用于自動臨床分析儀的封閉管取樣和開放管取樣的系統(tǒng)、設備和方法
【專利說明】用于自動臨床分析儀的封閉管取樣和開放管取樣的系統(tǒng)、設 備和方法
[00011 本申請是原案申請日為2012年6月5日、申請?zhí)枮?01280038616.7 (PCT/US2012/ 040840)、發(fā)明名稱為"用于自動臨床分析儀的封閉管取樣和開放管取樣的系統(tǒng)、設備和方 法"的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領域
[0002] 本發(fā)明涉及用于自動診斷分析的制備生物樣品用系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0003] 離心分離機是這樣一種裝備，其使物體圍繞固定軸線旋轉(zhuǎn)，從而施加垂直于軸線 的力。離心分離機一般由電動機驅(qū)動。離心分離機使用沉降原理進行工作，其中向心加速度 使更密實的物質(zhì)沿著徑向方向（管的底部)分離出來。同時，較輕的物體將趨于移動至管的 頂部。
[0004] 用于離心分離的方案通常指定待施加至樣品的加速度的量，而不是指定旋轉(zhuǎn)速度 比如每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)。該區(qū)別是重要的，因為以相同旋轉(zhuǎn)速度運行的直徑不同的兩個轉(zhuǎn)子將使 樣品受到不同的加速度。在圓周運動期間，加速度是半徑與角速度的平方的乘積，并且它在 傳統(tǒng)上被稱為"相對離心力"（RCF)。加速度以由于地球表面處的重力得到的標準加速度"g" 的倍數(shù)(或X"g"）來測量，并且它由下式給出： RCF = r(2JiN)2/g 其中，g表示地球的重力加速度， r表示旋轉(zhuǎn)半徑，且 N表示旋轉(zhuǎn)速度，以每單位時間的回轉(zhuǎn)數(shù)來測量。
[0005] 該關系可以與成： RCF = 1.118X10-5 rcm N2rpm 其中，r?表示以厘米測量的旋轉(zhuǎn)半徑， NRPM表示以轉(zhuǎn)每分(RPM)測量的旋轉(zhuǎn)速度， g= (980.65cm/秒2 )(3600秒2/分2 )=3,530，340cm/分2。
[0006] 臨床化學是一般與體液的分析有關的病理學領域。該學科起源于十九世紀晚期， 對血液和尿液的各個組分使用簡單的化學測試。后來，其它技術(shù)被應用，包括酶活性、分光 光度學、電泳和免疫測定的使用和測量。大多數(shù)當前的實驗室不是高度自動化的，并且使用 被緊密地監(jiān)測和控制來確保品質(zhì)的測定。需要檢查和測量血液細胞的測試以及血液凝結(jié)研 究未被包括，因為它們一般被分類在血液學下。臨床化學測試可對任意類型的體液執(zhí)行，但 是一般是對血清或血漿執(zhí)行。血清是血液的在血液已經(jīng)被允許凝結(jié)并且所有血細胞已經(jīng)被 移除之后留下的黃色水狀部分。這種移除最容易通過離心分離來完成，所述離心分離將更 密實的血細胞和血小板填塞到離心分離機管的底部，使液體血清部分停留在被填塞細胞的 上方。血漿本質(zhì)上相同于血清，但卻是在沒有凝結(jié)的情況下通過離心分離血液而獲得的。血 漿因此含有所有凝血因子，包括纖維蛋白原。
