一種用氣相色譜法分離測(cè)定克利貝特中間體化學(xué)純度的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于分析化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及氣相色譜法分離測(cè)定克利貝特中間體及其有 關(guān)物質(zhì)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 克利貝特是一種新型纖維酸類(lèi)降脂新藥，具有降低血漿總膽固醇、甘油三酯、低密 度脂蛋白、極低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白的作用，可作為一線調(diào)脂藥物，用于各型高 脂血癥。克利貝特化學(xué)名為 2, 2' _(4, 4' -Cyclohexylidenediphenoxy)_2, 2' -dimethyldib utaoic acid，分子式為 C28H36O60
[0003] 在克利貝特的合成過(guò)程中，需要控制重要中間體的純度，以減少副反 應(yīng)的發(fā)生和雜質(zhì)的生成，從而提高產(chǎn)物收率和純度?？死愄刂虚g體化學(xué)名為 4, 4' -Dihydroxydiphenyl Cyclohexane，分子式為 C1SH2Q02,結(jié)構(gòu)式為：
[0005] 對(duì)于克利貝特中間體4, 4' -Dihydroxydiphenyl Cyclohexane，需要控制的有關(guān)物 質(zhì)有2個(gè)，即環(huán)己酮和苯酚。
[0006] 克利貝特中間體中的雜質(zhì)去除不完全，將會(huì)影響藥物純度和質(zhì)量。因此，實(shí)現(xiàn)分離 測(cè)定克利貝特中間體及其有關(guān)物質(zhì)，可以保證合成克利貝特過(guò)程中反應(yīng)物的純度，進(jìn)而控 制終產(chǎn)品的質(zhì)量，在克利貝特的生產(chǎn)及其質(zhì)量控制方面具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種分析克利貝特中間體4, 4' -Dihydroxydipheny 1 Cyclohexane的純度以及分離其有關(guān)物質(zhì)的方法，從而實(shí)現(xiàn)克利貝特中間體與其有關(guān)物質(zhì) 的分離和測(cè)定，以保證克利貝特中間體的純度，減少副反應(yīng)的發(fā)生，提高產(chǎn)率。
[0008] 本發(fā)明所述的一種測(cè)定克利貝特中間體有關(guān)物質(zhì)的方法，是選用合適的溶劑將樣 品溶解，采用甲基聚硅氧烷類(lèi)毛細(xì)管色譜柱；
[0009] 上述所說(shuō)的溶劑可以為甲醇、乙醇或正己烷中的一種或幾種。
[0010] 上述所說(shuō)的色譜柱選自Agilent、OHIO VALLEY、Phenomenex或SGE等品牌。
[0011] 上述所說(shuō)的色譜柱為弱極性或非極性聚硅氧烷類(lèi)毛細(xì)管色譜柱。
[0012] 本發(fā)明所述的分離測(cè)定方法，可按照以下方法實(shí)現(xiàn)：
[0013] 1)取克利貝特中間體及其有關(guān)物質(zhì)適量，分別用溶劑將其溶解，配制成每ImL含 克利貝特中間體及其有關(guān)物質(zhì)5~50mg的樣品溶液；
[0014] 2)設(shè)置進(jìn)樣口溫度為250~320°C，載氣流速為0. 5~2. OmL/min，程序升溫法， 升溫程序?yàn)槌跏紲囟?0°C，恒溫1~5min，以每分鐘10~20°C的升溫速率至300°C，恒溫 8~20min，檢測(cè)器溫度為280~350°C，分流比為10:1~50:1 ;
[0015] 3)取1)的樣品溶液0. 8~3 yL，注入氣相色譜儀，完成克利貝特中間體及其有關(guān) 物質(zhì)的分離測(cè)定。
[0016] 其中：
[0017] 氣相色譜儀的型號(hào)，無(wú)特別要求，本發(fā)明采用的色譜儀為島津2010P1US氣相色譜 儀
