專利名稱：用于控制生物反應(yīng)器中的培養(yǎng)參數(shù)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于控制在提供于生物反應(yīng)器系統(tǒng)中的生物反應(yīng)器袋(bioreactor bag)中的至少一個培養(yǎng)參數(shù)的方法。本發(fā)明進一步涉及生物反應(yīng)器系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
在生物反應(yīng)器中，例如溫度、pH或DO的培養(yǎng)參數(shù)通過不同的方式控制。例如，溫度可如下控制通過圍繞生物反應(yīng)器的加熱器加熱層(heater blanket)、在生物反應(yīng)器下面的加熱/冷卻元件、圍繞生物反應(yīng)器的含液體的夾套(jacket)、通過加熱/冷卻生物反應(yīng)器的周圍環(huán)境、通過在生物反應(yīng)器中加熱/冷卻盤管和通過控制加到生物反應(yīng)器中的液體或 氣體的溫度。PH可通過加入酸或堿、通過加入氣體或通過培養(yǎng)基更新來控制。DO可如下控制通過例如將氧氣和/或氮氣加入生物反應(yīng)器的頂部空間中、通過將氧氣和/或氮氣加入體相流體(bulk fluid)中、通過改變攪拌器速度、通過改變搖擺速率、通過改變搖擺角度或通過改變生物反應(yīng)器的垂直/水平運動。溫度和/或pH和/或DO的控制可通過使用由以下組成的反饋環(huán)路來進行a)測量裝置例如傳感器或浸沒到培養(yǎng)物中或非常接近培養(yǎng)物的電極，b)用于控制的軟件和c)影響相應(yīng)參數(shù)的設(shè)備。該測量裝置記錄相應(yīng)參數(shù)的工藝值(process value)和傳感器信號提供用于控制軟件的數(shù)據(jù)(indata)。該軟件根據(jù)當(dāng)前工藝值和加工歷程、控制器類型和獨特的控制器參數(shù)組而調(diào)節(jié)控制器設(shè)備的輸出。這些參數(shù)可存取在圖形用戶界面中或隱藏在該軟件中。概述
本發(fā)明的一個目的在于提供用于控制生物反應(yīng)器中的培養(yǎng)參數(shù)的改進方法。這在權(quán)利要求I的方法中且在權(quán)利要求9的生物反應(yīng)器系統(tǒng)中實現(xiàn)。由此，可不同地控制在例如不同尺寸、不同重量或含有處于不同狀態(tài)的細胞培養(yǎng)物的生物反應(yīng)器袋中的培養(yǎng)參數(shù)。在從屬權(quán)利要求中描述了合適的實施方案。附圖
簡述
圖I為根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的生物反應(yīng)器系統(tǒng)的示意圖。圖2為根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案的生物反應(yīng)器系統(tǒng)的示意圖。圖3為根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的方法的流程圖。實施方案的詳述
根據(jù)本發(fā)明，提供了生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其包括至少一個包含培養(yǎng)液的生物反應(yīng)器袋。將所述系統(tǒng)的控制單元配置成接收關(guān)于所述至少一個生物反應(yīng)器的信息且依賴所述生物反應(yīng)器信息控制至少一個培養(yǎng)參數(shù)。所述生物反應(yīng)器信息例如可為生物反應(yīng)器袋的尺寸、包括袋的內(nèi)含物的生物反應(yīng)器袋的重量或關(guān)于生物反應(yīng)器袋中的細胞培養(yǎng)物狀態(tài)的一些信息。所述細胞培養(yǎng)物狀態(tài)信息例如可自在生物反應(yīng)器袋中的細胞培養(yǎng)物中提供的傳感器獲取，所述信息例如可為細胞培養(yǎng)物的生長期、關(guān)于代謝物的信息或關(guān)于生物質(zhì)的信息。至少一個培養(yǎng)參數(shù)的控制可包括依賴所述生物反應(yīng)器信息來改變PID參數(shù)或在不同的PID參數(shù)組之間合適地選擇。由此，培養(yǎng)參數(shù)的控制可自動地適合不同的生物反應(yīng)器特征，在上文稱為生物反應(yīng)器信息。