專利名稱：基因組織特異性序列模式元搜索方法及搜索結果評價方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生物信息科學領域，特別是涉及基因組織特異性序列模式元的搜索方法。
背景技術：
組織特異性基因(tissue-specific genes),是指不同的細胞類型進行特異性表達的基因。組織特異性基因表達包括轉錄因子與基因啟動子序列綁定位點、基因啟動子區(qū)域的序列特征、選擇性剪接(Alternative Splice)、表觀遺傳學特征等信息。其中
轉錄因子(transcription factor)是一群能與基因5’端上有特定序列專一性結合， 從而保證目的基因以特定的強度在特定的時間與空間表達的蛋白質分子。轉錄因子又稱為序列特異性DNA綁定因子(sequence-specific DNA-binding factor),綁定到特定的DNA 序列，從而控制著遺傳信息從DNA向mRNA的傳遞。轉錄因子獨立或者與其它蛋白質以一種復雜的模式發(fā)揮作用，對特定基因向RNA聚合酶的轉錄起到增強或者抑制的作用。轉錄因子綁定到DNA序列的增強子(enhancer)區(qū)域或者啟動子(promoter)區(qū)域?；騿幼?promoter)是一段位于結構基因5’上游區(qū)的DNA序列，能活化RNA聚合酶，使之與模板DNA準確的結合并具有轉錄起始的特異性，從而影響了基因表達的水平。選擇性剪接是指同一基因的轉錄產(chǎn)物由于不同的剪接方式形成不同的mRNA的工程。表觀遺傳學是研究沒有DNA序列變化的可以遺傳的表達改變，表觀遺傳學修飾包括DNA特定堿基的修飾(如胞嘧啶甲基化)和染色質構型重塑(組蛋白的乙?；⒓谆?。如何從以上這些信息發(fā)現(xiàn)及評價組織特異性的模式正在成為生物信息的挑戰(zhàn)之一。近年來，針對不同的生物和不同特點的模式，出現(xiàn)了很多算法和模型。當前主要的模式發(fā)現(xiàn)算法分為兩大類一類是窮盡式搜索算法(CONSENSUS，PROJECTION, PDEM)，另一類屬于局部式搜索算法(MEME，AlignCE等)。
這兩種現(xiàn)有算法的優(yōu)缺點分別描述如下
1)窮盡式搜索算法的優(yōu)點是算法設計簡單，可以搜索到最優(yōu)解；缺點是它一般適合于搜索短的模式并且具有復雜的計算復雜度。2)局部式搜索算法是一種近似算法，這類算法首先對調控元件的信息進行某種近似描述，然后通過不斷迭代的過程對調控元件信息進行調整優(yōu)化，直至滿足迭代終止條件。 它的優(yōu)點是具有較低的計算復雜度，計算速度快，適合在大空間中搜索解；缺點是不能保證得到問題的最優(yōu)解，只能得到類似于最優(yōu)解的次優(yōu)解。目前在國際上存在著一些與基因組織特異性模式發(fā)現(xiàn)領域相關的的專利。PARIDA [US]的專利名稱“最大無冗余和多余模式的發(fā)現(xiàn)方法”，專利申請?zhí)?US20090533233，優(yōu)先權:US20090533233, US20020081834, US20010292241Po 該發(fā)明首先利用輸入的數(shù)據(jù)產(chǎn)生小的可靠的但是包含著“不關心”因素的motif，然后將小的motif連結起來產(chǎn)生大的motif作為下一次迭代的輸入，這樣逐次迭代，并且每次迭代中可以去掉冗余的motif以及不滿足要求的motif，最后直到不再產(chǎn)生新的motif為止，這樣就求得基本的 motif 集。SCHWARTZ DANIEL [US]的專利名稱“對大型序列數(shù)據(jù)的模式提取”，專利申請?zhí)?US20050130310，優(yōu)先權US20050130310。該發(fā)明提出了一個從大型自然存在的數(shù)據(jù)集中提取具有統(tǒng)計上顯著的模式。主要思想是通過將數(shù)據(jù)反復與動態(tài)的統(tǒng)計背景相比較來提取模式。該發(fā)明的具體化是用一系列的統(tǒng)計相關性來決定最有效的具有相互關系的剩余物，從這些剩余物中識別模式。然后將這些識別出的模式從這些剩余物中去除，再用剩余物來提取模式，直到找不到任何模式為止。這些模式是在一個與用戶選擇的背景相關的核心剩余物中提取的。

發(fā)明內容
基于上述現(xiàn)有技術，本發(fā)明提出一種基因組織特異性序列模式元搜索方法及搜索結果評價方法，通過所建立的融合窮盡式搜索算法和啟發(fā)類算法的基因組織特異性模式元搜索框架，發(fā)現(xiàn)基因啟動子序列、順勢調控元件(Cis-module)、核小體定位位點及甲基化位點等組織特異性模式；同時，提出基于貝葉斯理論的貝葉斯因子分析的方法實現(xiàn)前面所述的搜索結果的評價方法。本發(fā)明提出的一種基因組織特異性序列模式元搜索方法，該方法包括以下步驟 步驟一，從生物信息學數(shù)據(jù)庫中提取組織特異性基因和HK基因啟動子序列
