專利名稱:制備雌酮和雌二醇的2－取代－衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備雌酮和雌二醇的2-取代-衍生物的方法。
發(fā)明背景17-酮基甾類或17-羥基甾類、例如雌酮和雌二醇的治療價值是熟知的。除了甾類本身以外，還已發(fā)現(xiàn)雌酮和雌二醇的衍生物具有治療價值。在這方面，尤其需要提到雌酮和雌二醇的2-烷氧基-衍生物，例如2-甲氧基-雌二醇。
2-甲氧基雌二醇、即1，3，5(10)-雌三烯-2，3，17b-三醇-2-甲基-醚(2-ME2)是雌二醇的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物。2-ME2具有較低的雌激素活性，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有重要的其他生物學(xué)作用，例如抗癌活性，如下文所述。
美國專利5,504,074、5,66,143和5,892,069描述了使用2-ME2治療哺乳動物以異常細(xì)胞有絲分裂為特征的疾病的方法。另外，WO-A-02/42319描述了治療以異常血管生成為特征的疾病狀態(tài)。
不期望的細(xì)胞有絲分裂是很多疾病的特征，包括但不限于癌癥、動脈粥樣硬化、實體腫瘤增殖、血管機(jī)能障礙、子宮內(nèi)膜異位、視網(wǎng)膜病、關(guān)節(jié)病和異常傷口愈合。另外，細(xì)胞有絲分裂在多種生物功能中都是重要的，包括但不限于正常的胚胎發(fā)育、黃體生成、子宮內(nèi)膜的環(huán)狀增殖、傷口愈合和炎性及免疫應(yīng)答。
美國專利5,521,168描述了2-ME2降低眼內(nèi)壓的用途。2-ME2也抑制雌激素-誘導(dǎo)的垂體腫瘤血管生成，抑制Fisher 344大鼠中的腫瘤生長，如Banerjee，S.K.et al.，Proc.Amer.Assoc.CancerRes.39，March 1998所報道的。
2-ME2在人類中的任何治療用途要求2-ME2具有較高的純度水平。確切而言，由于2-ME2的作用被雌二醇和其他雌激素代謝產(chǎn)物所抵消，理想的是2-ME2制備物基本上不含這類污染物。可以從污染性雌二醇、雌酮和2-羥基雌二醇看到的作用包括雌激素作用，例如女性化、子宮內(nèi)膜增生、子宮與乳腺癌的危險增加、對性器官的發(fā)育作用、白細(xì)胞生成的抑制和對造血細(xì)胞的作用。另外，已知4-羥基雌二醇、4-甲氧基雌二醇和雌二醇至少是受懷疑的致癌物。
這些發(fā)現(xiàn)提示我們尋找制備雌酮和雌二醇的2-烷氧基衍生物、例如2-甲氧基雌二醇的新合成工藝。
制備2-ME2的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，由J.Fishman發(fā)表在J.Am.Chem.Soc.，5 March 1958，1213-1216頁中的、題為“2-甲氧基雌激素的合成”的文章描述了從雌二醇開始制備2-甲氧基-雌二醇。美國專利6,051,726也描述了從雌二醇開始制備2-烷氧基雌二醇。不過，這類從雌二醇開始的方法的缺點是具有最終產(chǎn)物2-ME2將被不期望的雌激素活性化合物所污染的危險，例如起始化合物雌二醇和/或任何雌激素中間體。正如上文所解釋的，這類雌激素雜質(zhì)是非常不可取的。
EP-A-0776904涉及完全不同的技術(shù)領(lǐng)域：
，即3-酮基-5(10)，9(11)-性二烯(gonadiene)-衍生物的烷基縮酮的制備。在其實施例中，描述了從雌-4，9-二烯-3，17-二酮開始制備這類性二烯-衍生物。雌-4，9-二烯-3，17-二酮化合物是這樣制備的，縮合(+)5α-羥基-7aβ-甲基-2，3，3aα，4，5，6，7，7a-八氫-1H-茚-1-酮-4α-(3-丙酸)-內(nèi)酯與2-戊酮-新戊基乙縮醛(acetale)-5-氯化鎂；氧化5α-羥基；第一個環(huán)(B)的環(huán)閉合；縮酮裂解；和第二個環(huán)(A)的環(huán)閉合。EP-A-0776904既沒有描述也沒有提示雌-4，9-二烯-3，17-二酮的2-取代衍生物的制備。
此外，H.Ali et al，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，page 2485-2491描述了使用具有適合定位的雙鍵的19-降甾類、繼之以在C2或C4位選擇性引入官能團(tuán)、隨后芳構(gòu)化A-環(huán)為2-或4-取代-雌二醇的途徑的可能性。沒有給出根據(jù)這種途徑的這種2-取代作用的具體實例。
2-取代雌二醇的其他制備參見P.W.Le Quesne et al，Steroids，vol.53/6，June 1989，page 649-661；L.R.Axelrod et al，Chem.&Ind.，November 1959，page 1454-1455；and M.Mihailovic，Tetrahedron，vol.33，1977，page 235-237。
附圖下列附圖旨在闡述本發(fā)明圖1制備2-(3-氯-1-甲氧基-丙基)-2，5，5-三甲基-[1，3]二烷的反應(yīng)方案。
圖2制備2-甲氧基-雌二醇的反應(yīng)方案。