如果將兩個生物反應(yīng)器袋提供到同一生物反應(yīng)器系統(tǒng)中，則可依賴相應(yīng)生物反應(yīng)器信息獨立地控制所述生物反應(yīng)器袋的培養(yǎng)參數(shù)。下文給出本發(fā)明的特定實施方案的更多細節(jié)。圖I為根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的生物反應(yīng)器系統(tǒng)的示意圖。在該實施方案中，生物反應(yīng)器袋I提供在搖擺托盤3 (也稱作載體(support))上。搖擺運動適合提供恰當(dāng)?shù)某錃馇一旌显诖麵內(nèi)的培養(yǎng)液。然而，也可使用其它充氣和混合方法，例如水平和/或垂直運動、用葉輪攪拌、將氣體加入生物反應(yīng)器頂部空間中和/或加入體相流體和/或泵中。生物反應(yīng)器系統(tǒng)此外包括控制單元5?？刂茊卧?包括在該實施方案中與輸入設(shè)備9連接的接收設(shè)備7。使用者適合經(jīng)由輸入設(shè)備9提供關(guān)于生物反應(yīng)器袋I的尺寸的信息到控制設(shè)備5。來自使用者的輸入可為手動輸入或某種自動讀數(shù)，例如條形碼讀數(shù)或RFID標(biāo)簽的RF讀數(shù)。接收設(shè)備7此外合適地與在生物反應(yīng)器袋I中的至少一個傳感器連接。在該實施方案中，接收設(shè)備7與在生物反應(yīng)器袋I中的兩個傳感器IlaUlb連接。所述傳感器例如可為溫度傳感器、PH傳感器、DO傳感器。傳感器IlaUlb也可為測量細胞培養(yǎng)物狀態(tài)例 如生長期、生物質(zhì)或代謝物的傳感器。在該實施方案中，接收設(shè)備7還與提供在生物反應(yīng)器袋I下面的托盤3上的負(fù)載傳感器(load cell) 13連接。由此，當(dāng)將生物反應(yīng)器袋放置在托盤上時，具有其培養(yǎng)液內(nèi)含物的生物反應(yīng)器袋的重量將作為輸入值而接收到在控制單元5中的接收設(shè)備7中?？刂茊卧?進一步包括與接收設(shè)備7連接的確定設(shè)備(determining means) 15。在該實施方案中，確定設(shè)備15適合使用關(guān)于袋的尺寸的信息，可能連同使用自傳感器11a、Ilb接收的關(guān)于至少一個培養(yǎng)參數(shù)的信息來判斷如何控制該至少一個培養(yǎng)參數(shù)。在另一實施方案中，使用來自傳感器IlaUlb的關(guān)于細胞培養(yǎng)物狀態(tài)的信息來判斷如何控制該至少一個培養(yǎng)參數(shù)。在本發(fā)明的一個實施方案中，存在預(yù)定參數(shù)(可能為PID參數(shù))組，以便在各組專門針對生物反應(yīng)器袋的各種可能尺寸(或在另一實施方案中不同的可能的細胞培養(yǎng)物狀態(tài))的情況下使用。在這種情況下，確定設(shè)備15僅須根據(jù)自接收設(shè)備7接收的尺寸信息來選擇參數(shù)組之一。在本發(fā)明的另一實施方案中，可提供用以確定培養(yǎng)參數(shù)的最佳控制的更復(fù)雜的函數(shù)。所述函數(shù)可例如相依于袋的尺寸和形狀、托盤的尺寸、袋內(nèi)液體內(nèi)含物的重量、自傳感器IlaUlb接收的培養(yǎng)參數(shù)值和/或自傳感器IlaUlb接收的細胞培養(yǎng)物狀態(tài)信息。此外，根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，其中提供了負(fù)載傳感器13，確定設(shè)備15可使用生物反應(yīng)器袋I的尺寸信息或重量來確定如何以最佳方式控制該至少一個培養(yǎng)參數(shù)。也可使用尺寸信息與重量信息的組合?？刂茊卧?進一步包括控制設(shè)備17，其與確定設(shè)備15連接且適合根據(jù)在確定設(shè)備15中所確定的來控制該至少一個培養(yǎng)參數(shù)。在該實施方案中，控制設(shè)備17與在托盤下面以加熱墊/冷卻墊形式提供的加熱和/或冷卻設(shè)備19連接。其它可能的加熱和/或冷卻設(shè)備能夠加熱或冷卻周圍氣體，加熱或冷卻生物反應(yīng)器和/或生物反應(yīng)器內(nèi)加熱和/或冷卻設(shè)備的進口氣體。