一種改進的拉莫三嗪合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種改進的拉莫三嗪合成工藝，包括以下步驟：（1）2,3?二氯苯甲酰氰合成：于反應(yīng)器中投加2,3?二氯苯甲酸、氯化亞砜，反應(yīng)完成減壓蒸凈氯化亞砜，投加氰化亞銅，反應(yīng)完成后濾除固體，得2,3?二氯苯甲酰氰溶液；（2）縮合物制備：于反應(yīng)器中加入氨基胍碳酸鹽及共沸劑，滴加濃硫酸，蒸出共沸劑，并帶出水，抽濾，固體進反應(yīng)瓶，減壓抽干后加入步驟1得到的2,3?二氯苯甲酰氰溶液，反應(yīng)完成后降至室溫，抽濾，得縮合物；（3）環(huán)合物制備：步驟2得到的縮合物中加入液堿，反應(yīng)后析晶、過濾、洗滌、烘干得拉莫三嗪。本發(fā)明可顯著提高產(chǎn)物拉莫三嗪的品質(zhì)及收率，收率達90%以上。
【專利說明】
-種改進的拉莫Ξ瞎合成工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥合成工藝領(lǐng)域，具體設(shè)及一種改進的拉莫Ξ嗦合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 拉莫Ξ嗦，學(xué)名3，5-二氨基-6-( 2，3-二氯苯基)-1，2，4-Ξ嗦，是一種新型的特效 癒痛藥。臨床證明，在相同劑量下，該藥被確認為不具有鎮(zhèn)靜劑作用，與傳統(tǒng)抗癒痛藥相比， 其不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度均明顯下降，且該藥作為新一代的特效抗癒痛藥，不僅具有 確切、廣譜的抗痛作用，而且低毒、易耐受、副作用小。其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 公開號為CN 102766104的專利公開了一種拉莫Ξ嗦的合成方法，該法采用2-(2， 3-二氯苯基)-2-(脈亞氨基）乙臘環(huán)化生成拉莫Ξ嗦，本發(fā)明操作簡單、環(huán)保，但原料2-(2， 3-二氯苯基)-2-(脈亞氨基）乙臘成本極高，難W實現(xiàn)工業(yè)化。
[0005] 目前，國內(nèi)外拉莫Ξ嗦常規(guī)合成工藝如下：
[0006]
[0007]從2，3-二氯苯甲酸開始，與亞硫酷氯反應(yīng)生成2，3-二氯苯甲酯氯；
[000引
[0009] 將2，3-二氯苯甲酯氯與氯化亞銅反應(yīng)生成2，3-二氯苯甲酯氯；
[0010]
[0011] 2，3-二氯苯甲酯氯與碳酸氨氨基脈鹽反應(yīng)后，再經(jīng)關(guān)環(huán)得目標產(chǎn)物拉莫Ξ嗦。但 此工藝過程中，氨基幾基縮合，會生成一分子水，碳酸氨氨基脈鹽中和，也會生成一分子水， 無機酸溶液帶入部分水，導(dǎo)致水帶入到反應(yīng)體系中，嚴重影響產(chǎn)物拉莫Ξ嗦的收率，因此提 高該步反應(yīng)收率將會極具經(jīng)濟前景。
[0012] 本發(fā)明在此工藝的基礎(chǔ)上，在縮合物制備的過程中，通過加入共沸劑，帶走體系中 的水分，從而大大提高產(chǎn)物拉莫Ξ嗦的品質(zhì)及收率，收率達90% W上。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明提供了一種改進的拉莫Ξ嗦合成工藝，通過引入共沸劑，帶出體系中的水 分，從而顯著提高產(chǎn)物拉莫Ξ嗦的品質(zhì)及收率。
[0014] -種改進的拉莫Ξ嗦合成工藝，包括W下步驟：
[0015] (1)2,3-二氯苯甲酯氯合成:于反應(yīng)器中投加2,3-二氯苯甲酸、氯化亞諷，反應(yīng)4~ 化至終點，減壓蒸凈氯化亞諷，然后投加氯化亞銅，升溫至155~165°C，反應(yīng)4~化至反應(yīng)終 點，濾除固體，得2，3-二氯苯甲酯氯溶液；
[0016] (2)縮合物制備：于反應(yīng)器中加入氨基脈碳酸鹽及共沸劑，攬拌滴加濃硫酸，滴加 完成蒸出共沸劑，并帶出水，抽濾，固體進反應(yīng)瓶，于75~85Γ攬拌減壓抽干;加入步驟（1) 得到的2,3-二氯苯甲酯氯溶液，升溫至75~85°C反應(yīng)2~4h至反應(yīng)終點，降至室溫，抽濾，得 白色砂狀顆粒；
[0017] (3)環(huán)合物制備：步驟2得到的縮合物中加入液堿，升溫至60~70°C反應(yīng)2~地，降 溫、析晶、過濾、洗涂、烘干得產(chǎn)物拉莫Ξ嗦。
[001引作為優(yōu)選，步驟1中，各物質(zhì)投加量之比:W2,3-r?耕@1: W氯化頤:瑚欄=1:0.5~4.0: 0.48~1.0。進一步優(yōu)選，各物質(zhì)投加量之比:*2,3-讀游薇:*氯化廁:贈化[剛=1:0.8~3.3:0.5~ 0.7。
[0019]
[0020] 此常規(guī)工藝過程中，氨基幾基縮合，會生成一分子水，氨基脈碳酸鹽中和，也會生 成一分子水，無機酸溶液帶入部分水，導(dǎo)致水帶入到反應(yīng)體系中，嚴重影響產(chǎn)物拉莫Ξ嗦的 品質(zhì)及收率，本發(fā)明在此工藝的基礎(chǔ)上，通過引入共沸劑，帶走體系中的水分，從而顯著提 高產(chǎn)物拉莫Ξ嗦的品質(zhì)及收率。
[0021] 作為優(yōu)選，步驟2中，共沸劑選擇甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、異丙醇、異戊醇、二氯乙 燒、乙酸乙醋、環(huán)己燒或石油酸中的一種。
[0022] 作為優(yōu)選，W2，3-二氯苯甲酸質(zhì)量為基準，共沸劑用量為2~8mL/g，進一步優(yōu)選， W2,3-二氯苯甲酸質(zhì)量為基準，共沸劑用量為3~6mL/g。
[0023] 作為優(yōu)選，步驟2中，W2,3-二氯苯甲酸質(zhì)量為基準，題順i經(jīng):W獅釀= 1:0.7~2.0:0.5~1.5。減少濃硫酸用量，可減少水分的帶入。因此進一步優(yōu)選，各物質(zhì)投加 量之1^:訊2,3-^35!11:訊4*1?:訊》11=1:0.7~1.5:0.52~1.0。
[0024]
[0025] 作為優(yōu)選，步驟3中，液堿中化OH質(zhì)量含量為25~35%，投加量為W2,3-讀銅|:w漏= 1:0.7~3.5。進一步優(yōu)選，投加量之比為:W2,3-毒綱繊=1:0.7~3.0。
[0026]
[0027] 本發(fā)明通過共沸劑帶出體系中的水分，顯著提高了產(chǎn)物拉莫Ξ嗦的品質(zhì)及收率， 通過此改進工藝得到的拉莫Ξ嗦收率達90% W上。
【具體實施方式】
[0028] 本發(fā)明通過W下實施例來進一步闡釋本發(fā)明改進工藝的優(yōu)勢。
[00巧]實施例1
[0030] -種改進的拉莫Ξ嗦合成工藝，具體實施步驟如下：
[0031] (1)2,3-二氯苯甲酯氯合成:于500ml四口瓶中投加50g 2,3-二氯苯甲酸、50g氯化 亞諷，反應(yīng)化至終點，減壓蒸凈氯化亞諷，然后投加30g氯化亞銅，小屯、升溫至160 °C，反應(yīng)化 至反應(yīng)終點，濾除固體，得2，3-二氯苯甲酯氯溶液；
[0032] (2)縮合物制備:于反應(yīng)器中加入40g氨基脈碳酸鹽及200ml甲醇(共沸劑），攬拌滴 加 30g濃硫酸，滴加完成蒸出共沸劑，并帶出水，抽濾，固體進反應(yīng)瓶，于80°C攬拌減壓抽干。 加入步驟（1)得到的2,3-二氯苯甲酯氯溶液，升溫至80°C反應(yīng)化至反應(yīng)終點，降至室溫，抽 濾，得白色砂狀顆粒；
[0033] (3)環(huán)合物制備:步驟2得到的縮合物中加入50g 30%液堿，升溫至65°C反應(yīng)化，降 溫、析晶、過濾、洗涂、烘干得65g拉莫Ξ嗦，收率為97.0%。
[0034] 對比例1
[0035] 與實施例1相比，其它條件不變，步驟(2)中不添加共沸劑，最終得到2始拉莫Ξ嗦， 收率僅為41.8%。
[0036] 對比例2
[0037] 與實施例1相比，其它條件不變，步驟(2)中共沸劑采用200ml二甲苯，最終得到61g 拉莫Ξ嗦，收率為91.0%。
[003引對比例3
[0039] 與實施例1相比，其它條件不變，步驟（2)中共沸劑采用250ml石油酸，最終得到 62.5g拉莫Ξ嗦，收率為93.3 %。
[0040] 實施例2
[0041] -種改進的拉莫Ξ嗦合成工藝，具體實施步驟如下：
[0042] (1)2,3-二氯苯甲酯氯合成:于反應(yīng)器中投加500g 2,3-二氯苯甲酸、500g氯化亞 諷，反應(yīng)化至終點，減壓蒸凈氯化亞諷，然后投加30g氯化亞銅，小屯、升溫至160°C，反應(yīng)化至 反應(yīng)終點，濾除固體，得2，3-二氯苯甲酯氯溶液；
[0043] (2)縮合物制備:于反應(yīng)器中加入400g氨基脈碳酸鹽及化甲醇，攬拌滴加300g濃硫 酸，滴加完成蒸出共沸劑，并帶出水，抽濾，固體進反應(yīng)瓶，于80°C攬拌減壓抽干。加入步驟 (1)得到的2,3-二氯苯甲酯氯溶液，升溫至80°C反應(yīng)化至反應(yīng)終點，降至室溫，抽濾，得白色 砂狀顆粒；
[0044] (3)環(huán)合物制備：步驟2得到的縮合物中加入500g 30 %液堿，升溫至65 °C反應(yīng)化， 降溫、析晶、過濾、洗涂、烘干得638g拉莫Ξ嗦，收率為95.2%。
[0045] 由實施例1與實施例2可知，反應(yīng)放大后，采用本發(fā)明改進的拉莫Ξ嗦合成工藝，產(chǎn) 物拉莫Ξ嗦的收率仍大于90%。
[0046] 實施例3
[0047] -種改進的拉莫Ξ嗦合成工藝，具體實施步驟如下：
[004引（1)2,3-二氯苯甲酯氯合成：于反應(yīng)器中投加1kg 2,3-二氯苯甲酸、0.5kg氯化亞 諷，反應(yīng)化至終點，減壓蒸凈氯化亞諷，然后投加0.化g氯化亞銅，小屯、升溫至160°C，反應(yīng)化 至反應(yīng)終點，濾除固體，得2，3-二氯苯甲酯氯溶液；
[0049] (2)縮合物制備:于反應(yīng)器中加入0.8kg氨基脈碳酸鹽及3.化甲苯，攬拌滴加0.化g 濃硫酸，滴加完成蒸出共沸劑，并帶出水，抽濾，固體進反應(yīng)瓶，于80°C攬拌減壓抽干。加入 步驟（1)得到的2,3二氯苯甲酯氯溶液，升溫至80°C反應(yīng)4h至反應(yīng)終點，降至室溫，抽濾，得 白色砂狀顆粒；
[0050] (3)環(huán)合物制備:步驟2得到的縮合物中加入0.化g 30 %液堿，升溫至65°C反應(yīng)化， 降溫、析晶、過濾、洗涂、烘干得1.25kg拉莫Ξ嗦，收率為93.3%。
【主權(quán)項】
1. 一種改進的拉莫三嗪合成工藝，其特征在于，包括以下步驟： (1) 2,3-二氯苯甲酰氰合成:于反應(yīng)器中投加2,3_二氯苯甲酸、氯化亞砜，反應(yīng)4~8h至 終點，減壓蒸凈氯化亞砜，然后投加氰化亞銅，升溫至155~165°C，反應(yīng)4~8h至反應(yīng)終點， 濾除固體，得2，3-二氯苯甲酰氰溶液； (2) 縮合物制備：于反應(yīng)器中加入氨基胍碳酸鹽及共沸劑，攪拌滴加濃硫酸，滴加完成 蒸出共沸劑，并帶出水，抽濾，固體進反應(yīng)瓶，于75~85°C攪拌減壓抽干;加入步驟1得到的 2,3_二氯苯甲酰氰溶液，升溫至75~85°C反應(yīng)2~4h至反應(yīng)終點，降至室溫，抽濾，得白色砂 狀顆粒狀縮合物； (3) 環(huán)合物制備：步驟2得到的白色砂狀顆粒狀縮合物中加入液堿，升溫至60~70°C反 應(yīng)2~4h，降溫、析晶、過濾、洗滌、烘干得拉莫三嗪。2. 如權(quán)利要求1所述的一種改進的拉莫三嗪合成工藝，其特征在于，步驟1中，各物質(zhì)投 加量之比:W2,3-細_1:W_蹦=1:0.5 ~4.0:0.48 ~1.0。3. 如權(quán)利要求2所述的一種改進的拉莫三嗪合成工藝，其特征在于，步驟1中，各物質(zhì)投 加量之比:W2,3-棚観麵=1:0.8 ~3.3:0.5 ~0.7。4. 如權(quán)利要求1所述的一種改進的拉莫三嗪合成工藝，其特征在于，步驟2中，共沸劑選 擇甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、異丙醇、異戊醇、二氯乙烷、乙酸乙酯、環(huán)己烷或石油醚中的一 種。5. 如權(quán)利要求1所述的一種改進的拉莫三嗪合成工藝，其特征在于，步驟2中，以2，3-二 氯苯甲酸質(zhì)量為基準，共沸劑投加量為2~8mL/g。6. 如權(quán)利要求5所述的一種改進的拉莫三嗪合成工藝，其特征在于，步驟2中，以2，3-二 氯苯甲酸質(zhì)量為基準，共沸劑投加量為3~6mL/g。7. 如權(quán)利要求1所述的一種改進的拉莫三嗪合成工藝，其特征在于，步驟2中，以2，3-二 氯苯甲酸質(zhì)量為基準，W2,3-jasfll: W滿鵬=1:0 · 7~2 · 0:0 · 5~1 · 5。8. 如權(quán)利要求7所述的一種改進的拉莫三嗪合成工藝，其特征在于，步驟2中，以2，3-二 氯苯甲酸質(zhì)量為基準，W2,3-jasfll: W滿鵬=1:0 · 7~:L 5:0 · 52~1 · 0。9. 如權(quán)利要求1所述的一種改進的拉莫三嗪合成工藝，其特征在于，步驟3中，液堿中 NaOH質(zhì)量含量為25~35%，投加量為W2,3-麵=1:0.7~3.5。10. 如權(quán)利要求9所述的一種改進的拉莫三嗪合成工藝，其特征在于，步驟3中，液堿中 NaOH質(zhì)量含量為25~35%，投加量為W2,3-麵=1:0.7~3.0。
【文檔編號】C07D253/075GK106083753SQ201610397504
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月7日
【發(fā)明人】金城, 陳麗娜, 梁偉, 張通, 陳磊
【申請人】浙江奇彩環(huán)境科技股份有限公司