚，正己垸，正三十二垸。3.試驗(yàn)方法連續(xù)三個(gè)批次的維生素A、D3、E溶液，按市售包裝，在40±2°C，相對(duì)濕度75±5%的條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度土2。C，相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與相對(duì)濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間每一個(gè)月(30天)取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢4.試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果4丄性狀、澄清度觀察，見表3。表3.三批維生素A、D3、E溶液的性狀、澄清度觀察<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>4.2含量測(cè)定按《維生素A測(cè)定法》、《維生素D測(cè)定法》、《維生素E測(cè)定法》測(cè)定，試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果見表4。表4.三批維生素A、D3、E溶液的標(biāo)示量百分含量<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>5.結(jié)論從表3、表4數(shù)據(jù)表明，連續(xù)三個(gè)批次的維生素A、D3、E溶液，按市售包裝，在40士2。C，相對(duì)濕度75±5%的條件下放置六個(gè)月，在試驗(yàn)期間每一個(gè)月(30天)取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，性狀色澤、澄清度、含量測(cè)定結(jié)果均符合要求。本發(fā)明的含維生素A、D3、E的溶液制劑屬于治療兼保健型產(chǎn)品，其不僅能提供動(dòng)物日常所需的維生素A、D3、E，同時(shí)能治療動(dòng)物的維生素A、D3、E缺乏癥。權(quán)利要求1.含維生素A、D3、E的溶液制劑，其特征在于每100ml成品溶液制劑中包含有250萬～700萬IU的維生素A、50萬～60萬IU的維生素D3、不低于250mg的維生素E、55～80ml的增溶劑、32～80ml的丙二醇及適量的抗氧劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含維生素A、D3、E的溶液制劑，其特征在于所述增溶劑為聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸脂或丙二醇。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含維生素A、D3、E的溶液制劑，其特征在于所述抗氧劑為叔丁基羥基茴香醚或二丁基羥基甲苯。4.一種權(quán)利要求1所述的含維生素A、D3、E的溶液制劑的制備方法，其特征在于其包括如下步驟(1)、將維生素A油密封在容器中加熱至5060。C，使其溶解；(2)、將維生素D3、維生素E溶解于維生素A油中；(3)、再將增溶劑加熱至456CTC，并加入溶解有維生素D3、維生素E的維生素A油，攪拌均勻；(4)、將抗氧劑溶解至丙二醇中，然后將丙二醇加入至上述增溶劑和維生素A的混合物中，加熱至456(TC，混合均勻，冷卻后充氮分裝即可。全文摘要本發(fā)明公開了一種含維生素A、D₃、E的溶液制劑，其中每100ml成品溶液制劑中包含有250萬～700萬IU的維生素A、50萬～60萬IU的維生素D₃、不低于250mg的維生素E、55～80ml的增溶劑、32～80ml的丙二醇及適量的抗氧劑；本發(fā)明還公開了該制劑的制備方法，該方法包括如下步驟將維生素A油加熱溶解；將維生素D₃、維生素E溶解于維生素A油中；再將增溶劑加熱，加入溶解有維生素D₃、維生素E的維生素A油；將抗氧劑溶解至丙二醇中，然后將丙二醇加入至上述混合物中，加熱混合均勻即可。本發(fā)明有利于日常補(bǔ)充維生素A、D₃、E，可通過飲水的途徑來給畜禽補(bǔ)充脂溶性維生素，具有操作方便、功效良好的特點(diǎn)。文檔編號(hào)A23K1/16GK101156648SQ20071003125公開日2008年4月9日申請(qǐng)日期2007年11月5日優(yōu)先權(quán)日2007年11月5日發(fā)明者梁偉洪,梁添發(fā)申請(qǐng)人:中山市天天動(dòng)物保健科技有限公司