根據(jù)本發(fā)明，加熱和/或冷卻設(shè)備19隨后將依賴生物反應(yīng)器信息來控制生物反應(yīng)器袋I中的溫度，在該實施方案中，該生物反應(yīng)器信息為袋尺寸，但也可以為如上所述的細胞培養(yǎng)物狀態(tài)或重量。在該實施方案中，還顯示了控制設(shè)備17可與連接到生物反應(yīng)器袋的入口 23的某種加入設(shè)備(adding means) 21連接。該加入設(shè)備21可適合加入例如氧氣、二氧化碳、氮氣、酸、堿、特定營養(yǎng)濃縮物或全細胞培養(yǎng)基中的一種或多種。由此，除溫度外的其它培養(yǎng)參數(shù)可依賴于生物反應(yīng)器信息控制。這些其它培養(yǎng)參數(shù)例如為pH、DO。因為在相同的生物反應(yīng)器系統(tǒng)中可使用不同的生物反應(yīng)器袋尺寸，所以本發(fā)明非常有利。當(dāng)使用不同的袋尺寸時，培養(yǎng)參數(shù)在施加相同的控制時以不同的量改變。例如加熱小尺寸袋將比加熱大尺寸袋快得多。由此，根據(jù)本發(fā)明的適當(dāng)控制是有利的，且在體積跨度大的生物反應(yīng)器系統(tǒng)中特別有利。本發(fā)明的另一優(yōu)勢在于如果在同一托盤中提供兩個生物反應(yīng)器袋，則可獨立地且依賴各自的相應(yīng)尺寸或各自的相應(yīng)其它生物反應(yīng)器信息來控制這兩個生物反應(yīng)器袋。兩個生物反應(yīng)器袋可提供在圖I中所示的生物反應(yīng)器系統(tǒng)中。圖2示意性顯示本發(fā)明的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中兩個生物反應(yīng)器31a、31b提供在搖擺托盤33 (也稱作載體)中?？刂茊卧?5提供在生物反應(yīng)器系統(tǒng)中?？刂茊卧?5包括與輸入設(shè)備39連接的接收設(shè)備37。使用者適合經(jīng)由輸入設(shè)備39提供關(guān)于兩個生物反應(yīng)器袋31a、31b的尺寸的信息到控制設(shè)備35。來自使用者的該輸入可為手動輸入或某種自動讀 數(shù)，例如條形碼讀數(shù)或RFID標(biāo)簽的RF讀數(shù)。接收設(shè)備37與在各生物反應(yīng)器袋31a、31b中的至少一個傳感器41a、41b進一步合適地連接。所述傳感器例如可為溫度傳感器、pH傳感器、DO傳感器。所述傳感器也可以測量如上定義的細胞培養(yǎng)物狀態(tài)。與關(guān)于圖I所述的類似，控制單元35進一步包括確定設(shè)備45，其與接收設(shè)備37連接且適合使用生物反應(yīng)器信息，例如關(guān)于袋尺寸的信息、合適地連同自傳感器41a、41b接收的關(guān)于至少一個培養(yǎng)參數(shù)的信息來判斷如何獨立地控制在兩個生物反應(yīng)器袋31a、31b的每一個中的該至少一個培養(yǎng)參數(shù)。如之前所述，可提供適合不同袋尺寸的不同參數(shù)組，隨后確定設(shè)備必須對于各袋選擇適當(dāng)?shù)膮?shù)組。此外，控制單元35還包括與確定設(shè)備45連接的控制設(shè)備47?？刂圃O(shè)備47還例如與連接到各生物反應(yīng)器袋31a、31b的加熱和/或冷卻設(shè)備49a、49b連接和/或與加入設(shè)備51a、51b連接，加入設(shè)備51a、51b經(jīng)入口 53a、53b連接一個到各生物反應(yīng)器袋31a、31b。所述控制與上述相同。如上所述的優(yōu)勢在于這兩個生物反應(yīng)器袋可獨立地且依賴各個相應(yīng)袋尺寸(或其它生物反應(yīng)器信息)控制。圖3為描述本發(fā)明的一個實施方案的方法步驟的流程圖。SI :在托盤3上提供的一個或兩個袋l、31a、31b的生物反應(yīng)器信息可能經(jīng)由輸入設(shè)備9、39提供到生物反應(yīng)器系統(tǒng)的控制單元5、35。在一個實施方案中，該生物反應(yīng)器信息為尺寸，隨后信息的提供可手動輸入袋尺寸或某種條形碼讀取袋尺寸或RF讀取提供在生物反應(yīng)器袋上的RFID標(biāo)簽。在其它實施方案中，向控制單元提供生物反應(yīng)器信息可來自生物反應(yīng)器袋中的傳感器或來自如上所述的托盤上的負(fù)載傳感器。S3 :在控制單元中接收培養(yǎng)參數(shù)信息，其來自提供在生物反應(yīng)器袋l、31a、31b中的傳感器 lla、llb、41a、41b。S5:依賴各相應(yīng)生物反應(yīng)器信息確定如何控制各生物反應(yīng)器袋中的至少一個培養(yǎng)參數(shù)。S7 :相應(yīng)地控制所述培養(yǎng)參數(shù)。