發(fā)明概述現(xiàn)在已經(jīng)有利地發(fā)現(xiàn)制備雌酮和雌二醇的2-烷氧基-衍生物的新途徑。另外，這種方法也能夠用于制備雌二醇和雌酮的其他衍生物。
在新發(fā)現(xiàn)的途徑中，在合成的最后一步進(jìn)行A-環(huán)的芳構(gòu)化。結(jié)果，所制備的最終產(chǎn)物本質(zhì)上不含雌激素中間體。新發(fā)現(xiàn)的途徑能夠有利地開始于谷內(nèi)酯(sitolactone)或其衍生物。谷內(nèi)酯相對便宜，使這樣一種途徑在經(jīng)濟(jì)上比例如J.Fishman所述途徑更具吸引力。
因此，本發(fā)明提供制備雌酮和雌二醇的2-取代-衍生物的方法，包含i)如下制備通式(II)化合物，使通式(I)化合物 在一個或多個步驟中反應(yīng)得到通式(II)化合物
其中R1是C1-C10烷基、鏈鏈烯基或芳基；-Cl、-Br、-I、-F；-CN；-OH；或者-OR2、-O(CO)R2或-R2-OH基團(tuán)，其中R2是具有1-6個C原子的烷基或亞烷基；并且原子9與10之間的鍵合是單鍵或雙鍵；ii)芳構(gòu)化通式(II)化合物為通式III化合物 其中R1和R2具有上述含義；和iii)任選地，還原通式III化合物為通式IV化合物 其中R1和R2具有上述含義。
此外，本發(fā)明提供若干新穎的化合物，它們可以是上述方法中的中間體，和制備這些新穎化合物的方法。
此外，正如上文所解釋的，本發(fā)明的方法能夠用于制備本質(zhì)上不含雌激素中間體的2-烷氧基-雌酮或2-烷氧基-雌二醇或其混合物。
本發(fā)明的詳細(xì)說明正如上文所指出的，本發(fā)明提供制備雌酮、雌酮-衍生物、雌二醇和/或雌二醇-衍生物的方法。不過，該方法尤其有利于制備雌酮和/或雌二醇的2-烷氧基衍生物。因此在具體實施方式
中，本發(fā)明提供如上所述的方法，用于制備雌酮和/或雌二醇的2-烷氧基衍生物，也就是在2位被烷氧基取代的雌酮和/或雌二醇。而且，本發(fā)明提供這樣一種方法，用于制備2-甲氧基-雌酮和/或2-甲氧基-雌二醇。正如上文所解釋的，這樣一種方法尤其是有利的，因為最終產(chǎn)物中的任何雌激素中間體最少。
式II、III和IV中的R1可以是具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基或新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。在具體實施方式
中，若R1是烷基，R1是甲基或乙基。若R1是鏈鏈烯基，實例包括乙鏈鏈烯基、丙鏈鏈烯基、異丙鏈鏈烯基、丁鏈鏈烯基和戊鏈鏈烯基。若R1是芳基，實例包括苯基、芐基和甲苯基。
在具體的發(fā)明實施方式中，式II、III和IV中的R1是-OH；或者-OR2基團(tuán)，其中R2是具有1至6個碳原子的烷基。在進(jìn)一步的實施方式中，R1是C1-C6-烷氧基，即-OR2基團(tuán)，其中R2是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。這類烷氧基的實例包括甲氧基-、乙氧基-、丙氧基-、異丙氧基-、丁氧基-、戊氧基-、己氧基-。在更進(jìn)一步的實施方式中，式II、III和IV中的R1是甲氧基或乙氧基，在更進(jìn)一步的實施方式中，R1是甲氧基。
當(dāng)R1是烷氧基時，本發(fā)明提供制備2-烷氧基-雌酮和/或2-烷氧基-雌二醇的方法。通過還原按照該方法步驟ii)制備的2-烷氧基-雌酮，可以得到2-烷氧基-雌二醇。
式II中原子9與10之間的鍵合可以是單鍵或雙鍵。不過在本發(fā)明的具體實施方式
中，原子9與10之間的鍵合是雙鍵。
步驟ii)中通式II化合物向通式III化合物的芳構(gòu)化可以按照技術(shù)人員已知適合于該方法的任何方式進(jìn)行。這類芳構(gòu)化方法的實例包括使用芳構(gòu)化劑，例如叔戊醇鉀和乙酸酐；并且使用酶，例如芳構(gòu)化酶。
在
具體實施方式中，芳構(gòu)化是用戊醇鉀進(jìn)行的。
在另一種具體實施方式
中，芳構(gòu)化是用鋰的乙二胺溶液進(jìn)行的。
當(dāng)式II中原子9與10之間的鍵合是雙鍵時，芳構(gòu)化能夠?qū)е峦ㄊ絀II化合物的兩種異構(gòu)體，即9-α-H-和9-β-H-異構(gòu)體。其中，天然存在于人體中的9-α-H-異構(gòu)體的制備是優(yōu)選的。有利地，其中原子9與10之間的鍵合是雙鍵的通式II化合物用鋰的乙二胺溶液芳構(gòu)化，導(dǎo)致包含大多數(shù)9-α-H-異構(gòu)體的異構(gòu)體混合物。
在進(jìn)一步的實施方式中，反應(yīng)是在適合的溶劑中進(jìn)行的。適合的溶劑的實例包括二乙胺、四氫呋喃；及其混合物。反應(yīng)期間的溫度可以各不相同。在一種實施方式中，反應(yīng)是在0至60℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的。在具體實施方式
中，反應(yīng)是在室溫(20-25℃)下進(jìn)行的。
在更進(jìn)一步的實施方式中，混合物隨后用堿溶液淬滅，經(jīng)由酸-堿萃取從混合物中除去殘留的原料。
步驟iii)中通式III化合物向通式IV化合物的還原可以按照技術(shù)人員已知適合于這種目的的任何方式進(jìn)行。在一種實施方式中，還原是借助還原劑進(jìn)行的。適合的還原劑的實例包括NaBH4和LiAlH4。在具體實施方式
中，使用NaBH4作為還原劑。在進(jìn)一步的實施方式中，反應(yīng)是在適合的溶劑中進(jìn)行的。適合的溶劑的實例包括鏈烷醇，例如甲醇和乙醇；二乙胺；四氫呋喃；及其混合物。反應(yīng)期間的溫度可以各不相同。在一種實施方式中，反應(yīng)是在0至70℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的。在具體實施方式
中，反應(yīng)是在室溫(20-25℃)下進(jìn)行的。
有些通式II化合物被認(rèn)為是新穎的。因此，本發(fā)明也提供通式II化合物 其中R1和R2是如上所指定的；并且原子9與10之間的鍵合是單鍵或雙鍵。
在
具體實施方式中，R1是C1-C6-烷氧基，即-OR2基團(tuán)，其中R2是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。這類烷氧基的實例包括甲氧基-、乙氧基-、丙氧基-、異丙氧基-、丁氧基-、戊氧基-、己氧基-。在更進(jìn)一步的實施方式中，式II、III和IV中的R1是甲氧基或乙氧基，在進(jìn)一步的實施方式中，R1是甲氧基。
有利地，通式II化合物是從式I化合物制備的，也被稱為谷內(nèi)酯((4aS-(4aα，6aα，9aβ，9bα))-十氫-6a-甲基環(huán)戊二烯并(cyclopenta)(f)(1)苯并吡喃-3，7-二酮)。
在
具體實施方式中，通式II化合物是借助這樣一種方法制備的，它包含下列步驟；a)使式I化合物 與通式V化合物反應(yīng)， 其中R1和R2具有上述含義；R3和R4獨立地是包含1至6個碳原子的烷基；X選自Cl或Br；制得通式(VI)化合物
其中R1、R2、R3和R4具有上述含義；b)氧化通式(VI)化合物的羥基，生成通式(VII)化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述含義；c)環(huán)閉合通式VII化合物的B-環(huán)，制得通式VIII化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述含義；d)使式VIII化合物在一個或多個步驟中反應(yīng)為通式(II)化合物。
在
具體實施方式中，步驟a)中的偶聯(lián)反應(yīng)是借助格氏反應(yīng)進(jìn)行的，其中通式(V)化合物首先被轉(zhuǎn)化為通式(Va)化合物。
適合于這種反應(yīng)的溶劑包括二乙醚、四氫呋喃及其混合物。
在
具體實施方式中，使用粉末狀的鎂，它是用二溴乙烷活化的，然后加入通式V化合物，以制備通式Va化合物。后者是逐批加入到包含通式I化合物的溶液或懸浮液中的，生成通式VI化合物。在進(jìn)一步的實施方式中，反應(yīng)是在回流溫度和大氣壓(1巴)下進(jìn)行的。優(yōu)選地，所得產(chǎn)物經(jīng)過庚烷與乙酸乙酯1∶1混合物結(jié)晶純化。
步驟b)中通式(VI)化合物的羥基氧化生成通式VII化合物可以借助技術(shù)人員已知適合于這種目的的任何氧化作用進(jìn)行。適合的氧化方法的實例包括用氧化劑處理，例如鉻酸、氧化鉻/吡啶、氯/吡啶、重鉻酸鈣、吡啶鉻酸鹽和N-溴代琥珀酰亞胺；和Oppenauer氧化。在一種具體實施方式
中，氧化是在丙酮中用鉻酸進(jìn)行的。在第二種實施方式中，氧化是用四正丙基過釕酸銨(TPAP)和N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)進(jìn)行的。作為替代溶劑，可以使用二氯甲烷。
步驟c)中通式VII化合物B-環(huán)的環(huán)閉合制備通式(VIII)化合物可以按照技術(shù)人員已知適合于這種目的的任何方式進(jìn)行。B-環(huán)被理解為構(gòu)成最終產(chǎn)物雌酮或雌二醇衍生物中B-環(huán)的那些碳原子。在一種具體實施方式
中，環(huán)閉合步驟是在堿性條件下借助羥醛縮合作用進(jìn)行的，這種縮合作用在進(jìn)一步的實施方式中繼之以羥醛產(chǎn)物的脫水。適合使用的堿的實例包括叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識到，可以使用很多其他的堿。在進(jìn)一步的實施方式中，反應(yīng)是在適合的溶劑中進(jìn)行的。適合的溶劑的實例包括甲苯；鏈烷醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇；四氫呋喃；及其混合物。在具體實施方式
中，使用甲醇、甲苯與水的混合物作為溶劑。反應(yīng)期間的溫度可以各不相同。在一種實施方式中，反應(yīng)是在0至80℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的。在具體實施方式
中，反應(yīng)是在室溫(20-25℃)下進(jìn)行的。在另一種具體實施方式