[0007] 免疫測定是一種生物化學測試，其測量物質(zhì)在通常含有物質(zhì)的復雜混合物的溶液 中的存在或濃度。比如血清或尿液等生物液體中的分析物通常使用免疫測定方法來測定。 這類測定是基于抗體以高特異性與一個分子或非常有限的分子組結(jié)合的獨特能力。與抗體 結(jié)合的分子被稱為抗原?？蓪τ诳乖?抗體對中的任一組元來實施免疫測定。對于抗原分析 物，與抗原特異性地結(jié)合的抗體通常可被制備來用作分析試劑。當分析物是特定的抗體時， 其同源抗原可被用作分析試劑。在任一情況下，測定的特異性取決于分析試劑能夠與其特 定結(jié)合伙伴結(jié)合從而排除可能存在于待分析樣品中的所有其它物質(zhì)的程度。除了對特異性 的需要之外，結(jié)合伙伴還必須被選擇成對分析物具有足夠高的親合力來容許精確測量。親 合力要求取決于被使用的特定測定格式。
[0008] 除了結(jié)合特異性之外，所有免疫測定的另一關鍵特征是用于響應于特定結(jié)合產(chǎn)生 可測量信號的手段。歷史上，信號涉及測量一些物理特性的變化，比如光散射或折射率的變 化。目前的大多數(shù)免疫測定取決于與可檢測標簽相關聯(lián)的分析試劑的使用。各種各樣的標 簽已經(jīng)被示出，包括:在放射性免疫測定中使用的放射性的元素;酶;發(fā)熒光的、發(fā)磷光的和 化學發(fā)光的染料;膠乳和磁性顆粒;染料微晶、金、銀和硒膠體顆粒;金屬螯合物;輔酶；電活 性基團；寡核苷酸、穩(wěn)定自由基和其它。這類標簽用于在分離自由的和結(jié)合的被標記試劑之 后或通過將系統(tǒng)設計成使得結(jié)合事件影響由標簽產(chǎn)生的信號的變化，來對結(jié)合事件進行檢 測和定量。常常被稱為分離免疫測定或異相免疫測定的需要分離步驟的免疫測定是普及 的，因為它們易于設計，但是它們通常需要多個步驟，包括仔細清洗被標記試劑已結(jié)合到其 上的表面。信號受到結(jié)合的影響的免疫測定常?？稍跊]有分離步驟的情況下運行。這類測 定通?？珊唵蔚赝ㄟ^混合試劑和樣品并進行物理測量來實施。這類測定被稱為均相免疫測 定，或不那么頻繁地被稱為非分離免疫測定。
[0009] 不管使用的方法如何，對免疫測定中產(chǎn)生的信號的解釋需要參考模仿樣品介質(zhì)的 特性的校準器。對于定性測定，校準器可以由沒有分析物的陰性樣品和具有被視為是可檢 測的最低濃度的分析物的陽性樣品組成。定量測定需要具有已知分析物濃度的附加校準 器。真實樣品的測定響應與由校準器產(chǎn)生的測定響應的比較使得有可能就分析物在樣品中 的存在或濃度而言來解釋信號強度。
[0010]血液學是內(nèi)科醫(yī)學、生理學、病理學、臨床實驗室作業(yè)和兒科學的分支，其涉及研 究血液、造血器官和血液病。血液學包括對血液病的病因、診斷、治療、預后和預防的研究。 在研究血液中進行的實驗室作業(yè)通常由醫(yī)學技師來執(zhí)行。血液病影響血液及其組元的生 廣，比如血細胞、血紅蛋白、血蛋白、凝血機制等。
[0011] 血液測試包括廣泛的實驗室研究，范圍為從凝血因子到各種細胞評價。通常從靜 脈采集全血樣品。根據(jù)待進行的測試的數(shù)量和類型以及待使用的測試器具，量會有所不同。 通常，紅血細胞被計數(shù)并溶解(分解），然后測量白血細胞。因為血液會快速地凝結(jié)，所以根 據(jù)待完成的測試(一個或多個），以溶解劑或抗凝劑來稀釋被測量的血液樣品。溶解劑分解 紅血細胞，并允許對白血細胞的計數(shù)。稀釋在制備用于測試的樣品中是重要的步驟，原因有 數(shù)個。首先，阻凝劑的濃度必須是足夠的以用于血液的體積。不充分的稀釋可能允許小凝塊 的形成，其降低細胞計數(shù);過度的稀釋可導致細胞收縮或膨脹。被廣泛使用的阻凝劑為m)TA (乙二胺四乙酸）和肝素。