專(zhuān)利名稱(chēng)：基于流速調(diào)節(jié)的靜脈注射藥動(dòng)學(xué)模型的體外模擬方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于體外藥動(dòng)學(xué)/ 藥效學(xué)(Pharmacokinetic/pharmacodynamic, PK/PD)研究領(lǐng)域，涉及一種基于流速調(diào)節(jié)的靜脈注射藥動(dòng)學(xué)模型的體外模擬方法。
背景技術(shù)：
體外藥代動(dòng)力學(xué)/ 藥效動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetic/pharmaco-dynamic, PK/PD)技術(shù)是近幾十年來(lái)興起的新藥研究手段之一，利用體外裝置研究藥物的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程及其藥效學(xué)，為體內(nèi)合理給藥方案制訂提供依據(jù)；該技術(shù)需要基于一套可模擬藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程同時(shí)又能滿足藥效學(xué)動(dòng)態(tài)觀察要求的體外裝置，即體外藥動(dòng)學(xué)模型。本領(lǐng)域的研究中，常需要在一套體外裝置中模擬藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，同時(shí)研究該藥物在濃度動(dòng)態(tài)變化過(guò)程中的藥效學(xué)；其中，藥物在體內(nèi)的常見(jiàn)過(guò)程包括:一房室模型和二房室模型，根據(jù)給藥方式又可劃分為靜脈注射模型、靜脈滴注模型和血管外給藥模型(例如口服模型)。所述的技術(shù)尤其適合于以微生物、腫瘤細(xì)胞等生命體為作用對(duì)象的藥效學(xué)研究，因?yàn)樵谠擃?lèi)研究中能夠較容易地在一個(gè)密閉培養(yǎng)體系中實(shí)現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)模擬與動(dòng)態(tài)藥效學(xué)觀察兩方面的要求。所述的體外藥動(dòng)學(xué)模型的核心結(jié)構(gòu)包括新鮮儲(chǔ)液罐、反應(yīng)室、廢液缸、蠕動(dòng)泵、硅膠管和攪拌器等(如

圖1所示)；所述反應(yīng)室為藥物濃度動(dòng)態(tài)變化、藥物與作用靶標(biāo)相互反應(yīng)的空間；由于藥效研究需要，反應(yīng)室常置于特定環(huán)境中，或在結(jié)構(gòu)上有特殊修飾；蠕動(dòng)泵作為驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)將液體從儲(chǔ)液罐按一定流速泵入反應(yīng)室，同時(shí)反應(yīng)室中在壓力作用下又有等量液體排出從而形成反應(yīng)室藥物濃度的特定變化；所述硅膠管作為各部件的連接管道，攪拌器作用于反應(yīng)室中的液態(tài)體系，使得藥物分布及其對(duì)靶標(biāo)的作用在整個(gè)體系中分散均勻。此外，所述的體外藥動(dòng)學(xué)模型研究技術(shù)的關(guān)鍵包括PK模擬和ro模擬兩個(gè)方面:pk模擬技術(shù)的關(guān)鍵在于如何通過(guò)控制反應(yīng)室中的液量、液體流速以及通過(guò)對(duì)裝置結(jié)構(gòu)的修飾以實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的模擬；ro模擬技術(shù)的關(guān)鍵在于對(duì)反應(yīng)室結(jié)構(gòu)的改造，使其能夠滿足動(dòng)態(tài)藥效學(xué)觀察的要求。所述的PK模擬與ro模擬對(duì)模型結(jié)構(gòu)的需求經(jīng)常相互沖突，滿足PK模擬的精確性常需要對(duì)反應(yīng)室加增輔助裝置從而導(dǎo)致模型可操作性的犧牲甚至還會(huì)影響到藥效學(xué)觀察，例如滿足二房室模型體外模擬增加的周邊室導(dǎo)致了操作難度增加同時(shí)也引起了細(xì)菌在反應(yīng)室與周邊室內(nèi)的流通進(jìn)而影響反應(yīng)室內(nèi)細(xì)菌計(jì)數(shù)。同樣，滿足ro研究目的同時(shí)也會(huì)由于結(jié)構(gòu)的改變而對(duì)PK模擬帶來(lái)影響，例如為了避免細(xì)菌流失所采用的中空纖維柱模型會(huì)由于藥物吸附影響PK模擬。目前，所述藥動(dòng)學(xué)的體外模擬在整個(gè)體外ρκ/ro研究中處于基礎(chǔ)性地位，對(duì)PK模擬的精確度直接關(guān)系到體外ρκ/ro的整體研究質(zhì)量。當(dāng)前，體外ρκ/ro技術(shù)對(duì)pk的模擬還局限于對(duì)線性藥動(dòng)學(xué)的模擬而且還需要在形式上作簡(jiǎn)化，即以非房室模型參數(shù)為基礎(chǔ)將一定濃度的藥物按照指定的速率清除；所述模擬只關(guān)注了藥物在血液中的最高濃度及整體消除半衰期，忽略了藥物在動(dòng)力學(xué)過(guò)程中的細(xì)節(jié)，特別是在對(duì)二室、三室模型藥代動(dòng)力學(xué)的模擬時(shí)會(huì)有較大偏差；雖然，引入輔助腔室可實(shí)現(xiàn)對(duì)二室、三室模型藥代動(dòng)力學(xué)的模擬，但上述方法會(huì)使整個(gè)體外模型的結(jié)構(gòu)及其可操作性變得非常復(fù)雜。