一種注射用頭孢曲松鈉質(zhì)量控制方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種注射用頭孢曲松鈉質(zhì)量控制方法，該方法包括分別配制溴化銨乙腈溶液、磷酸緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液，再加水稀釋過(guò)濾為流動(dòng)相。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm；流速為1.5ml/min。該方法在滿足雜質(zhì)A、雜質(zhì)C與相鄰峰的分離要求外，其他各雜質(zhì)的分離也更易達(dá)到要求，具有可靠、準(zhǔn)確、穩(wěn)定、方法專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重復(fù)性好等特點(diǎn)，非常適合用于工業(yè)生產(chǎn)和日常雜質(zhì)檢測(cè)中。
【專利說(shuō)明】
_種注射用頭孢曲松鈉質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種注射用頭孢曲松鈉質(zhì)量控制方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢曲松鈉是第三代水溶性半合成頭孢菌類抗生素，已經(jīng)被多國(guó)藥典收載。該藥品為長(zhǎng)效、廣譜頭孢菌素，通過(guò)抑制細(xì)胞壁的合成產(chǎn)生抗菌作用，對(duì)格蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌具有較強(qiáng)的殺菌作用。對(duì)包括青霉素霉和頭孢菌素酶在內(nèi)的內(nèi)酰胺酶有高度穩(wěn)定性。主要適用于對(duì)本品敏感的致病菌引起的肺炎、耳鼻喉感染、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥、腦膜炎、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、腹膜炎、膽道及胃腸道感染、包括淋病在內(nèi)的生殖系統(tǒng)感染等，也可用于術(shù)前預(yù)防感染。
[0003]在工業(yè)生產(chǎn)中，由于頭孢曲松鈉的生產(chǎn)工藝比較復(fù)雜，藥物本身性質(zhì)不夠穩(wěn)定，在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中極易產(chǎn)生雜質(zhì)，且雜質(zhì)種類和產(chǎn)生途徑較多、雜質(zhì)含量低，給其雜質(zhì)研究帶來(lái)一定困難。該藥物容易水解生成雜質(zhì)C(三嗪環(huán))和含羥基化合物，前者也是合成頭孢曲松鈉的起始原料，后者容易在偏酸性的條件下縮合形成內(nèi)脂;頭孢曲松鈉在光照條件下容易形成雜質(zhì)Α(反式頭孢曲松)；反應(yīng)的起始原料7-ACA、三嗪環(huán)和AE活性酯以及中間體7-ACT也都有可能出現(xiàn)在最終產(chǎn)品中。這些雜質(zhì)的存在，不僅使藥效降低，抗菌活性減弱，甚至可能對(duì)人體產(chǎn)生危害。石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所采用斑馬魚胚胎毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在10—3mol/L濃度下雜質(zhì)Α、雜質(zhì)C和7-ACA可引起斑馬魚胚胎畸形和死亡，其中低劑量的雜質(zhì)A即可引起斑馬魚胚胎毒性反應(yīng)，毒性在三種雜質(zhì)中最大。為了保證藥品質(zhì)量和臨床用藥的安全有效，必須對(duì)產(chǎn)品中的有可能出現(xiàn)的雜質(zhì)進(jìn)行分析研究。
[0004]注射用頭孢曲松鈉現(xiàn)有的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，各中間體及降解雜質(zhì)的分離度，特別是雜質(zhì)A、雜質(zhì)C與相鄰峰的分離效果不好。為使各雜質(zhì)的分離度達(dá)到要求，更適合有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)，從雜質(zhì)檢測(cè)準(zhǔn)確、方法檢測(cè)可行等方面考慮，我們建立了一個(gè)新的注射用頭孢曲松鈉質(zhì)量控制方法，使得雜質(zhì)A、雜質(zhì)C與相鄰峰的分離度符合要求，同時(shí)也使得其他各雜質(zhì)分離度符合要求，且系統(tǒng)適用性良好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]我們采用常見的高效液相色譜法，通過(guò)優(yōu)化流動(dòng)相、流速、檢測(cè)波長(zhǎng)等指標(biāo)并采用已知雜質(zhì)定位，加校正因子的自身對(duì)照法，注重對(duì)注射用頭孢曲松鈉雜質(zhì)A和雜質(zhì)C的控制，建立了一種新的檢測(cè)方法。該方法可使雜質(zhì)A、雜質(zhì)C與相鄰峰更好得分離，也使其他各雜質(zhì)分離的更好，更適合有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)。
[0006]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
本發(fā)明提供一種注射用頭孢曲松鈉質(zhì)量控制方法，其特征在于:
1、色譜條件:
分別配制溴化銨乙腈溶液、磷酸緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液，再加水稀釋過(guò)濾為流動(dòng)相。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm;流速為1.5ml/min;柱溫為30°C。
[0007]2、系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn):
分別稱取5mg頭孢曲松對(duì)照品、5mg雜質(zhì)A對(duì)照品和5mg雜質(zhì)C對(duì)照品，至10mI量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻。
[0008]量取20μ1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，雜質(zhì)A峰、雜質(zhì)C峰與頭孢曲松峰的相對(duì)保留時(shí)間分別約為1.3、0.5，頭孢曲松峰與雜質(zhì)A峰之間的分離度應(yīng)不小于3.0。
[0009]3、供試品溶液:
取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每Iml中約含
0.3mg的溶液，作為供試品溶液;精密量取1.0ml，置10ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。
[0010]4、本方法還進(jìn)行了專屬性、線性與范圍、方法精密度等一系列方法驗(yàn)證，均符合要求。
[0011]綜上所述，本發(fā)明提供一種注射用頭孢曲松鈉質(zhì)量控制方法，在滿足雜質(zhì)A、雜質(zhì)C與相鄰峰的分離要求外，其他各雜質(zhì)的分離也更易達(dá)到要求，具有準(zhǔn)確、可靠、穩(wěn)定、方法專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重復(fù)性好等特點(diǎn)，非常適合用于工業(yè)生產(chǎn)和日常雜質(zhì)檢測(cè)中。
【具體實(shí)施方式】
[0012]下面進(jìn)一步闡述本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此，任何對(duì)本發(fā)明的實(shí)施做出的非實(shí)質(zhì)性簡(jiǎn)單改變或者替換，都應(yīng)被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0013]實(shí)施例1
高效液相色譜儀:島津LC-20AT/SPD-20A;色譜柱:大連依利特0DS2(C18柱)，柱長(zhǎng)250111111，內(nèi)徑4.6111111，粒徑54111;群檢測(cè)器:波長(zhǎng)25411111;流速:1.51111/111；[11;進(jìn)樣量:2(^1;柱溫:30Γ。
[0014]流動(dòng)相:溴化銨乙腈溶液一水一磷酸緩沖液-枸櫞酸鹽緩沖液。
[0015]系統(tǒng)適用性試驗(yàn):
分別稱取5mg頭孢曲松對(duì)照品、5mg頭孢曲松雜質(zhì)A對(duì)照品和5mg頭孢曲松雜質(zhì)C對(duì)照品，置10ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性溶液，量取20μ1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，頭孢曲松雜質(zhì)A峰、頭孢曲松雜質(zhì)C峰與頭孢曲松峰的相對(duì)保留時(shí)間分別約為1.3、0.5，頭孢曲松峰與頭孢曲松雜質(zhì)A峰之間的分離度應(yīng)不小于3.0。
[0016]供試品溶液:
取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量(約30mg)，置10ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。
[0017]對(duì)照溶液:
精密移取上述供試品溶液1.0ml，置10ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。
[0018]測(cè)定法:
精密量取取對(duì)照溶液20μ1，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%;精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各20μ1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。
[0019]限度: 供試品溶液色譜圖中雜質(zhì)峰，頭孢曲松雜質(zhì)A按校正后的峰面積計(jì)算(乘以校正因子
1.2)不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.5倍(0.5%)，雜質(zhì)C峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.8倍(0.8%)，其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.2倍(0.2%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積(1.0%)，供試品溶液色譜圖中任何小于對(duì)照溶液主峰面積0.05倍(0.05%)的峰可忽略不計(jì)，其出峰順序依次為:內(nèi)脂，7-ACA，雜質(zhì)C(三嗪環(huán))，7-ACT，頭孢曲松，雜質(zhì)A(頭孢曲松反式異構(gòu)體)，見液相色譜圖1。
[0020]計(jì)算公式:
雜質(zhì)C和其他單一雜質(zhì)按下式計(jì)算:
X雜=(A雜/A對(duì))X 1%
雜質(zhì)A按下式計(jì)算:
X雜=(A雜 Xf/A對(duì))X1%
總雜質(zhì)按下式計(jì)算:
父雜=(々雜4\1.2 + A雜質(zhì)C+A單雜+A…)/A對(duì)Xl%。
[0021 ]式中:A雜為供試品溶液中各雜質(zhì)峰的峰面積。
[0022]f為雜質(zhì)峰的校正因子。
[0023]A對(duì)為對(duì)照溶液主峰的峰面積。
【附圖說(shuō)明】
[0024]圖1是液相色譜圖。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種注射用頭孢曲松鈉質(zhì)量控制方法，其特征在于: 1)色譜條件: 分別配制溴化銨乙腈溶液、磷酸緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液，再加水稀釋過(guò)濾為流動(dòng)相，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm，流速為1.5ml/min，柱溫為30 V ； 2)系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn): 分別稱取5mg頭孢曲松對(duì)照品、5mg雜質(zhì)A對(duì)照品和5mg雜質(zhì)C對(duì)照品，至1 Om I量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，量取20μ1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，雜質(zhì)A峰、雜質(zhì)C峰與頭孢曲松峰的相對(duì)保留時(shí)間分別約為1.3、0.5，頭孢曲松峰與雜質(zhì)A峰之間的分離度應(yīng)不小于3.0; 3)供試品溶液: 取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每Iml中約含0.3mg的溶液，作為供試品溶液;精密量取1.0ml，置10ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，以溴化銨乙腈溶液一水一磷酸緩沖液-枸櫞酸鹽緩沖液為流動(dòng)相，其特征在于對(duì)應(yīng)組分的體積比為400?480: 460?500: 58?61: 5?6。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述，溴化銨乙腈溶液的百分含量為0.833%?1%;磷酸緩沖液中，磷酸氫二鈉和磷酸二氫鉀體積之比為I: I，調(diào)pH至7.0 ±0.2 ；枸櫞酸鹽緩沖液的百分含量為2%?2.05%，調(diào)節(jié) pH至5.0 ±0.2。
【文檔編號(hào)】G01N30/88GK106093263SQ201610517884
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年7月1日
【發(fā)明人】彭繼先, 薛洪智, 王艷紅, 張春蘭, 任麗顏
【申請(qǐng)人】山東潤(rùn)澤制藥有限公司