為輸入的初始數(shù)據(jù)；其中，生物信息學數(shù)據(jù)庫包括真核生物啟動子數(shù)據(jù)庫EPD，基因調控轉錄因子數(shù)據(jù)庫Transfac，儲存核小體位置區(qū)域的數(shù)據(jù)庫NPRD，儲存DNA甲基化信息的數(shù)據(jù)庫MethDB ；
步驟二，執(zhí)行組織特異性基因元搜索流程，對作為本步驟輸入的所述初始數(shù)據(jù)分別執(zhí)行局部搜索算法和窮盡式搜索算法；然后將各模式搜索算法運行的結果組織存儲到過濾矩陣FilterMatrix中，利用過濾矩陣FilterMatrix中的數(shù)據(jù)來估計模式的概率，再對各模式進行歸并，在對各模式進行歸并的過程中，采用貝葉斯似然比的方法計算motif之間的
相似性，假設有兩個mot if Trt1和饑:,公式如下
Br- log ^r (現(xiàn)1 ‘ mI I commo^i — source) + "Bxobiml^n2 | common _source) ^ Pr ob ( J, M21 different _ source) Viobim^m21 same _ background)
其中，！PrO^to1,M2 \ commm — soured)表示，與M3來自相同分布源的概率，
類似的，Viobirn^m2 \_rsM —source)則表示約與約來自不同分布源的概率，
YSm2 I same background)則表示啊與m2都來自背景分布的概率。，該基于似然比的
評分標準計算的是在給定源分布的情況下基因在不同位置上的概率；根據(jù)上述的相似性計算結果，得到模式搜索結果；所述局部搜索算法包括MEME算法和AlignCE算法；所述窮盡式搜索算法包括CONSENSUS算法、PROJECTION算法和PDEM算法；
本發(fā)明還提出一種基因組織特異性模式搜索結果的評價方法，利用貝葉斯因子分析評價統(tǒng)計得到的基因組織特異性模式搜索結果的重要性，該方法包括以下步驟對統(tǒng)計得到的模式，利用貝葉斯因子分析評價其重要性，建立貝葉斯因子為
權利要求
1.一種基因組織特異性序列模式元搜索方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 步驟一，從生物信息學數(shù)據(jù)庫中提取組織特異性基因和HK基因啟動子序列為輸入的初始數(shù)據(jù)；其中，生物信息學數(shù)據(jù)庫包括真核生物啟動子數(shù)據(jù)庫EPD，基因調控轉錄因子數(shù)據(jù)庫Transfac，儲存核小體位置區(qū)域的數(shù)據(jù)庫NPRD，儲存DNA甲基化信息的數(shù)據(jù)庫MethDB ；步驟二，執(zhí)行組織特異性基因元搜索流程，對作為本步驟輸入的所述初始數(shù)據(jù)分別執(zhí)行局部搜索算法和窮盡式搜索算法；然后將各模式搜索算法運行的結果組織存儲到過濾矩陣FilterMatrix中，利用過濾矩陣FilterMatrix中的數(shù)據(jù)來估計模式的概率，再對各模式進行歸并，在對各模式進行歸并的過程中，采用貝葉斯似然比的方法計算motif之間的相似性，假設有兩個motif M1和祖，公式如下
2.對如權利要求1所述的一種基因組織特異性模式搜索結果的評價方法，利用貝葉斯因子分析評價統(tǒng)計得到的基因組織特異性模式搜索結果的重要性，其特征在于，該方法包括以下步驟對統(tǒng)計得到的模式，利用貝葉斯因子分析評價其重要性，建立貝葉斯因子為
全文摘要
本發(fā)明公開了一種基因組織特異性序列模式元搜索方法及搜索結果評價方法，涉及生物信息科學領域，搜索方法從生物信息學數(shù)據(jù)庫中提取組織特異性基因和HK基因啟動子序列為輸入的初始數(shù)據(jù)；對輸入的初始數(shù)據(jù)分別執(zhí)行局部搜索算法和窮盡式搜索算法；然后將各模式搜索算法運行的結果組織存儲到過濾矩陣中，利用過濾矩陣中的數(shù)據(jù)來估計模式的概率，再對各模式進行歸并；評價方法利用貝葉斯因子分析評價統(tǒng)計得到的基因組織特異性模式搜索結果的重要性。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的元搜索框架融合了多種算法，符合生物信息學提倡的“平均結果優(yōu)于單一選擇”的原則，提高了結果的魯棒性和可信性，提高搜索結果的可信性，避免模式的過份估計或低估計。
文檔編號G06F19/24GK102231178SQ20111012865
公開日2011年11月2日 申請日期2011年5月18日 優(yōu)先權日2011年5月18日
發(fā)明者宮秀軍, 許華琳 申請人:天津大學