權(quán)利要求
1.用于控制在提供于生物反應(yīng)器系統(tǒng)中的生物反應(yīng)器袋(I;31a、31b)中的至少一個培養(yǎng)參數(shù)的方法，所述方法包括以下步驟 -提供生物反應(yīng)器信息到控制所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)的控制單元(5 ；35)； -依賴所述生物反應(yīng)器信息控制所述至少一個培養(yǎng)參數(shù)。
2.權(quán)利要求I的方法，其進一步包括所述控制單元(5；35)依賴所述生物反應(yīng)器信息在許多不同的控制參數(shù)組之中選擇一個特定的組。
3.權(quán)利要求I的方法，其進一步包括所述控制單元(5；35)依賴所述生物反應(yīng)器信息在許多不同的PID參數(shù)組之中選擇一個特定的組。
4.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述生物反應(yīng)器信息為所述生物反應(yīng)器袋的尺寸和/或所述生物反應(yīng)器袋的重量和/或關(guān)于細胞培養(yǎng)物狀態(tài)的信息。
5.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述培養(yǎng)參數(shù)為溫度和/或pH和/或DO。
6.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中將所述生物反應(yīng)器信息手動輸入到所述控制單元(5 ；35)中或從所述生物反應(yīng)器袋上的條形碼或RFID標(biāo)簽中讀取。
7.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其進一步包括在將所述生物反應(yīng)器袋(I)放置到所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)中時自動稱量含有培養(yǎng)液的所述生物反應(yīng)器袋(I)，和使用所述含有培養(yǎng)液的生物反應(yīng)器袋的重量作為生物反應(yīng)器信息來控制所述至少一個培養(yǎng)參數(shù)。
8.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中控制所述至少一個培養(yǎng)參數(shù)包括依賴所述生物反應(yīng)器信息加熱和/或冷卻和/或加入氧氣和/或加入二氧化碳和/或加入氮氣和/或加入酸和/或加入堿和/或改變到所述生物反應(yīng)器的氣流。
9.生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其包括至少一個包含培養(yǎng)液的生物反應(yīng)器袋(I;31a、31b)，所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)進一步包括用于控制所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)的控制單元(5 ;35)，其特征在于所述控制單元(5 ；35)包括適合接收生物反應(yīng)器信息的接收設(shè)備(7 ；37)且其特征在于所述控制單元(5 ；35)適合依賴所述生物反應(yīng)器信息來控制在所述至少一個生物反應(yīng)器袋(I ;31a、31b)中的至少一個培養(yǎng)參數(shù)。
10.權(quán)利要求9的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述控制單元(5；35)適合依賴所述生物反應(yīng)器信息在許多不同的控制參數(shù)組中選擇一個特定的組。
11.權(quán)利要求9的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述控制單元(5；35)適合依賴所述生物反應(yīng)器信息在許多不同的PID參數(shù)組中選擇一個特定的組。