中，反應(yīng)是在55至75℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的。在進(jìn)一步的實施方式中，所得通式VIII化合物經(jīng)過適合的溶劑結(jié)晶純化，例如醇。在具體實施方式
中，通式VIII化合物經(jīng)過異丙醇結(jié)晶純化。
按照步驟d)從通式VIII化合物制備通式II化合物可以按照技術(shù)人員已知適合于這種目的的任何方式進(jìn)行。在一種具體實施方式
中，步驟d)的反應(yīng)包含d1)通式VIII化合物的水解，其中原子9與10之間的鍵合是雙鍵，得到通式IX化合物 其中R1和R2具有上述含義；d2)通式IX化合物A-環(huán)的環(huán)閉合，得到通式II化合物，其中原子9與10之間的帶點鍵合是雙鍵。
在替代實施方式中，步驟d)的反應(yīng)包含d3)使通式VIII化合物原子9與10之間的雙鍵的氫化，得到通式X化合物 d4)通式X化合物的水解，得到通式XI化合物
d5)通式XI化合物A-環(huán)的環(huán)閉合，得到通式II化合物，其中原子9與10之間的帶點鍵合是單鍵。
A-環(huán)被理解為構(gòu)成最終產(chǎn)物雌酮或雌二醇衍生物A-環(huán)的那些碳原子。
步驟d1)的水解可以按照技術(shù)人員已知適合于這種目的的任何方式進(jìn)行。在一種實施方式中，水解是在酸性條件下進(jìn)行的。適合的水解劑的實例包括氫鹵化物、磷酸、磺酸和硫酸，例如鹽酸、硫酸、對-甲苯磺酸和磷酸。在一種實施方式中，使用硫酸(H2SO4)作為水解劑?？梢允褂眉夹g(shù)人員已知適合于這種目的的任何溶劑作為反應(yīng)期間的溶劑。適合的溶劑的實例包括C1-C6烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。在一種實施方式中，使用乙醇作為溶劑。反應(yīng)期間的溫度可以各不相同。在一種實施方式中，反應(yīng)是在0至40℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的，在具體實施方式
中，反應(yīng)是在室溫(20-25℃)下進(jìn)行的。
步驟d2)的A-環(huán)環(huán)閉合可以按照技術(shù)人員已知適合于這種目的的任何方式進(jìn)行。在一種具體實施方式
中，環(huán)閉合步驟是在堿性條件下借助羥醛縮合進(jìn)行的，這種縮合作用在進(jìn)一步的實施方式中繼之以羥醛產(chǎn)物的脫水。適合使用的堿的實例包括叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識到，可以使用很多其他的堿。在進(jìn)一步的實施方式中，反應(yīng)是在適合的溶劑中進(jìn)行的。適合的溶劑的實例包括甲苯；鏈烷醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇；四氫呋喃；及其混合物。反應(yīng)期間的溫度可以各不相同。在一種實施方式中，反應(yīng)是在0至80℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的。在具體實施方式
中，反應(yīng)是在室溫(20-25℃)下進(jìn)行的。
步驟d3)的氫化可以按照技術(shù)人員已知適合于這種目的的任何方式進(jìn)行。在一種實施方式中，使用Pd/C和氫進(jìn)行氫化。在進(jìn)一步的實施方式中，反應(yīng)是在適合的溶劑中進(jìn)行的。適合的溶劑的實例包括四氫呋喃；鏈烷醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇；及其混合物。在具體實施方式
中，使用乙醇作為溶劑。反應(yīng)期間的溫度可以各不相同。在一種實施方式中，反應(yīng)是在0至80℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的。在具體實施方式
中，反應(yīng)是在25至60℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的。
步驟d4)的水解可以按照技術(shù)人員已知適合于這種目的的任何方式進(jìn)行。在一種實施方式中，水解是在酸性條件下進(jìn)行的。適合的水解劑的實例包括氫鹵化物、磷酸、磺酸和硫酸，例如鹽酸、硫酸、對-甲苯磺酸和磷酸。在一種實施方式中，使用硫酸(H2SO4)作為水解劑。可以使用技術(shù)人員已知適合于這種目的的任何溶劑作為反應(yīng)期間的溶劑。適合的溶劑的實例包括C1-C6烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。在一種實施方式中，使用乙醇作為溶劑。反應(yīng)期間的溫度可以各不相同。在一種實施方式中，反應(yīng)是在0至40℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的，在具體實施方式
中，反應(yīng)是在室溫(20-25℃)下進(jìn)行的。
步驟d5)的A-環(huán)環(huán)閉合可以按照技術(shù)人員已知適合于這種目的的任何方式進(jìn)行。在一種具體實施方式