EDTA常常用于常規(guī)細胞計數(shù)和血小板計數(shù)。肝素抑制凝結(jié)而不使 紅血細胞體積畸變，從而是用于研究白細胞的優(yōu)選阻凝劑。其次，即使相對較大的血液樣品 也不提供足夠的量來流動穿過用于測量的分析儀。血液必須與稀釋劑混合，所述稀釋劑將 允許細胞均勻地懸浮在足夠的液體中，從而以恒定速率流動來用于測量。應該在獲得血液 樣品的三到四個小時內(nèi)進行計數(shù)和其它測試(對于血小板計數(shù)在一到兩個小時內(nèi)）。
[0012] 自動血液學已經(jīng)在大型實驗室中使用了多年。自動技術(shù)包括以下： 1.阻抗原理：這是基于血細胞是差的電導體這一事實的庫爾特原理（coulter principle)。庫爾特計數(shù)器對成一列縱隊流動穿過電場中的孔眼的細胞進行計數(shù)。當每個 細胞穿過孔眼時，電阻抗的增加與細胞的尺寸成比例。細胞均勻地懸浮在稀釋劑中，并且懸 浮液以恒定速率穿過孔眼。因為這些計數(shù)器根據(jù)尺寸來在顆粒之間進行區(qū)分，所以它們的 閾值(通常為孔眼尺寸)可被設定為優(yōu)選的尺寸極限，取決于待計數(shù)的細胞。用于白血細胞 計數(shù)的稀釋是關鍵的。因為這些細胞小而且眾多，所以具有高白血細胞計數(shù)的樣品可能超 過儀器的計數(shù)能力，或者可能造成高重合計數(shù)，即兩個細胞同時穿過孔眼的計數(shù)?？赡苄枰?增加量的稀釋劑來避免這些誤差，或者儀器可以為這些誤差自動地進行校正。
[0013] 2.光學原理：自動系統(tǒng)是基于流過式(也被稱為流式細胞儀)光學技術(shù)，其基于細 胞的熒光標記能力來識別細胞。稀釋劑中的血細胞穿過孔眼，散射聚焦的光束。細胞以可測 量且每個細胞類型獨有的方式來衍射(散射)光。精確性可受到重合誤差的影響：穿過孔眼 的兩個細胞可能被測量為一個大細胞(主重合)或者在測量閾值以下的兩個顆?？赡鼙挥?數(shù)為一個細胞(副重合）。在多數(shù)情況下，重合因子很小以致不會明顯地歪曲計數(shù)。大多數(shù)儀 器自動地為重合誤差進行校正。
[0014] 市場上可買到的用于臨床化學的自動分析儀包括以下述商標銷售的那些： "ARCHITECT" cl6000、"ARCHITECT" c4000和 "ARCHITECT" c8000,它們均可從伊利諾斯州 的雅培科技園（Abbott Park)的雅培公司購得。市場上可買到的用于免疫測定的自動分析 儀包括以下述商標銷售的那些："ARCHITECT" ilOOOSR、"ARCHITECT" i2000SR、 "ARCHITECT" i4000SR和"AxSYM"，它們均可從伊利諾斯州的雅培科技園的雅培公司購得。 市場上可買到的用于血液學的自動分析儀包括以下述商標銷售的那些："CELL-DYN" 1800、 "CELL-DYN" 3200和"CELL-DYN" 3700，它們均可從伊利諾斯州的雅培科技園的雅培公司購 得。
[0015] 用于臨床化學的自動分析儀、用于免疫測定的自動分析儀和用于血液學的自動分 析儀通常需要以下部件中的一個或多個： (a) 穿刺工位，在這里樣品管的塞子被穿透以允許樣品抽吸探針抽吸樣品的一部分； (b) 用于傳送樣品的自動系統(tǒng)，其用于將樣品從一個自動分析儀移動至另一個，由此 整合自動分析儀； (c) 抽吸/分配裝置，其用于從樣品管移除樣品并將樣品分配到反應容器中； (d) 血液分離裝置，其用于在全血樣品已經(jīng)從樣品容器被抽取之后分離血細胞與血 漿； (e) 去蓋裝置，其用于從樣品容器移除蓋。