12.權(quán)利要求9-11中任一項的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述生物反應(yīng)器信息為所述生物反應(yīng)器袋的尺寸和/或所述生物反應(yīng)器袋的重量和/或關(guān)于細胞培養(yǎng)物狀態(tài)的信息。
13.權(quán)利要求9-12中任一項的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其進一步包括提供在所述生物反應(yīng)器袋內(nèi)且與所述控制單元(5 ；35)連接的至少一個傳感器(lla、llb、41a、41b)，所述傳感器適合測量欲控制的培養(yǎng)參數(shù)和/或至少一種細胞培養(yǎng)物狀態(tài)例如生物質(zhì)、細胞生長期或代謝物。
14.權(quán)利要求9-13中任一項的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述控制單元(5；35)適合依賴所述生物反應(yīng)器信息來控制在所述至少一個生物反應(yīng)器袋中的溫度、PH和DO中的至少一種。
15.權(quán)利要求9-14中任一項的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其進一步包括適合加熱或冷卻所述至少一個生物反應(yīng)器袋(I ;31a、31b)的至少一個加熱設(shè)備和/或冷卻設(shè)備(19 ;49a、49b)，所述加熱和/或冷卻設(shè)備(19 ;49a、49b)依賴所述生物反應(yīng)器信息通過所述控制單元(5 ；35)控制。
16.權(quán)利要求9-15中任一項的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其進一步包括至少一個加入設(shè)備(21 ;51a、51b)，其適合將氧氣和/或二氧化碳和/或氮氣和/或酸和/或堿加入所述至少一個生物反應(yīng)器中，所述加入設(shè)備(21 ;51a、51b)依賴所述生物反應(yīng)器信息通過所述控制單元(5 ；35)控制。
17.權(quán)利要求9-16中任一項的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述接收設(shè)備(7；37)適合通過手動輸入到所述控制單元(5 ；35)中或通過從所述生物反應(yīng)器袋上的條形碼或RFID標(biāo)簽讀取來接收所述生物反應(yīng)器信息。
18.權(quán)利要求9-17中任一項的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其進一步包括至少一個負(fù)載傳感器(13)，其提供在用于所述生物反應(yīng)器袋的載體(3)上且適合稱量所述至少一個含有培養(yǎng)液 的反應(yīng)器袋，所述接收設(shè)備(7)還與所述負(fù)載傳感器(13)連接且所述控制單元(5)適合依賴所述至少一個生物反應(yīng)器袋的重量來控制在所述至少一個生物反應(yīng)器袋(I)中的至少一個培養(yǎng)參數(shù)。
19.權(quán)利要求9-18中任一項的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其包括在一個載體(33)上的兩個生物反應(yīng)器袋(31a、31b)，其中所述控制單元(35)適合獨立地依賴各個所述生物反應(yīng)器袋的生物反應(yīng)器信息來控制各個所述生物反應(yīng)器袋(31a、31b)。
全文摘要
用于控制在提供于生物反應(yīng)器系統(tǒng)中的生物反應(yīng)器袋(1；31a、31b)中的至少一個培養(yǎng)參數(shù)的方法，所述方法包括以下步驟-提供生物反應(yīng)器信息到控制所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)的控制單元(5；35)；-依賴所述生物反應(yīng)器信息控制所述至少一個培養(yǎng)參數(shù)。
文檔編號G05B13/00GK102656282SQ201080058768
公開日2012年9月5日 申請日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者林德斯科格 E., 格鮑爾 K., 馬格努森 L. 申請人:通用電氣健康護理生物科學(xué)股份公司