中，環(huán)閉合步驟是在堿性條件下借助羥醛縮合進(jìn)行的，這種縮合作用在進(jìn)一步的實施方式中繼之以羥醛產(chǎn)物的脫水。適合使用的堿的實例包括叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識到，可以使用很多其他的堿。在進(jìn)一步的實施方式中，反應(yīng)是在適合的溶劑中進(jìn)行的。適合的溶劑的實例包括甲苯；鏈烷醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇；四氫呋喃；及其混合物。反應(yīng)期間的溫度可以各不相同。在一種實施方式中，反應(yīng)是在0至80℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的。在具體實施方式
中，反應(yīng)是在室溫(20-25℃)下進(jìn)行的。
大量上文提到的中間體被視為新穎的。因此，本發(fā)明也提供通式V化合物
和通式Va的其Mg活化副本(counterpart) 其中R1、R2、R3和R4具有上述含義；X選自Cl或Br。在進(jìn)一步的實施方式中，R3和R4獨立地是甲基或乙基。在具體實施方式
中，R3和R4是甲基，并且R1是甲氧基。適合的根據(jù)通式V的化合物的實例例如包括2-(3-氯-1-甲氧基-丙基)-2，5，5-三甲基-[1，3]二烷和2-(3-溴-1-甲氧基-丙基)-2，5，5-三甲基-[1，3]二烷。適合的根據(jù)通式Va的化合物的實例例如包括3-甲氧基-2-戊酮-新戊基乙縮醛-5-氯化鎂和3-甲氧基-2-戊酮-新戊基乙縮醛-5-溴化鎂。
通式(V)化合物例如可以這樣制備，鹵化適當(dāng)取代的丙烯化合物；用腈基團(tuán)取代一個鹵原子；借助格氏反應(yīng)加成甲基，再轉(zhuǎn)化為5-氯-戊烷-2-酮化合物，在其3位被適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)取代；并與新戊基二醇在酸性條件下反應(yīng)，得到通式(V)化合物。2-(3-氯-1-甲氧基-丙基)-2，5，5-三甲基-[1，3]二烷的制備如圖1所述。
此外，本發(fā)明提供通式(VI)化合物
其中R1、R2、R3和R4具有上述含義。
進(jìn)而，本發(fā)明提供通式VII化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述含義。
進(jìn)而，本發(fā)明提供通式VIII化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述含義。
進(jìn)而，本發(fā)明提供通式IX化合物 其中R1和R2具有上述含義。
進(jìn)而，本發(fā)明提供通式X化合物
其中R1、R2、R3和R4具有上述含義。
進(jìn)而，本發(fā)明提供通式XI化合物 其中R1和R2具有上述含義。
下列非限制性實施例和圖2反應(yīng)方案進(jìn)一步闡述發(fā)明。
實施例1步驟A(3aα，4α，5α，7aα)5-羥基-7a-甲基-4[7-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)-5-甲氧基-3-氧代己基]-1H-茚-1-酮的制備將50目鎂粉(10g)懸浮在干燥四氫呋喃(70ml)中。將懸浮液加熱至50℃。加入二溴乙烷(500μl)后，發(fā)生劇烈的反應(yīng)。加入初始部分的2-(3-氯-1-甲氧基-丙基)-2，5，5-三甲基-[1，3]二烷(2g)。在回流下攪拌1h后，加入2-(3-氯-1-甲氧基-丙基)-2，5，5-三甲基-[1，3]二烷(35g)。在回流下攪拌20h后，將反應(yīng)混合物冷卻至20℃。使未反應(yīng)的鎂沉積下來，用注射器中吸取上層，在-35℃下加入到(4aS-(4aα，6aα，9aα，9bα))-十氫-6a-甲基環(huán)戊二烯并(f)(1)苯并吡喃-3，7-二酮(谷內(nèi)酯，28g)的四氫呋喃(110ml)懸浮液中。在-30℃下攪拌4h后，在1h內(nèi)升高溫度至20℃。在40min內(nèi)向反應(yīng)混合物滴加氯化銨溶液(10g，200ml水)。將懸浮液攪拌1h，經(jīng)過Dicalite濾器過濾。濾器用二氯甲烷洗滌(2×100ml)。在30℃真空中蒸餾除去溶劑后，殘余物用二氯甲烷萃取(5×100ml)。合并有機(jī)層，在30℃真空中濃縮。干燥后，得到51.6g粗的(3aα，4α，5α，7aα)5-羥基-7a-甲基-4[7-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)-5-甲氧基-3-氧代己基]-1H-茚-1-酮。