[0016] 美國專利No. 6,033,355描述了一種離心分離機，其具有多個個體離心分離機裝 置和自動化裝載和/或卸載裝置。離心分離機裝置中的每個可以被裝載和卸載，而不影響其 它離心分離機裝置的操作。離心分離機裝置包括多個轉(zhuǎn)子，其被間隔開并沿著預定路徑平 移。轉(zhuǎn)子相對于預定路徑可旋轉(zhuǎn)地安裝，并且轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)平面相對于預定路徑大致以直角 延伸。
[0017] 數(shù)個其它類型的全血分離技術(shù)是可獲得的，比如分批式(batch type)離心分離和 血清過濾器。
[0018] 實驗室中的測試血液樣品使操作者暴露于生物危害，包括懸浮微粒。另外，當操作 者從封閉樣品管移除塞子時，重復性運動可導致物理性損傷，比如腕管綜合癥。希望的是開 發(fā)一種系統(tǒng)來降低對操作者的這些風險而不降低吞吐量和測定性能。還希望的是降低操作 者對于切割"利刃"隱患的暴露。
[0019]測試血液樣品的實驗室花費大量勞動來對用于血液分析或免疫測定/臨床化學測 試的樣品管進行分類。除了該分類之外，還對用于免疫測定/臨床化學測試的樣品管執(zhí)行平 衡和離心分離。這些操作使獲得結(jié)果所需的時間增加至少10分鐘或更多，并且可能使STAT 樣品的測定延遲附加的10分鐘。通過將血液分離步驟整合到分析儀系統(tǒng)/工作單元中，血 液/免疫測定/臨床化學測試的整合將降低進行分類、平衡和離心分離所需的勞動，并且明 顯地降低獲得結(jié)果所需的時間。希望的是提供一種全自動的方法來處理用于血液/免疫測 定/臨床化學測試的一個樣品管，同時為處理大量樣品、及隨機和連續(xù)取放測定處理、以及 STAT樣品的分析的大型實驗室提供高吞吐量。另外，希望的是以當前產(chǎn)品系列實現(xiàn)這些益 處，而無需開發(fā)新的分析儀。希望的是開發(fā)系統(tǒng)來在最低限度變化的情況下用于各種顧客 環(huán)境，例如實驗室。
[0020] 病人和抽血人員被要求提供兩個樣品管來用于血液測試和免疫測定/臨床化學測 試。血液分析/免疫測定/臨床化學測試的整合將降低患者憂慮、降低收集樣品的成本、降低 庫存的成本(用以存儲多于一個類型的樣品管）、并且降低處理固體廢物的成本。
[0021] 用于離心分離機的設計通常是"分批"式設計，需要所有樣品管被裝載然后分離10 分鐘（至少）。如果STAT樣品在離心分離處理剛開始之后就到達，則STAT樣品將被延遲10分 鐘(至少）。連續(xù)取放離心分離機將消除"分批"，以及對于處理STAT樣品的任何后續(xù)延遲，由 此將離心分離所需的時間降低為五(5)分鐘。
[0022]用于離心分離機的設計通常是針對發(fā)達國家中的實驗室，在這里電動力、空氣調(diào) 節(jié)等是常見的。連續(xù)取放離心分離機將提供從除了電源之外的源接收能量的能力，比如手 搖曲柄、腳踏車、風車、水車等，由此允許現(xiàn)代離心分離技術(shù)在發(fā)展中國家中得到執(zhí)行。 [0023]在實驗室中測試血液樣品需要大量的勞動來對用于血液測試、免疫測定測試或臨 床化學測試的樣品管進行分類。除了該分類之外，還對用于免疫測定測試和臨床化學測試 的樣品管進行平衡和離心分離操作。平衡和離心分離操作使獲得結(jié)果所需的時間增加至少 10分鐘或更多。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024]在一個方面，本發(fā)明提供了一種新穎的離心分離機。