[0018] 氫火焰離子化檢測(cè)器
[0019] 色譜柱：HP-5 毛細(xì)管色譜柱（Agilent，30mX0. 32mm，0· 25 μ m);
[0020] 進(jìn)樣 口溫度：295 °C;
[0021] 檢測(cè)器溫度：320 °C ;
[0022] 載氣（氮?dú)猓┝魉伲?. OmL/min ;
[0023] 分流比：10:1;
[0024] 進(jìn)樣體積：1 μ L
[0025] 柱箱升溫程序：
[0027] 本發(fā)明利用氣相色譜法，采用二甲基聚硅氧烷類(lèi)弱極性毛細(xì)管色譜柱 (30mX0. 32mm，0. 25 μπι)，能快速有效地分離測(cè)定克利貝特中間體及其有關(guān)物質(zhì)，本發(fā)明解 決了克利貝特中間體及其有關(guān)物質(zhì)的分離測(cè)定問(wèn)題，從而減少了合成克利貝特過(guò)程中副反 應(yīng)的發(fā)生，提高了產(chǎn)物的純度和收率，結(jié)果見(jiàn)附圖1~5。
【附圖說(shuō)明】
[0028] 圖1為實(shí)施例1時(shí)溶劑（無(wú)水乙醇）的氣相色譜圖；
[0029] 圖2為實(shí)施例1時(shí)克利貝特中間體及其有關(guān)物質(zhì)氣相色譜圖；
[0030] 圖3為實(shí)施例1時(shí)克利貝特中間體氣相色譜圖；
[0031] 圖4為實(shí)施例2時(shí)克利貝特中間體及其有關(guān)物質(zhì)氣相色譜圖；
[0032] 圖5為實(shí)施例3時(shí)克利貝特中間體及其有關(guān)物質(zhì)氣相色譜圖。
【具體實(shí)施方式】：
[0033] 以下實(shí)施例用于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不限于本實(shí)施的范圍。以下通過(guò)實(shí)例形式， 對(duì)本發(fā)明涉及的克利貝特中間體的化學(xué)純度測(cè)定及其有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法作進(jìn)一步的詳細(xì) 說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi) 容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0034] 實(shí)施例1
[0035] 儀器與條件
[0036] 色譜儀：島津2010Plus氣相色譜儀；
[0037] 檢測(cè)器：氫火焰離子化檢測(cè)器；
[0038] 色譜柱：HP-5 毛細(xì)管色譜柱（Agilent，30mX0. 32mm，0· 25 μ m);
[0039] 進(jìn)樣 口溫度：295 °C;
[0040] 檢測(cè)器溫度：320 °C ;
[0041] 載氣（氮?dú)猓┝魉伲?. OmL/min ;
[0042] 分流比：10:1;
[0043] 進(jìn)樣體積：1 μ L
[0044] 柱箱升溫程序：
[0046] 實(shí)驗(yàn)步驟
[0047] 取克利貝特中間體及其有關(guān)物質(zhì)適量，用無(wú)水乙醇溶解，配制成每ImL含克利貝 特中間體及其有關(guān)物質(zhì)各50mg的溶液。取上述克利貝特中間體及其有關(guān)物質(zhì)溶液適量，配 制成系統(tǒng)適用性溶液；另取無(wú)水乙醇作為空白溶液。按上述色譜條件進(jìn)行分析，記錄色譜 圖。結(jié)果見(jiàn)附圖1~3,圖1為空白溶液色譜圖；圖2中保留時(shí)間12. 389min的色譜峰為克 利貝特中間體，其余色譜峰為克利貝特中間體的有關(guān)物質(zhì)。圖3中保留時(shí)間12. 426min的 色譜峰為克利貝特中間體。圖1~圖3表明：本發(fā)明的方法，可以有效地將克利貝特中間體 與其有關(guān)物質(zhì)分離，并可以準(zhǔn)確進(jìn)行定量檢測(cè)，以計(jì)算出克利貝特中間體的化學(xué)純度。
[0048] 實(shí)施例2
[0049] 儀器與條件
[0050] 色譜儀