此外，若模型結(jié)構(gòu)中沒(méi)有防范細(xì)菌或腫瘤細(xì)胞等在中央室與周邊室之間流通的措施時(shí)，上述方法將不能對(duì)藥效學(xué)做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)；因此，對(duì)二室、三室模型藥代動(dòng)力學(xué)的模擬目前還停留于理論或近似模擬階段，如何在體外精確模擬藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程同時(shí)保證模型的可操作性是本技術(shù)領(lǐng)域需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和不足，提供一種基于流速調(diào)節(jié)的靜脈注射藥動(dòng)學(xué)模型的體外模擬方法。本發(fā)明以體外藥動(dòng)學(xué)模型的流速作為突破口以克服PK模擬與ro研究之間的沖突，通過(guò)流速動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)在簡(jiǎn)單裝置中精確模擬體內(nèi)靜脈注射給藥藥動(dòng)學(xué)，例如一室、二室或三室模型等；本發(fā)明所述的體外模擬方法可使體外PK模擬對(duì)反應(yīng)室結(jié)構(gòu)的依賴(lài)性顯著降低，使體外模型裝置有更大的改造空間以滿足藥效研究需求。具體而言，本發(fā)明是基于流速可調(diào)的蠕動(dòng)泵的流速計(jì)算方法，其特點(diǎn)在于，包括:采用公式法與遞推法；所述的公式法、遞推法均適用于各種單次靜脈注射給藥的藥動(dòng)學(xué)(包括一房室、二房室和三房室模型，以及零級(jí)藥動(dòng)學(xué)模型)模擬中的流速計(jì)算:⑴公式法所述的公式法是基于藥動(dòng)學(xué)參數(shù)直接計(jì)算體外模型流速的方法，對(duì)于線性藥動(dòng)學(xué)模型的體外模擬，其通用的流速計(jì)算公式如下:
權(quán)利要求
1.一種基于流速調(diào)節(jié)的靜脈注射藥動(dòng)學(xué)模型的體外模擬方法，其特征在于，其包括:采用公式法與遞推法； 所述的公式法基于藥動(dòng)學(xué)參數(shù)直接計(jì)算體外模型流速，其中， 對(duì)于線性藥動(dòng)學(xué)模型的體外模擬，流速計(jì)算公式為:
2.按權(quán)利要求1所述的體外模擬方法，其特征在于，所述的公式法中， 對(duì)于一房室、二房室和三房室靜注藥動(dòng)學(xué)模型，第i時(shí)刻的體內(nèi)濃度Ci分別用式(33) 式(35)計(jì)算:
3.按權(quán)利要求1所述的體外模擬方法，其特征在于，所述的流速的賦值為連續(xù)變化值形式或多階段平均值形式。
4.按權(quán)利要求1所述的體外模擬方法，其特征在于，所述的流速的計(jì)算為單次給藥或多次給藥時(shí)的流速計(jì)算。
5.權(quán)利要求1所述的體外模擬方法在體外藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)模型流速計(jì)算中的用途。
6.按權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，其應(yīng)用形式為基于公式(I) (5)、(37)的等價(jià)式的人工計(jì)算或者軟件計(jì)算。
7.按權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述的體外藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)為抗菌藥物體外藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)·力學(xué)。
全文摘要
本發(fā)明屬于體外藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)研究領(lǐng)域，涉及一種基于流速調(diào)節(jié)的靜脈注射藥動(dòng)學(xué)模型的體外模擬方法；該方法為基于智能化且可分階段或?qū)崟r(shí)調(diào)節(jié)流速的蠕動(dòng)泵的流速計(jì)算方法，包括公式法與遞推法。本發(fā)明解決了體內(nèi)靜脈注射給藥房室模型的體外模擬問(wèn)題，有效地減少體外藥動(dòng)學(xué)模擬對(duì)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)模型結(jié)構(gòu)的依賴(lài)性，拓展體外藥動(dòng)學(xué)模型對(duì)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)模擬的范圍，對(duì)于提高體外藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)水平，尤其是抗菌藥物體外藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)研究具有重要意義。
文檔編號(hào)G06F19/00GK103077296SQ20111032813
公開(kāi)日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月25日
發(fā)明者梁旺, 陳淵成, 張菁 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院