在實施例中的任一個中，樣品 管可在離心分離機處于運動中的同時被引入到離心分離機中。在所有實施例中，離心分離 機包括具有上部部分和下部部分的回轉(zhuǎn)裝置。所述回轉(zhuǎn)裝置的上部部分具有：用于離心分 離操作的多個用于樣品管的位置;附接至所述回轉(zhuǎn)裝置的上部部分的多個驅(qū)動機構(gòu)；安裝 在每個驅(qū)動機構(gòu)上的可移動元件，所述可移動元件能夠在所述驅(qū)動機構(gòu)被致動時橫越所述 驅(qū)動機構(gòu)的整個長度或其任一部分;樣品管保持組件，其包括樣品管保持器和附接至每個 可移動元件的軸承;和至少一個平衡元件，其能夠有助于力矢量，所述力矢量抵銷由所述離 心分離機的回轉(zhuǎn)裝置的旋轉(zhuǎn)生成的不平衡矢量。所述回轉(zhuǎn)裝置的下部部分包括轉(zhuǎn)子線圈和 勵磁線圈，用于致使回轉(zhuǎn)裝置自身的移動。
[0025] 在將各個樣品管與所述離心分離機的回轉(zhuǎn)裝置的軸線的距離納入考量的同時，所 述力矢量具有的幅度和方向便于抵銷由所述樣品管和所述樣品管保持器生成的任何不平 衡(一個或多個）。
[0026] 在一個實施例中，離心分離機包括外部平衡蓋和內(nèi)部平衡蓋。所述外部平衡蓋和 所述內(nèi)部平衡蓋，其是同心的，能夠圍繞所述離心分離機的回轉(zhuǎn)裝置的旋轉(zhuǎn)軸線旋轉(zhuǎn)。所述 外部平衡蓋和內(nèi)部平衡蓋中的每個包括覆蓋回轉(zhuǎn)裝置的上部部分的平臺和從平臺下垂的 裙狀部，所述裙狀部垂直于平衡蓋的平臺。
[0027] 在另一實施例中，使用平衡重(balancing weight)來平衡所述離心分離機。所述 平衡重附接至第一定位機構(gòu)并由第一定位機構(gòu)支承，并且所述平衡重和所述第一定位機構(gòu) 的組合進一步附接至第二定位機構(gòu)并由第二定位機構(gòu)支承，所述第二定位機構(gòu)由所述離心 分離機的回轉(zhuǎn)裝置支承。所述定位機構(gòu)可沿適當方向移動來移動平衡重，從而抵銷由離心 分離機的旋轉(zhuǎn)生成的任何不平衡。
[0028]在又一實施例中，所述離心分離機包括一組件，其包括至少三個平衡元件。這三個 平衡元件可被移動，來抵銷由離心分離機的旋轉(zhuǎn)生成的任何不平衡。每個平衡元件包括平 衡螺母，所述平衡螺母可沿著導螺桿移動。第一導螺桿在第一軸承內(nèi)旋轉(zhuǎn)，第二導螺桿在第 二軸承內(nèi)旋轉(zhuǎn)，并且第三導螺桿在第三軸承內(nèi)旋轉(zhuǎn)。第一導螺桿由被定位在第一導螺桿的 與軸承所在之處的端部相對的端部處的步進電動機致動，第二導螺桿由被定位在第二導螺 桿的與軸承所在之處的端部相對的端部處的步進電動機致動，并且第三導螺桿由被定位在 第三導螺桿的與軸承所在之處的端部相對的端部處的步進電動機致動。
[0029] 在另一方面中，本發(fā)明提供了一種系統(tǒng)來整合臨床化學分析儀、免疫測定分析儀、 和血液分析儀、或前述的任意組合。在一個實施例中，所述系統(tǒng)包括至少一個臨床分析儀和 在前面描述的離心分離機。所述臨床分析儀可包括至少一個免疫測定分析儀。替代地，所述 臨床分析儀可包括至少一個臨床化學分析儀。在另一替代方案中，所述臨床分析儀可包括 至少一個血液分析儀。在又一替代方案中，所述系統(tǒng)可包括至少一個免疫測定分析儀、至少 一個臨床化學分析儀和至少一個血液分析儀的任意組合。
[0030] 在再一方面中，本發(fā)明提供一種系統(tǒng)，其可適于開放管取樣和封閉管取樣。當免疫 測定分析儀和臨床化學分析儀與血液分析儀整合時，樣品管必須被裝載成使塞子就位(封 閉管系統(tǒng)），因為血液分析儀是通過將管顛倒數(shù)次來混合整個血液樣品，由此確保血細胞的 均勻分布。繼抽吸用于血液分析的樣品之后，等分試樣可從封閉管被吸引，并隨后被傳遞至 離心分離機，然后至適當?shù)拿庖邷y定分析儀和臨床化學分析儀用于分析。如果免疫測定分 析儀和臨床化學分析儀未與血液分析儀整合，則樣品管可為"開放的"或"封閉的"。如果樣 品管是"開放的"（塞子被移除），則所有等分試樣以與當前"ARCHITECT"分析儀相同的方式 被抽取。如果樣品管是"封閉的"（塞子就位），則塞子在穿刺工位處被穿透并且樣品管隨后 被傳遞至分析儀用于抽取樣品，或者等分試樣從封閉管被抽取并隨后被傳遞至免疫測定分 析儀和臨床化學分析儀用于分析。
[0031] 在本文中描述的系統(tǒng)提供兩種選項來從密封樣品管抽吸生物樣品。在第一選項 中，樣品管的塞子被切縫，由此允許自動臨床分析儀上的標準樣品抽吸探針穿過孔管進入 塞子并抽吸樣品。在第二選項中，通常用于自動血液分析儀的樣品抽吸探針穿刺樣品管的 塞子，抽吸樣品，并將樣品的一部分分配到開放管中，用于供自動臨床分析儀后續(xù)使用。
[0032] 所述系統(tǒng)利用常見的阻凝劑，使得適用于自動血液分析儀的樣品管也可用于自動 免疫測定分析儀和自動臨床化學分析儀。在分析之前，可采用用于分離全血樣品的組元的 數(shù)個技術(shù)中的任一個。例如，可借助于由超聲波能量提供的駐波或借助于涂覆有粘著試劑 的磁性顆粒，來分離全血樣品的組元。
[0033] 在本文中描述的系統(tǒng)提供自動地處理來自密封樣品管的樣品并整合血液分析儀、 免疫測定分析儀和臨床化學分析儀的多個水平。系統(tǒng)可被設計成滿足顧客的需要。因此，系 統(tǒng)可被增強或簡化，來執(zhí)行所需功能。
[0034] 在本文中描述的系統(tǒng)降低對操作者的風險，但不降低吞吐量、測定性能，并且不使 操作者暴露于由在樣品管的塞子中切割開口而導致的切刃。這類風險包括但不限于重復性 運動損傷、暴露于生物危害、和暴露于懸浮微粒。
[0035] 血液測試、免疫測定測試和臨床化學測試的整合降低進行分類、平衡和離心分離 所需的勞動，并且通過將用于分離血液的步驟整合到含有臨床分析儀的系統(tǒng)中而明顯地降 低獲得結(jié)果所需的時間。在本文中描述的系統(tǒng)提供一種全自動方法來處理可被用于血液測 試、免疫測定測試和臨床化學測試的一個樣品管中的一個樣品，同時為處理大量樣品、采用 隨機和連續(xù)取放測定處理、以及用于STAT樣品的測定的大型實驗室提供高吞吐量。另外，這 些益處可由當前的血液分析儀、免疫測定分析儀和臨床化學分析儀實現(xiàn)，比如"ARCHITECT" 免疫測定分析儀、"ARCHITECT"臨床化學分析儀和"CELL-DYN"血液分析儀，而無需開發(fā)新的 分析儀。所述系統(tǒng)提供多種不同概念來設計各種實驗室環(huán)境，而無需顯著變化。
[0036] 血液分析、免疫測定、臨床化學測試的整合只需一個用于測試的樣品管，由此降低 患者的憂慮、收集樣品的成本、庫存的成本(用以存儲多于一個類型的樣品管）、和處理固體 廢物的成本。
[0037] 在本文中描述的離心分離機的連續(xù)取放特征消除了由于"分批"導致的延遲，從而 消除用于處理STAT樣品的任何后續(xù)延遲。
[0038] 在本文中描述的連續(xù)取放離心分離機允許離心分離機接收來自比如手搖曲柄、腳 踏車、風車、水車等機械源的能量，由此允許現(xiàn)代離心分離步驟在發(fā)展中國家中得