實施例2步驟B(3aα，4β，5α，7aβ)-5-氧代-7a-甲基-4[6-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)-5-甲氧基-3-氧代己基]-1H-茚-1-酮的制備，羥基的氧化在20℃下，向(3aα，4α，5α，7aα)5-羥基-7a-甲基-4[7-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)-5-甲氧基-3-氧代己基]-1H-茚-1-酮(85g)的二氯甲烷(450ml)溶液加入N-甲基嗎啉(35g)和四丙基過釕酸銨(2g)。在20℃下攪拌20h，加入二氧化硅(50g)。將反應(yīng)混合物經(jīng)過Dicalite濾器和二氧化硅過濾，濾器用二氯甲烷(500ml)洗滌。在30℃下蒸發(fā)濾液至干，得到75.36g粗的(3aα，4β，5α，7aβ)-5-氧代-7a-甲基-4[6-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)-5-甲氧基-3-氧代己基]-1H-茚-1-酮，含有約10％原料。
實施例3步驟C(3aα，9aα，9bβ)-4，5，8，9，9a，9b-六氫-3a-甲基-6-(2-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)-1-甲氧基-乙基)-1H-苯并(e)茚-3，7(2H，3aH)-二酮的制備，B-環(huán)的生成在20℃下，將叔丁醇鉀(6.4g)懸浮在甲苯(100ml)和2-丙醇(32ml)中。在30min內(nèi)向叔丁醇鉀/甲苯/2-丙醇混合物中加入(3aα，4α，5α-7aα)-5-氧代-7a-甲基-4[6-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)-5-甲氧基-3-氧代己基]-1H-茚-1-酮(80g)的甲苯(400ml)溶液。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2h后，反應(yīng)混合物用乙酸(8ml)酸化至pH＝4。加入水(300ml)并在20℃下攪拌15min后，分離各層。水層用甲苯萃取(3×100ml)，合并有機(jī)層，用氫氧化鈉(5g)的水(100ml)溶液萃取。在50℃真空中蒸發(fā)有機(jī)層至干。在50℃下將殘余物溶于2-丙醇(300ml)，將溶液冷卻至10℃。在10℃下攪拌2h后，得到第一批白色晶體(7.8g)。蒸發(fā)母液至干，溶于庚烷(50ml)。將溶液在70℃下攪拌30min，然后冷卻至20℃。在20℃下攪拌懸浮液達(dá)50h后，得到第二批白色晶體(11.5g)。
實施例4步驟B和C(3aα，9aα，9bβ)-4，5，8，9，9a，9b-六氫-3a-甲基-6-(2-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)-1-甲氧基-乙基)-1H-苯并(e)茚-3，7(2H，3aH)-二酮的制備；合并的氧化和羥醛縮合將(3aα，4α，5α，7aα)5-羥基-7a-甲基-4[7-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)-5-甲氧基-3-氧代己基]-1H-茚-1-酮(147g)在甲苯(690ml)與吡啶(162ml)混合物中的溶液冷卻至-2℃。在2h內(nèi)向反應(yīng)混合物引入氯氣(42g)。在-2℃下攪拌反應(yīng)混合物達(dá)2h后，在10℃下將反應(yīng)混合物倒入亞硫酸鈉(93g)與碳酸鈉(78g)的水(750ml)溶液中。將混合物在20℃下攪拌30min，分離各層。水層用甲苯萃取(4×150ml)。合并有機(jī)層，在50℃真空中蒸發(fā)至干。將殘余物溶于甲苯(660ml)。向甲苯溶液加入氫氧化鉀(127.5g)的水(185ml)與甲醇(430ml)溶液。在65℃下攪拌45min后，將反應(yīng)混合物冷卻至20℃。分離各層，有機(jī)層用50％甲醇洗滌(aq)(2×175ml)。合并的甲醇/水萃取液用二氯甲烷洗滌(4×100ml)。合并有機(jī)層，在40℃真空中蒸發(fā)至干，在50℃下將殘余物懸浮在2-丙醇(250ml)中。在50℃下攪拌15min后，將懸液在10℃下攪拌1h，濾出晶體，用2-丙醇洗滌(2×10ml)。干燥后，得到58.04g產(chǎn)物。
實施例5步驟D2-甲氧基-(+)4，5-開環(huán)(seco)-雌(estra)-9-烯-3，5，17-三酮的制備，縮酮的水解在20℃下，向(3aα，9aα，9bα)-4，5，8，9，9a，9b-六氫-3a-甲基-6-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)-1-甲氧基-乙基)-1H-苯并(e)茚-3，7(2H，3aH)-二酮(16.2g)的乙醇(200ml)懸浮液加入硫酸(2ml)(pH＝2)。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌2h。向反應(yīng)混合物加入乙酸鈉(3.5g)的水(100ml)溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃。加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)后，將混合物在20℃下攪拌30min，分離各層。水層用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并二氯甲烷萃取液，在50℃下蒸發(fā)至干，得到16.7g粗產(chǎn)物。
實施例6步驟E2-甲氧基-雌-4，9-二烯-3，17-二酮的制備和純化，A-環(huán)的生成在20℃下，將2-甲氧基-(+)4，5-開環(huán)(seco)-雌-9-烯-3，5，17-三酮(10g)的四氫呋喃(50ml)溶液在30min內(nèi)加入到叔丁醇鉀(750mg)的四氫呋喃(50ml)懸液中。在20℃下攪拌7h后，將反應(yīng)混合物用4.0N硫酸中和至pH＝6。在35℃真空中濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(100ml)，用水萃取(2×50ml)。在35℃下蒸發(fā)有機(jī)層至干，得到8.1g粗產(chǎn)物。
實施例7步驟F2-甲氧基-雌酮的制備，芳構(gòu)化在100℃下，將鋰(0.58g)緩慢加入到乙二胺(100ml)中。在100℃下攪拌混合物達(dá)30min后，冷卻至20℃。在20℃下，在30min內(nèi)向該試劑中加入2-甲氧基-雌-4，9-二烯-3，17-二酮(5g)的乙二胺(20ml)溶液。在20℃下攪拌3h后，將反應(yīng)混合物倒入水(250ml)中。用硫酸酸化至pH＝7。在20℃下攪拌12h后，得到淺褐色晶體，濾出。粗產(chǎn)物(6g)經(jīng)過二氧化硅過濾以除去無機(jī)鹽，得到1.7g產(chǎn)物。所形成的9α-H異構(gòu)體與所形成的9α-H異構(gòu)體之比為約7∶1。
實施例8步驟F2-甲氧基-雌酮的制備，芳構(gòu)化在20℃下，將2-甲氧基-雌-4，9-二烯-3，17-二酮(500mg，1.66mmol)溶于四氫呋喃(12.5ml)。然后加入1.7M叔戊醇鉀的甲苯溶液(5ml甲苯，8.5mmol叔戊醇鉀)。用25ml 1M氫氧化鈉(NaOH)溶液淬滅反應(yīng)。分離水層，用2M硫酸調(diào)節(jié)pH至4。用三份二氯甲烷(15ml)萃取后，蒸發(fā)有機(jī)層至干，得到200mg粗產(chǎn)物。第一有機(jī)層(四氫呋喃/甲苯)似乎含有可觀數(shù)量的產(chǎn)物。蒸發(fā)至干后，得到250mg產(chǎn)物。所形成的9α-H異構(gòu)體與所生成的9α-H異構(gòu)體之比為約1∶1。
實施例9步驟G2-甲氧基-雌二醇的制備，還原在20℃下，向2-甲氧基雌酮(2g)的四氫呋喃(15ml)溶液加入33％氫氧化鈉(200μl)和水(2ml)。向反應(yīng)混合物中緩慢加入硼氫化鈉(0.25g)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1h，用乙酸中和至pH＝7。攪拌30min后，分離各層，水層用二氯甲烷萃取(2×10ml)。合并有機(jī)層，在35℃下蒸發(fā)至干。殘余物(2.1g)經(jīng)過二氧化硅(200g)色譜處理，用甲苯與乙酸乙酯的混合物(甲苯與乙酸乙酯的體積比為9∶1)洗脫。從丙酮和乙醇中結(jié)晶，得到400mg 2-甲氧基雌二醇。
權(quán)利要求
1.制備雌酮和雌二醇的2-取代-衍生物的方法，包含i)如下制備通式(II)化合物，使通式(I)化合物 在一個或多個步驟中反應(yīng)得到通式(II)化合物 其中R1是C1-C10烷基、鏈鏈烯基或芳基；-Cl、-Br、-I、-F；-CN；-OH；或者-OR2、-O(CO)R2或-R2-OH基團(tuán)，其中R2是包含1至6個碳原子的烷基或亞烷基；原子9與10之間的鍵合是單鍵或雙鍵；ii)芳構(gòu)化通式(II)化合物為通式(III)化合物 其中R1和R2具有上述含義；和iii)任選地，還原通式(III)化合物為通式(IV)化合物 其中R1和R2具有上述含義。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中在通式(II)、(III)和(IV)化合物中，R1是-OR2基團(tuán)，其中R2是具有1至6個碳原子的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的方法，其中在通式(II)化合物中，原子9與10之間的鍵合是雙鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1-3任意一項的方法，其中步驟ii)中的芳構(gòu)化是借助鋰的乙二胺溶液進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1-4任意一項的方法，其中步驟iii)中的還原是使用NaBH4作為還原劑進(jìn)行的。
6.通式(II)化合物 其中R1是C1-C10烷基、鏈鏈烯基或芳基；-Cl、-Br、-I、-F；-CN；-OH；或者-OR2、-O(CO)R2或-R2-OH基團(tuán)，其中R2是包含1至6個碳原子的烷基或亞烷基；并且原子9與10之間的鍵合是單鍵或雙鍵。
7.制備通式(II)化合物的方法， 其中R1是C1-C10烷基、鏈鏈烯基或芳基；-Cl、-Br、-I、-F；-CN；-OH；或者-OR2、-O(CO)R2或-R2-OH基團(tuán)，其中R2是包含1至6個碳原子的烷基或亞烷基；并且原子9與10之間的鍵合是單鍵或雙鍵；包含下列步驟a)使式(I)化合物 與通式(V)化合物反應(yīng)， 其中R1和R2具有上述含義；R3和R4獨立地是包含1至6個碳原子的烷基；X選自Cl或Br；制得通式(VI)化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述含義；b)氧化通式(VI)化合物的羥基，生成通式(VII)化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述含義；c)環(huán)閉合通式(VII)化合物的B-環(huán)，制得通式(VIII)化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述含義；d)使式(VIII)化合物在一個或多個步驟中反應(yīng)為通式(II)化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7的方法，其中步驟d)的反應(yīng)包含d1)通式(VIII)化合物的水解，其中原子9與10之間的鍵合是雙鍵，得到通式(IX)化合物 其中R1是C1-C10烷基、鏈鏈烯基或芳基；-Cl、-Br、-I、-F；-CN；-OH；或者-OR2、-O(CO)R2或-R2-OH基團(tuán)，其中R2是包含1至6個碳原子的烷基或亞烷基；d2)通式(IX)化合物A-環(huán)的環(huán)閉合，得到通式(II)化合物，其中原子9與10之間的鍵合是雙鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求
7的方法，其中步驟d)的反應(yīng)包含d3)通式(VIII)化合物原子9與10之間的雙鍵的氫化，得到通式X化合物 d4)通式(X)化合物的水解，得到通式(XI)化合物 d5)通式(XI)化合物A-環(huán)的環(huán)閉合，得到通式(II)化合物，其中原子9與10之間的鍵合是單鍵。
10.通式(V)化合物 其中R1是C1-C10烷基、鏈鏈烯基或芳基；-Cl、-Br、-I、-F；-CN；-OH；或者-OR2、-O(CO)R2或-R2-OH基團(tuán)，其中R2是包含1至6個碳原子的烷基或亞烷基；R3和R4獨立地是包含1至6個碳原子的烷基；并且X選自Cl或Br。
11.通式(VI)化合物 其中R1是C1-C10烷基、鏈鏈烯基或芳基；-Cl、-Br、-I、-F；-CN；-OH；或者-OR2、-O(CO)R2或-R2-OH基團(tuán)，其中R2是包含1至6個碳原子的烷基或亞烷基；R3和R4獨立地是包含1至6個碳原子的烷基。
12.通式(VII)化合物 其中R1是C1-C10烷基、鏈鏈烯基或芳基；-Cl、-Br、-I、-F；-CN；-OH；或者-OR2、-O(CO)R2或-R2-OH基團(tuán)，其中R2是包含1至6個碳原子的烷基或亞烷基；R3和R4獨立地是包含1至6個碳原子的烷基。
13.通式(VIII)化合物 其中R1是C1-C10烷基、鏈鏈烯基或芳基；-Cl、-Br、-I、-F；-CN；-OH；或者-OR2、-O(CO)R2或-R2-OH基團(tuán)，其中R2是包含1至6個碳原子的烷基或亞烷基；R3和R4獨立地是包含1至6個碳原子的烷基。
14.通式(IX)化合物 其中R1是C1-C10烷基、鏈鏈烯基或芳基；-Cl、-Br、-I、-F；-CN；-OH；或者-OR2、-O(CO)R2或-R2-OH基團(tuán)，其中R2是包含1至6個碳原子的烷基或亞烷基。
15.通式(X)化合物 其中R1是C1-C10烷基、鏈鏈烯基或芳基；-Cl、-Br、-I、-F；-CN；-OH；或者-OR2、-O(CO)R2或-R2-OH基團(tuán)，其中R2是包含1至6個碳原子的烷基或亞烷基；R3和R4獨立地是包含1至6個碳原子的烷基。
16.通式(XI)化合物 其中R1是C1-C10烷基、鏈鏈烯基或芳基；-Cl、-Br、-I、-F；-CN；-OH；或者-OR2、-O(CO)R2或-R2-OH基團(tuán)，其中R2是包含1至6個碳原子的烷基或亞烷基。
17.本質(zhì)上不含雌激素中間體的2-烷氧基-雌酮、2-烷氧基-雌二醇或其混合物。
專利摘要
本發(fā)明提供了制備雌酮和雌二醇的2－取代－衍生物的方法，包含i)如下制備通式(II)化合物，使通式(I)化合物在一個或多個步驟中反應(yīng)得到通式(II)化合物，其中R1是C1－C10烷基、鏈鏈烯基或芳基；－Cl、－Br、－I、－F；－CN；－OH；或者－OR2、－O(CO)R2或－R2－OH基團(tuán)，其中R2是包含1至6個碳原子的烷基或亞烷基；并且原子9與10之間的鍵合是單鍵或雙鍵；ii)芳構(gòu)化通式II化合物為通式III化合物，其中R1和R2具有上述含義；和iii)任選地，還原通式III化合物為通式IV化合物，其中R1和R2具有上述含義。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了幾種在上述方法中可作為中間體的新穎的化合物和制備這些新穎化合物的方法。本發(fā)明還提供了基本上不含其它雌激素中間體的2－烷氧基－甾酮，2－烷氧基－雌二醇或其混合物。
文檔編號C07J75/00GK1993376SQ20058002616
公開日2007年7月4日 申請日期2005年8月1日
發(fā)明者J·斯托爾文德, N·E·C·莫爾斯 申請人:歐加農(nóng)股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan