專利名稱:獲得純四氫大麻酚的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于獲得純四氫大麻酚的方法，具體而言是獲得純Δ8-四氫大麻酚(Δ8-THC)和Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)的方法，更具體而言是獲得立體定向性(對映體)的純(-)-Δ8-THC和立體定向性(對映體)的純(-)-Δ9-THC的方法。
背景技術(shù)：
Δ8-四氫大麻酚(Δ8-THC)和Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)是已知的化合物，并且例如可以以植物大麻的提取物獲得。這些化合物的化學(xué)合成也是已知的。US 3,560,528描述了通過在催化活性化合物的存在下使反-對-薄荷-2，8-二烯-1-醇與3-正-戊基間苯二酚(油橄欖醇)反應(yīng)來制備Δ8-THC的方法。US 3,668,224描述了Δ9-THC的制備方法將例如氯化氫加到Δ8-THC的Δ8雙鍵上，其中氯原子結(jié)合在9位置上，然后除去氯化氫以形成Δ9-THC。
制備Δ8-THC和Δ9-THC的常規(guī)步驟是采用合適的有機(jī)溶劑從反應(yīng)混合物中離析Δ8-THC和Δ9-THC，然后任選除去該溶劑。得到溶解在溶劑中或處于無溶劑油狀的Δ8-THC和Δ9-THC“粗產(chǎn)物”。存在于這些包含Δ8-THC和Δ9-THC的粗產(chǎn)物中的雜質(zhì)主要是離析物和反應(yīng)副產(chǎn)物(例如異構(gòu)體)，必須將Δ8-THC和Δ9-THC從中分離出來。
在已知的方法中，通過色譜法和/或蒸餾來純化用這種方法制得的粗產(chǎn)物THC化合物。然而，這些方法通常不適用于工業(yè)規(guī)模的THC化合物的純化。色譜分離需要大量的溶劑，而其隨后是昂貴的溶劑脫除。蒸餾分離的缺點(diǎn)在于待分離的異構(gòu)THC化合物在其沸點(diǎn)及其極性方面彼此都非常類似，因此不得不對設(shè)備的分離效率提出非常高的要求。
這降低了材料生產(chǎn)量，并且即使分離效率高時，也會得到相對大量的“混合餾分”，從而顯著降低了產(chǎn)率。這些THC化合物還具有在0.02托下150℃左右的相當(dāng)高的沸點(diǎn)。因此蒸餾需要特殊的技術(shù)設(shè)備。另外，由于高溫，在實(shí)驗室規(guī)模下發(fā)生THC化合物的部分分解和/或異構(gòu)化的程度為約18重量％。因此對于較大規(guī)模下的較長時間的加熱，預(yù)計會有較高的分解/異構(gòu)化率。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)混合物中或已經(jīng)以“粗產(chǎn)物”存在的四氫大麻酚化合物，特別是Δ8-THC和Δ9-THC中，可以直接將其轉(zhuǎn)化成可結(jié)晶的衍生物，優(yōu)選采用合適的溶劑；所述衍生物以非常純的形式結(jié)晶出來，并且它們的結(jié)晶和純化在技術(shù)上是容易實(shí)現(xiàn)的。在以這種方法所結(jié)晶出的化合物中，通過本質(zhì)上已知的化學(xué)方法和常規(guī)的萃取純化可以以非常高的純度獲得純四氫大麻酚化合物，特別是純Δ8-THC或純Δ9-THC。這充分簡化了純四氫大麻酚化合物如純Δ8-THC或純Δ9-THC的回收，并且不需要昂貴的色譜或蒸餾分離。還有利的是本發(fā)明的方法可以適用于任何適當(dāng)?shù)拇之a(chǎn)物，而與所使用的具體的合成無關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及從包含四氫大麻酚化合物的反應(yīng)混合物中或從包含四氫大麻酚化合物的粗產(chǎn)物中獲得純四氫大麻酚的方法，其特征在于將所述反應(yīng)混合物中或粗產(chǎn)物中的四氫大麻酚化合物轉(zhuǎn)化成可結(jié)晶的衍生物，優(yōu)選采用合適的溶劑，將所述衍生物結(jié)晶出來并離析，然后從所述結(jié)晶衍生物獲得純四氫大麻酚化合物。
以這種方法獲得在冷卻過程中固化到玻璃上的純四氫大麻酚化合物的無色油狀物。不需要其它的純化步驟，例如蒸餾或制備型HPLC。
所述四氫大麻酚化合物優(yōu)選為Δ8-THC或Δ9-THC。就這種意義來說，本發(fā)明優(yōu)選涉及從包含Δ8-THC和/或Δ9-THC的反應(yīng)混合物中或粗產(chǎn)物中獲得純Δ8-THC或Δ9-THC的方法通過將其中包含的Δ8-THC或Δ9-THC轉(zhuǎn)化為可結(jié)晶的衍生物，結(jié)晶出并離析所述衍生物，然后從所述結(jié)晶衍生物獲得純Δ8-THC或純Δ9-THC。優(yōu)選獲得立體定向性(對映體)的純Δ8-THC和立體定向性(對映體)的純Δ9-THC。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及以這種方法制備的純四氫大麻酚化合物，特別是根據(jù)本發(fā)明所制備的純化合物Δ8-THC和Δ9-THC。
本發(fā)明還涉及用作中間體的四氫大麻酚化合物的可結(jié)晶衍生物，并且涉及用作中間體的四氫大麻酚化合物的結(jié)晶衍生物，特別是Δ8-THC和Δ9-THC的那些結(jié)晶衍生物。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明所制備的化合物用于制備人類治療用藥物的用途，并且涉及以這種方法所制備的藥物。
“四氫大麻酚化合物”理解為表示下面式(I)和(IA)的化合物 Δ8-THC化合物(I) Δ9-THC化合物(IA)其中R1為氫、氯或(C1-10)-烷基，優(yōu)選為正-C5H11。
優(yōu)選的化合物是式(I′)和(I′A)的那些化合物 Δ8-THC化合物(I′) Δ9-THC化合物(I′A)其中R1如上所定義的。
下面用Δ8-THC和Δ9-THC作為實(shí)例來描述四氫大麻酚化合物的可結(jié)晶衍生物的合成，但該描述類似地包括其它已知的四氫大麻酚化合物。
舉例來說，可以以幾乎定量的產(chǎn)率制備的和可以從溶液中結(jié)晶出的四氫大麻酚化合物的可結(jié)晶衍生物為式(II)的Δ8-THC的2-萘甲酰酯和式(IIA)的Δ9-THC的2-萘甲酰酯
Δ8-THC Δ9-THC 舉例來說，所述萘甲酰基可以用硝基、溴基或甲基取代，優(yōu)選在5-或8-位置上。相應(yīng)的取代的1-萘甲?；衔镆部梢源嬖?。因此，鍵合為酰胺的萘基和多環(huán)羧酸的衍生物也是可結(jié)晶的，例如，類似于萘酰基衍生物的任選取代的9-蒽羧酸或9-菲羧酸的衍生物。
包含能夠在酯或酰胺取代基上形成鹽的基團(tuán)如羧基或胺基的Δ8-THC和Δ9-THC的酯和酰胺化合物也適合于實(shí)施本發(fā)明的方法。
在本發(fā)明的方法中可以使用的可結(jié)晶四氫大麻酚化合物由以下式(III)和(IIIA)所涵蓋 Δ8化合物(III) Δ9化合物(IIIA)其中
R1為氫、氯或(C1-10)-烷基，優(yōu)選正-C5H11；X為-O-或-NH-，優(yōu)選-O-(氧)；和R2為任選攜帶能夠形成鹽的取代基的任選取代的脂族或芳族基；或任選為自身能夠形成鹽的和/或任選攜帶能夠形成鹽的取代基的雜環(huán)基；或脂族或芳族的優(yōu)選二元酸的多元酸基，其中不與THC衍生物鍵合的所述酸基優(yōu)選形成能夠形成鹽的基，或與這樣的基鍵合，或所述化合物為鹽。
優(yōu)選的化合物為以下式(III′)和(III′A)的那些 Δ8化合物(III′) Δ9化合物(III′A)其中取代基如上定義。
(C1-10)-烷基的R1優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，優(yōu)選正-C5H11。
作為優(yōu)選攜帶能夠形成鹽的基的脂族基R2優(yōu)選為任選被相應(yīng)取代的甲基、乙基、丙基、丁基、芐基、氨芐基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
作為任選攜帶能夠形成鹽的取代基的芳族基R2優(yōu)選為任選被硝基、鹵素、甲基或磺酰基取代的苯基，或任選被硝基、鹵素、甲基或磺?；〈妮粱?，優(yōu)選未取代的萘基。
作為任選自身能夠形成鹽的和/或任選攜帶能夠形成鹽的取代基的雜環(huán)基R2例如為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基衍生物或相應(yīng)的甲基吡啶、吡嗪、吡唑、吡咯或吲哚衍生物，優(yōu)選由吡啶羧酸或吡啶二羧酸衍生的取代基。
作為優(yōu)選二元飽和酸或不飽和酸的脂族多元酸基R2優(yōu)選為式是-O(O)C-(CH2)n-C(O)OH或-O(O)C-CH＝CH-C(O)OH的酸基，例如草酸基、丙二酸基、琥珀酸基、富馬酸基、馬來酸基、酒石酸基、蘋果酸基或類似的酸基，其中不與THC衍生物結(jié)合的酸基任選形成能夠形成鹽的基，或與這樣的基結(jié)合。R2還可以例如是天冬酰胺[-O(O)C-CH(NH2)-CH2CONH2]或天冬氨酸[-O(O)C-CH(NH2)CH2-C(O)OH]。
作為芳族二元羧酸或多元羧酸基的R2優(yōu)選為鄰苯二甲酸基或?qū)Ρ蕉姿峄?，其中不與THC衍生物結(jié)合的酸基任選與能夠形成鹽的基結(jié)合。
這樣不與THC衍生物結(jié)合的酸基可以通過酰胺鍵與例如二胺偶聯(lián)。這樣可以通過能夠形成鹽的基或通過二胺基發(fā)生鹽的形成，并且舉例來說，可以形成相應(yīng)的鹽酸鹽或氫溴酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽，或與甲磺酸、甲苯磺酸或苯磺酸的鹽。
這樣，例如，可以制備以下Δ9-THC衍生物的堿或鹽，并且以純的形式結(jié)晶，然后可以通過本質(zhì)上已知的水解從所述衍生物中回收純Δ9-THC 就這種意義來說，優(yōu)選Δ8-THC和Δ9-THC的以下四氫大麻酚化合物的衍生物優(yōu)選為與1-萘甲酸、2-萘甲酸、1-萘乙酸或2-萘乙酸的酯，其萘基任選被取代。這種取代基優(yōu)選為溴基、硝基和甲基，并且優(yōu)選是在5-或8-位置上。
優(yōu)選為Δ8-THC和Δ9-THC的四氫大麻酚化合物與多環(huán)羧酸如其蒽基或菲基被任選取代的9-蒽羧酸或9-菲羧酸的酯衍生物也是優(yōu)選的。更優(yōu)選的是與1-萘甲酸酯或2-萘甲酸酯的酯衍生物、特別是2-萘甲酸酯的酯衍生物。
優(yōu)選為Δ8-THC和Δ9-THC的四氫大麻酚化合物與二羧酸如鄰苯二甲酸、對苯二甲酸或草酸的酯衍生物與合適的抗衡離子如陽離子的鹽也是優(yōu)選的，所述陽離子優(yōu)選為堿性金屬或堿土金屬的離子，優(yōu)選Na+、K+、Ca2+或Mg2+，或銨，或伯、仲或叔銨離子。合適的銨離子的實(shí)例為以下胺的陽離子二芐胺、叔丁胺、膽堿、三羥甲基胺和乙二胺。
優(yōu)選為Δ8-THC和Δ9-THC的四氫大麻酚化合物與二羧酸的鹽也是優(yōu)選的，所述二羧酸如鄰苯二甲酸、對苯二甲酸或草酸的酯衍生物，其通過酰胺鍵以自由羧基(不與THC衍生物鍵合的羧基)與優(yōu)選哌嗪或N-甲基哌嗪的二胺偶聯(lián)，除了所述的鹽外，還優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。相應(yīng)的鄰苯二甲酸的N-甲基哌嗪衍生物的鹽酸鹽為優(yōu)選。
制備四氫大麻酚化合物的步驟例如在優(yōu)選對-甲苯磺酸或BF3·Et2O的酸性催化劑存在下，在優(yōu)選高于50℃(＞50℃)、并且優(yōu)選高于80℃(＞80℃)的高溫下，在惰性有機(jī)溶劑如甲苯中使油橄欖醇與薄荷二烯醇[(+)-對-薄荷-2，8-二烯-1-醇]反應(yīng)，得到Δ8-THC(或在BF3·Et2O情況下為Δ9-THC)。用含水緩沖溶液洗滌該反應(yīng)混合物并濃縮甲苯相，得到純度為50％至55％的粗Δ8-THC(或在BF3·Et2O情況下為Δ9-THC)。不必保護(hù)任何反應(yīng)基團(tuán)(文獻(xiàn)Petrzilka，HelveticaChimica Acta 1969，52，1102；Radzan，J.Am.Chem.Soc.1974，96，5860；上面引用的專利文獻(xiàn))。
為制備所述的衍生物如Δ8-THC萘甲酰酯，將粗Δ8-THC溶解在與水不混溶的疏質(zhì)子溶劑中，并使用優(yōu)選叔胺的堿在0℃至100℃、優(yōu)選20℃至25℃下使其與需要的萘甲酰氯轉(zhuǎn)化為所述酯。用含水緩沖溶液洗滌反應(yīng)混合物。添加甲醇或其它合適的醇使Δ8-THC萘甲酰酯從溶劑中沉淀出來。所述粗Δ8-THC萘甲酰酯可以通過選擇有機(jī)溶劑(例如乙腈)而重結(jié)晶。
為了從Δ8-THC萘甲酰酯中回收Δ8-THC，在0℃至100℃下、優(yōu)選在室溫下，在與水混溶的溶劑(例如THF和/或醇和/或丙酮)和水的混合物中，使用在這種溶劑混合物中可溶的強(qiáng)堿(例如氫氧化鈉或二乙胺)、優(yōu)選使用氫氧化物的堿將Δ8-THC萘甲酰酯皂化。在用酸中和后，將有機(jī)溶劑從反應(yīng)混合物中蒸餾出，并且用與水不混溶的溶劑(例如烴)萃取水-油剩余物。蒸發(fā)有機(jī)溶劑后獲得Δ8-THC。
優(yōu)選通過將Δ8-THC溶解在與水不混溶的溶劑例如乙酸乙酯中來制備粗Δ9-THC。通過導(dǎo)入HCl氣體用HCl飽和該反應(yīng)混合物。加入路易斯酸如氯化鋅，并在0℃至50℃下攪拌該反應(yīng)混合物。然后洗滌該反應(yīng)混合物，首先用水洗滌，然后用含水緩沖溶液洗滌。將有機(jī)相蒸發(fā)，并且將剩余物溶解在與水不混溶的溶劑如甲苯中。在相應(yīng)的溶劑如甲苯中加入過量的乙醇化物溶液，并且加熱該反應(yīng)混合物直到完全脫除了HCl。在含水條件下緩沖并整理該反應(yīng)混合物。在有機(jī)相蒸發(fā)后得到了粗Δ9-THC(文獻(xiàn)Petrzilka，Helvetica ChimicaActa 1969，52，1102)。
為了制備粗Δ9-THC萘甲酰酯，將所述粗Δ9-THC溶解在非極性的疏質(zhì)子的有機(jī)溶劑中，并在胺類堿存在下在0℃至100℃、優(yōu)選在室溫下與相應(yīng)的萘甲酰氯衍生物發(fā)生酯化反應(yīng)。在轉(zhuǎn)化完成后，將形成的沉淀物濾出并用緩沖溶液洗滌濾液。通過加熱使有機(jī)相蒸發(fā)并將剩余物溶解在合適的溶劑如乙腈中。通過冷卻結(jié)晶出Δ9-THC萘甲酰酯，并將其過濾出。
為了富集Δ9-THC萘甲酰酯，將粗Δ9-THC萘甲酰酯(包含＜5％的Δ8-THC萘甲酰酯)溶解在合適的有機(jī)溶劑例如THF中。添加合適的醇沉淀出富集的Δ9-THC萘甲酰酯(Δ8-THC萘甲酰酯減少了25-90％，通常減少約50％)。
為了從Δ9-THC萘甲酰酯中回收Δ9-THC，將Δ9-THC萘甲酰酯溶解在合適的溶劑例如THF中，并加入至少一當(dāng)量的水、可溶解在其中的強(qiáng)堿如二胺，并在0℃至100℃、優(yōu)選在室溫下攪拌該混合物，直到酯的解離完成。然后加入少量水，并且用非極性有機(jī)溶劑萃取Δ9-THC，任選在蒸餾掉用于酯解離的溶劑后。蒸發(fā)有機(jī)相并且在高真空下干燥。
根據(jù)文獻(xiàn)的THC制備方法本質(zhì)上是廣泛公知的。酯的形成本質(zhì)上可以在已知的醇和?；然蛉魏纹渌幕钚运嵫苌?酸酐、?；?反應(yīng)的類似工藝條件下，通過添加堿而實(shí)施。堿的選擇很大程度上是任意的，并且通過類似工藝而公知。合適的溶劑為任何疏質(zhì)子溶劑。原則上是可以使用從溶劑的熔點(diǎn)至沸點(diǎn)的溫度(最高至少100℃)。
THC酯可以從合適的溶劑或溶劑/抗溶劑的組合中結(jié)晶/重結(jié)晶。溶劑根據(jù)物質(zhì)決定。原則上，合適的溶劑為疏質(zhì)子溶劑，優(yōu)選為極性疏質(zhì)子溶劑(例如THF、乙腈、丙酮)。
特別合適的抗溶劑為醇類，例如極性醇類如甲醇或乙醇，或高級醇(非極性和極性的)，且任選還有水(只要它與所述溶劑是可混溶的)。
優(yōu)選在例如溶劑沸點(diǎn)的高溫下溶解化合物。結(jié)晶優(yōu)選在30℃以下(＜30℃)的溫度下。可以通過結(jié)晶和重結(jié)晶來富集異構(gòu)體。
通過本質(zhì)上已知的方法進(jìn)行酯的解離，借此酯和水與強(qiáng)堿(pH＞10，優(yōu)選pH＞12)反應(yīng)。合適的堿是無機(jī)堿(只要它們在所選擇的溶劑中是可溶的)或胺。由于pH的要求，更強(qiáng)的胺如二胺是優(yōu)選的。適宜的溶劑是其中酯、堿和至少少量的水可溶解，并且在所選擇的體系中表現(xiàn)惰性行為的任何溶劑。優(yōu)先選擇的是與水混溶的溶劑，例如醇類、THF或乙腈，或具有一定殘余極性的不良水混溶性的溶劑(例如醚、二氯甲烷、甲苯)。原則上溫度可以從溶劑的熔點(diǎn)到沸點(diǎn)(最高至少100℃)。
通過在任選添加水的情況下將THC化合物吸收在與水不混溶的溶劑中來純化THC化合物(所述溶劑直接來自酯解離或，假如其中所使用的溶劑是水溶性的，則通過任選在中和之后濃縮反應(yīng)混合物，并添加與水不混溶的溶劑)。然后將雜質(zhì)(用于酯解離的堿、用于中和的酸、萘甲酸陰離子)萃取到水相中。用于純化的溶劑優(yōu)選為烴，因為這使得雜質(zhì)的分離更有效。然后濃縮有機(jī)相，并在真空條件下進(jìn)行干燥以除去萃取溶劑。
以上詳述適用于THC一元酸酯的合成。與二酸或其衍生物的THC酯的合成還要求添加用于沉析的抗衡離子，條件是對類似反應(yīng)不苛刻且是已知的，并且溶劑也可以有必要的改動，如本文前面所提及的。這使得醇類能夠從非溶劑變?yōu)槿軇?br> 根據(jù)本發(fā)明，不是如上描述的所有粗產(chǎn)物都必須要進(jìn)行離析。一些工藝過程可以以一步式進(jìn)程實(shí)現(xiàn)(取決于酯衍生物和溶劑)。因此，例如在酯解離后，假如與水不混溶的溶劑被用于此目的，則溶劑蒸餾是多余的。如上所述，母液可以循環(huán)利用，例如通過重復(fù)添加和脫除HCl的順序。
具體實(shí)施方式以下是舉例說明本發(fā)明的實(shí)施例。
實(shí)施例1[(-)-Δ8-6a，10a-反-四氫大麻酚2-萘甲酰酯(Δ8-2 naphth)的制備]A)Δ8-THC的制備在85℃的內(nèi)部溫度下，將24.2g(0.154摩爾)反-對-薄荷-(2，8)-二烯-1-醇滴加到650g甲苯中的26.5g(0.140摩爾)油橄欖醇和4.0g(0.02摩爾)對-甲苯磺酸一水化物的攪拌的混合物中?？偣?.5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并用300ml半飽和的NaHCO3溶液洗滌，然后用150ml水和150ml飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥并在減壓條件下濃縮，得到了褐色的油狀物(49.8g)，根據(jù)氣相色譜分析其包含52％的Δ8-THC。
B)結(jié)晶Δ82-naphth.的制備將部分A)制得的22.8g粗產(chǎn)物(0.038摩爾的Δ8-THC)溶解在300ml乙酸乙酯中，并在攪拌下添加19.2g(0.10摩爾)2-萘甲酰氯和16ml(0.12摩爾)三乙胺。在室溫(RT)下攪拌2小時后，加入300ml水，并用400ml稀NaHCO3溶液洗滌分離出的有機(jī)相，最后用200ml水洗滌。將有機(jī)相濃縮到其體積的三分之一，攪拌下加入200ml甲醇。結(jié)晶立即開始。在RT下攪拌16小時后，抽濾出沉淀物，然后用甲醇使它成為漿液。過濾后得到無色晶體粉末(-)-Δ8-6a，10a-反-四氫大麻酚2-萘甲酰酯(15.1克，32.2毫摩爾；基于油橄欖醇的43％)。
實(shí)施例2[(-)-Δ8-6a，10a-反-四氫大麻酚(Δ8-THC)的制備]在氬氣氣氛下，將22ml 2N的NaOH水溶液加入150ml THF和25ml甲醇中的15.43g(33毫摩爾)實(shí)施例1制得的(-)-Δ8-6a，10a-反-四氫大麻酚2-萘甲酰酯中。劇烈攪拌幾小時后，另外加入25ml 1N的NaOH。總共24小時后，加入2.0g(33毫摩爾)冰醋酸整理并濃縮該反應(yīng)混合物。將含水剩余物吸收在140ml水中，并以100ml和50ml的MTBE(甲基叔丁基醚)萃取，有機(jī)相用100ml半飽和NaHCO3溶液萃取4至5次，最后用飽和NaCl溶液洗滌。經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)溶劑得到約10.7g的琥珀色油狀物(氣相色譜＞95％的Δ8-THC)。
實(shí)施例3[(-)-Δ9-6a，10a-反-四氫大麻酚(Δ9-THC)的制備]A)(-)-9-氯-6a，10a-反-六氫大麻酚(THC·HCl)的制備將2.90g氯化鋅和乙酸乙酯中的95g 30％的冷HCl加入10.7g實(shí)施例2制得的(-)-Δ8-6a，10a-反-四氫大麻酚中，并將該混合物加溫到RT，同時劇烈攪拌。36小時后，加入100ml乙酸乙酯和200ml冰水，并且用200ml水和7ml飽和碳酸氫鈉溶液以及用100ml水及飽和NaCl溶液洗滌。干燥(Na2SO4)并用15ml的MTBE(甲基叔丁基醚)濃縮/共蒸發(fā)3次，得到淺黑色油狀物THC·HCl(12.42g)。B)(-)-Δ9-6a，10a-反-四氫大麻酚(Δ9-THC)的制備在氬氣氣氛下，將50ml MTBE(甲基叔丁基醚)中5.74g部分A)制得產(chǎn)品(-)-9-氯-6a，10a-反-六氫大麻酚(THC·HCl)于RT滴加到30ml MTBE中的25ml1.7N的叔戊酸(pentylate)鉀溶液中(在甲苯中)?？偣?小時后，回流該混合物20至25分鐘，然后冷卻，加入100ml MTBE，并用100ml飽和碳酸氫鈉溶液和2ml冰醋酸搖動萃取該混合物。有機(jī)相用100ml飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到4.85g具有以下組成的琥珀色油狀物[氣相色譜分析(GC)]Δ9-THC87.6％，Δ8-THC4.7％，異-THC5.4％。
實(shí)施例4[(-)-Δ9-6a，10a-反-四氫大麻酚2-萘甲酰酯(Δ9-2 naphth)的制備]在氬氣氣氛下，將30ml乙酸乙酯中的3.95g(21毫摩爾)2-萘甲酰氯滴加到50ml乙酸乙酯中的5.90g實(shí)施例3制得的Δ9-THC(86％/16.1毫摩爾)和3.0ml(22毫摩爾)三乙胺中。在RT下攪拌8小時后，用50ml水、50ml半飽和的NaHCO3溶液和用50ml水洗滌混合物。濃縮有機(jī)相并將剩余物從20ml丙酮和40ml甲醇中結(jié)晶出。使形成的5.66g無色晶體從丙酮和甲醇中重結(jié)晶，得到4.47g(9.5毫摩爾，59％)的(-)-Δ9-6a，10a-反-四氫大麻酚2-萘甲酰酯白色晶體粉末。
實(shí)施例5[(-)-Δ9-6a，10a-反-四氫大麻酚(Δ9-THC)的制備]將0.50g(1.07毫摩爾)實(shí)施例4所制得的(-)-Δ9-6a，10a-反-四氫大麻酚2-萘甲酰酯溶解在5ml THF和0.7ml MeOH中，并在氬氣氣氛下加入0.7ml 2N的NaOH。攪拌2小時后，另外加入0.7ml 1N的NaOH。總共9小時后，加入20ml的MTBE、20ml半飽和NaHCO3溶液和0.18ml冰醋酸。用NaHCO3溶液洗滌有機(jī)相4至5次，并用飽和NaCl溶液洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到0.305g(0.97毫摩爾)呈黃色油狀物形式的(-)-Δ9-6a，10a-反-四氫大麻酚；GCΔ9-THC＞99％，Δ8-THC＜1.0％。
權(quán)利要求
1.從包含四氫大麻酚化合物的反應(yīng)混合物中或從包含四氫大麻酚化合物的粗產(chǎn)物中獲得純四氫大麻酚的方法，其特征在于，所述反應(yīng)混合物中或粗產(chǎn)物中的四氫大麻酚化合物被轉(zhuǎn)化成可結(jié)晶的衍生物，優(yōu)選采用合適的溶劑，所述衍生物被結(jié)晶出來并被離析，然后從結(jié)晶的衍生物中獲得純四氫大麻酚化合物。
2.權(quán)利要求
1的方法，其特征在于，從包含Δ8-THC和/或Δ9-THC的反應(yīng)混合物中或粗產(chǎn)物中獲得純Δ8-THC或Δ9-THC，優(yōu)選立體定向性(對映體)的純Δ8-THC和立體定向性(對映體)的純Δ9-THC。
3.權(quán)利要求
1或2的方法，其特征在于，制備式(I)和式(IA)的化合物 Δ8-THC化合物(I) Δ9-THC化合物(IA)其中R1為氫、氯或(C1-10)-烷基，優(yōu)選正-C5H11
4.權(quán)利要求
3的方法，其特征在于，制備式(I′)和(I′A)的化合物 Δ8-THC化合物(I′) Δ9-THC化合物(I′A)其中R1如權(quán)利要求
3中的定義。
5.權(quán)利要求
1至4之一的方法，其特征在于，將所述反應(yīng)混合物中或粗產(chǎn)物中的四氫大麻酚化合物轉(zhuǎn)化成式(III)和(IIIA)的可結(jié)晶衍生物 Δ8化合物(III) Δ9化合物(IIIA)其中R1為氫、氯或(C1-10)-烷基，優(yōu)選正-C5H11；X為-O-或-NH-，優(yōu)選-O-(氧)；和R2為任選攜帶能夠形成鹽的取代基的任選取代的脂族或芳族基；或任選為自身能夠形成鹽的和/或任選攜帶能夠形成鹽的取代基的雜環(huán)基；或脂族或芳族的優(yōu)選為二元酸的多元酸基，其中不與THC衍生物鍵合的所述酸基優(yōu)選形成能夠形成鹽的基，或與這樣的基鍵合，或所述化合物為鹽。
6.權(quán)利要求
5的方法，其特征在于，將所述反應(yīng)混合物中或粗產(chǎn)物中的四氫大麻酚化合物轉(zhuǎn)化成式(III′)和(III′A)的可結(jié)晶衍生物 Δ8化合物(III′) Δ9化合物(III′A)其中取代基如權(quán)利要求
5中的定義。
7.權(quán)利要求
3至6之一的方法，其特征在于，R1為(C1-10)-烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或正-C5H11，優(yōu)選正-C5H11。
8.權(quán)利要求
5至7之一的方法，其特征在于，R2定義如下-R2為優(yōu)選攜帶能夠形成鹽的基的脂族基，優(yōu)選為任選取代的甲基、乙基、丙基、丁基、芐基、氨芐基、環(huán)戊基或環(huán)己基；或-R2為任選攜帶能夠形成鹽的取代基的芳族基，優(yōu)選為任選被硝基、鹵素、甲基或磺?；〈谋交?，或任選被硝基、鹵素、甲基或磺?；〈妮粱?，優(yōu)選為未取代的萘基。
9.權(quán)利要求
5至7之一的方法，其特征在于，R2定義如下-R2為任選自身能夠形成鹽和/或任選攜帶能夠形成鹽的取代基的雜環(huán)基，優(yōu)選2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基衍生物，或相應(yīng)的甲基吡啶、吡嗪、吡唑、吡咯或吲哚衍生物，優(yōu)選衍生自吡啶羧酸或吡啶二羧酸的取代基。
10.權(quán)利要求
5至7之一的方法，其特征在于，R2定義如下-R2為脂族多元酸，優(yōu)選為二元飽和的或不飽和的酸，優(yōu)選為式-O(O)C-(CH2)n-C(O)OH或-O(O)C-CH＝CH-C(O)OH的酸基，優(yōu)選草酸基、丙二酸基、琥珀酸基、富馬酸基、馬來酸基、酒石酸基、蘋果酸基或類似的酸基，其中不與THC衍生物鍵合的酸基任選形成能夠形成鹽的基，或與這樣的基鍵合，或天冬酰胺或天冬氨酸；或-R2為芳族的二元羧酸或多元羧酸，優(yōu)選鄰苯二甲酸基或?qū)Ρ蕉姿峄?，其中不與THC衍生物鍵合的酸基任選與能夠形成鹽的基鍵合。
11.權(quán)利要求
10的方法，其特征在于，所述不與THC衍生物鍵合的酸基通過酰胺鍵合與二胺偶聯(lián)，并且所述二胺基形成優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽的鹽，或者與甲磺酸、甲苯磺酸或苯磺酸形成鹽。
12.權(quán)利要求
5的式(III)和(IIIA)的可結(jié)晶化合物及權(quán)利要求
6的式(III′)和(III′A)的可結(jié)晶化合物，其中R1具有權(quán)利要求
5或7的一種含義，R2具有權(quán)利要求
5和8至11之一的一種含義，且是這些化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求
6的式(III′)和(III′A)的可結(jié)晶化合物，其中R1為正-C5H11，X為氧，R2為任選取代的萘基，優(yōu)選為萘基。
14.權(quán)利要求
12的下式的作為堿和以鹽形式的可結(jié)晶化合物。
15.權(quán)利要求
12的可結(jié)晶的Δ8-THC和Δ9-THC化合物，其表示以下化合物與1-萘甲酸、2-萘甲酸、1-萘乙酸或2-萘乙酸的酯，它們的萘基任選被溴、硝基或甲基取代，優(yōu)選在5-或8-位置。
16.權(quán)利要求
12的可結(jié)晶的Δ8-THC和Δ9-THC化合物，其表示以下化合物Δ8-THC和Δ9-THC與多環(huán)羧酸的酯衍生物，優(yōu)選其蒽基或菲基任選被取代的9-蒽羧酸或9-菲羧酸的酯衍生物，優(yōu)選與1-萘甲酸酯或2-萘甲酸酯的酯衍生物，特別是與2-萘甲酸酯的酯衍生物。
17.權(quán)利要求
12的可結(jié)晶的Δ8-THC和Δ9-THC化合物，其表示以下化合物Δ8-THC和Δ9-THC化合物優(yōu)選與二羧酸、優(yōu)選與鄰苯二甲酸、對苯二甲酸或草酸的酯衍生物與合適的抗衡離子如陽離子的鹽，所述陽離子優(yōu)選為堿性金屬或堿土金屬離子，優(yōu)選Na+、K+、Ca2+或Mg2+，或銨，或伯、仲或叔銨離子，優(yōu)選二芐胺、叔丁胺、膽堿、三羥甲基胺或乙二胺的陽離子。
18.權(quán)利要求
12的可結(jié)晶的Δ8-THC和Δ9-THC化合物，其表示以下化合物Δ8-THC和Δ9-THC與二羧酸、優(yōu)選鄰苯二甲酸、對苯二甲酸或草酸的酯衍生物通過酰胺鍵以自由羧基(不與THC衍生物鍵合的羧基)與優(yōu)選哌嗪或N-甲基哌嗪的二胺偶聯(lián)的鹽，除了所述的鹽外，還優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽，優(yōu)選鄰苯二甲酸的N-甲基哌嗪衍生物的鹽酸鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求
1至11之一制備的可結(jié)晶的和結(jié)晶的純四氫大麻酚化合物，優(yōu)選純Δ8-THC和Δ9-THC化合物。
20.權(quán)利要求
1至4之一的化合物用于制備人類治療用藥物的用途。
21.權(quán)利要求
20所制備的藥物。
專利摘要
本發(fā)明涉及從包含四氫大麻酚化合物的反應(yīng)混合物中或從包含四氫大麻酚化合物的粗產(chǎn)物中獲得純四氫大麻酚的方法。根據(jù)所述的方法，反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物中的四氫大麻酚化合物被轉(zhuǎn)化為可結(jié)晶的衍生物，優(yōu)選采用合適的溶劑，所述衍生物被結(jié)晶并離析，然后從所述結(jié)晶衍生物中獲得純四氫大麻酚化合物。本發(fā)明還涉及以此方法制備的化合物用于生產(chǎn)人類治療用藥物的用途，以及由此生產(chǎn)的藥物。
文檔編號C07D311/08GK1997636SQ20048004362
公開日2007年7月11日 申請日期2004年7月19日
發(fā)明者恩維爾·阿爾斯蘭塔斯, 烏爾里?！の焊駹?申請人:希萊格有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan