專利名稱：水成組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能有效模擬藥劑對(duì)化學(xué)，生物化學(xué)，或生物系統(tǒng)效果的水成組合物，以及制造，使用和測(cè)試該組合物的方法和系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
化學(xué)和生物化學(xué)領(lǐng)域中可接受的范式之一是化學(xué)或生物化學(xué)效應(yīng)物制劑，例如分子，通過(guò)多種物理化學(xué)力，例如離子、電荷或者分散力，或者通過(guò)共價(jià)的或電荷誘導(dǎo)的鍵的裂解或者形成，與靶生物系統(tǒng)相互作用。這些作用力可能包括場(chǎng)效應(yīng)，如靜電和磁場(chǎng)效應(yīng)，通過(guò)效應(yīng)物的存在影響靶的條件或響應(yīng)。 該范例提出的一個(gè)問(wèn)題是效應(yīng)物和靶之間的相互作用是否需要效應(yīng)物本身的存在，或者是否至少某些關(guān)鍵效應(yīng)物-靶相互作用可以通過(guò)以源于效應(yīng)物分子的信號(hào)模擬與效應(yīng)物分子相關(guān)的場(chǎng)效應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。進(jìn)行的分析效應(yīng)物分子信號(hào)與生物靶之間相互作用的研究在共有的PCT申請(qǐng)W02006/073491A2和W02008/063654A2中報(bào)道，兩者均以引用方式納入本發(fā)明。這些申請(qǐng)描述了研究，其中將按照申請(qǐng)中詳述的設(shè)備和方法記錄的多種生物活性化合物(效應(yīng)物)的低頻時(shí)域信號(hào)用于在生物靶系統(tǒng)中誘導(dǎo)化合物特異性的效果。2006年7月13日公布的PCT申請(qǐng)W02006/073491公開了研究，其中(a)如申請(qǐng)47-50頁(yè)關(guān)于圖30C-30F所討論的，記錄的L ( + )阿拉伯糖低頻時(shí)域信號(hào)顯示能誘導(dǎo)araC-PBAD細(xì)菌操縱子；(b)如申請(qǐng)50-51頁(yè)關(guān)于圖31和32A及32B所記錄的草甘膦，一種熟知的除草劑中的活性成分，的低頻信號(hào)顯示能在豆苗中大幅抑制莖生長(zhǎng)；(c)如申請(qǐng)51-53頁(yè)關(guān)于圖33所討論的，記錄的赤霉酸，一種植物激素，的低頻信號(hào)顯示能在活糖豆苗中顯著增加平均莖長(zhǎng)；以及(d)如申請(qǐng)53-54頁(yè)關(guān)于圖34所記錄的phepropeptin,—種蛋白酶抑制劑低頻信號(hào)顯示能降低20S蛋白酶體酶的活性。2008年5月9日公布的W02008/063654A2詳述了研究，其中當(dāng)動(dòng)物被暴露于信號(hào)生成的電磁場(chǎng)數(shù)周時(shí)間時(shí)，按照本發(fā)明公開的方法生成的抗腫瘤化合物紫杉醇的低頻時(shí)域信號(hào)顯示在注射了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的動(dòng)物中能減緩腫瘤生長(zhǎng)。在上面描述研究中發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)多種策略優(yōu)化藥劑特異性，時(shí)域信號(hào)轉(zhuǎn)換(影響)生物化學(xué)或生物靶系統(tǒng)的能力。這些策略之一包括通過(guò)一種或多種評(píng)分算法對(duì)記錄的時(shí)域信號(hào)評(píng)分以識(shí)別包含最高譜信息的那些信號(hào)。該評(píng)分用于篩選記錄的時(shí)域信號(hào)中的最可能給出強(qiáng)轉(zhuǎn)換效果的那些信號(hào)，該策略的改進(jìn)是通過(guò)在記錄時(shí)加入不同水平的白噪聲或直流偏移并評(píng)分得到的最高譜信息信號(hào)，在多個(gè)不同的磁信號(hào)加入條件的每個(gè)下記錄時(shí)域信號(hào)。這些策略在上面引用的兩個(gè)PCT申請(qǐng)中均有詳述。在‘654申請(qǐng)中公開的第三個(gè)策略是為了其中記錄的時(shí)域信號(hào)是來(lái)轉(zhuǎn)換動(dòng)物系統(tǒng)，如為治療對(duì)象中的患病狀況的申請(qǐng)而特別設(shè)計(jì)。該策略包括篩選時(shí)域信號(hào)中的有效轉(zhuǎn)換至少包含某些動(dòng)物系統(tǒng)關(guān)鍵生物反應(yīng)原件的體外靶系統(tǒng)的能力。該策略具有優(yōu)勢(shì)在于可以容易的篩選大量候選信號(hào)中的實(shí)際轉(zhuǎn)換效果，以識(shí)別最佳轉(zhuǎn)換信號(hào)。優(yōu)選該策略與上面的信號(hào)評(píng)分方法中一個(gè)或兩個(gè)聯(lián)合，使用評(píng)分最高的信號(hào)作為體外轉(zhuǎn)換篩選的候選者。多個(gè)科研組已經(jīng)獨(dú)立報(bào)道了純的和含有溶質(zhì)的水樣品中，包括在界面形成的結(jié)構(gòu)性水中凝集水的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性。見例如前賓夕法尼亞州立大學(xué)Rustum Roy博士(rustumroy. com);華盛頓大學(xué) Gerald Pollack 博士(www. depts. Washington.edu/bioe/people/core/pollack. html)；倫敦南岸大學(xué) Martin Chaplin 博士(I. lsbu. ac. uk/wate)； 以及 Emilio Del Guidice 博士( isi. it/progetti/workshop-complexity09/pres_DelGiudice. pdf)網(wǎng)站中引用的研究。這些組發(fā)現(xiàn)水與電磁輻射相互作用形成了可以通過(guò)多種物理和光譜工具檢測(cè)的穩(wěn)定的可見結(jié)構(gòu)；(見，例如，del Guidice, E. , et al. , Physical Review, 74:022105-1 (2006) ;Pollack, G.,uwtv.org/programs/displayevent. aspx rID=22222 ；Chai,B. et al.,J.Phys. ChemB, 2009, 113:13953-13958;Rao, M. L. , et al., Current Science Research Communications,98(1) : 1500, June, 2010)。

發(fā)明內(nèi)容
在一方面，本發(fā)明包括抗腫瘤水成組合物，其是通過(guò)以源自紫杉醇或其類似物的低頻，時(shí)域信號(hào)處理無(wú)紫杉醇，紫杉醇類似物，或其他癌細(xì)胞抑制化合物的水成介質(zhì)，直至水成介質(zhì)獲得能檢測(cè)到的紫杉醇活性來(lái)產(chǎn)生，紫杉醇活性以組合物的能力(i)當(dāng)將組合物加入培養(yǎng)中的細(xì)胞時(shí)，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下24小時(shí)的培養(yǎng)期，能抑制人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng),和(ii)當(dāng)施用給患有對(duì)紫杉醇敏感的腫瘤的對(duì)象時(shí),能抑制對(duì)紫杉醇敏感的腫瘤的生長(zhǎng)，來(lái)證明。 組合物中水成介質(zhì)是機(jī)械擾動(dòng)的，含有氣泡的界面水成介質(zhì)，或者機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面水成介質(zhì)。組合物可以具有以紫杉醇濃度計(jì)I到IOOyM之間的活性。組合物的抗腫瘤活性可以被擾動(dòng)信號(hào)相關(guān)水結(jié)構(gòu)的處理，如將組合物加熱到70°C或更高的溫度，或?qū)⒔M合物冷卻到冰點(diǎn)下面來(lái)消除。組合物可以含有按體積0. 5-10%的乙醇。也公開了通過(guò)下面步驟形成上述組合物的方法(a)將水成介質(zhì)置于電磁線圈裝置的樣品區(qū)內(nèi)；和(b)將水成介質(zhì)暴露于磁場(chǎng)，磁場(chǎng)是通過(guò)以計(jì)算為能產(chǎn)生IG (高斯)至10_8G之間范圍內(nèi)磁場(chǎng)強(qiáng)度的信號(hào)電流，供給裝置源自紫杉醇或其類似物的低頻，時(shí)域信號(hào)來(lái)產(chǎn)生，供給的時(shí)間足夠使水成介質(zhì)有效的抑制培養(yǎng)中腫瘤細(xì)胞，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，或抑制體內(nèi)腫瘤，如動(dòng)物模型中植入的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。步驟(b)中使用的低頻，時(shí)域信號(hào)通過(guò)下面步驟產(chǎn)生(i)將紫杉醇或其類似物的水成樣品置于具有有磁和電磁屏蔽的樣品容器中，其中樣品起低頻分子信號(hào)信號(hào)源的作用；而其中磁屏蔽在低溫容器的外面；(ii)記錄由低溫容器中樣品源輻射組成的一個(gè)或多個(gè)時(shí)域信號(hào)，和(iii)從步驟(ii)記錄的信號(hào)中識(shí)別信號(hào)，當(dāng)系統(tǒng)暴露于通過(guò)以計(jì)算為能產(chǎn)生IG至IO-8G之間范圍內(nèi)磁場(chǎng)強(qiáng)度的信號(hào)電流提供給電磁轉(zhuǎn)換器線圈信號(hào)來(lái)產(chǎn)生的磁場(chǎng)時(shí)，識(shí)別的信號(hào)能在紫杉醇敏感系統(tǒng)中有效模擬紫杉醇效果。樣品中紫杉醇或其類似物的濃度在10_n至10_19M之間，而樣品在被置于裝置的樣品區(qū)域中之前被處理以形成(i)機(jī)械擾動(dòng)的樣品介質(zhì)，(ii)含有氣泡的界面樣品介質(zhì)，
(iii)機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面樣品介質(zhì)，或(iv)脂質(zhì)體或其他納米顆粒的懸液之一方法進(jìn)一步包括，在步驟(b)之前和/或之后處理水成介質(zhì)以形成(i)機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)，(ii)含有氣泡的界面水成介質(zhì)，(iii)機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面水成介質(zhì)，或
(iv)脂質(zhì)體或其他納米顆粒的懸液之一。也公開了確認(rèn)上面水成組合物癌細(xì)胞抑制活性的方法。一個(gè)范例方法包括通過(guò)能檢測(cè)當(dāng)水成介質(zhì)暴露于信號(hào)時(shí)產(chǎn)生的水結(jié)構(gòu)的光譜分析來(lái)解析組合物，并確認(rèn)觀察到的樣品譜特征，如譜峰頻率和振幅，與相似制備的水成組合物的特征相似。已用于描述水中凝結(jié)的或電磁場(chǎng)誘導(dǎo)的域的特征的方法為(i)紫外(UV)或紫外可見光(UV-Vis)吸收 光譜(見，例如，Chai, B.，et al, J. Phys Chem A, 2009，112:2242-2247)，(ii) IR 光譜(如Roy, R. , Materials Res. Innov, 2005，9 (4) : 1433 和 Rao, M.，et al. , Materials Letters, 2008，62(10-11) : 1487-1490)，包括傅立葉變換紅外(FTIR)吸收光譜(見例如Amrein, A.，etal.，J.Phys Chem, 1988 92 (19) : 5455-5466)，和 iii )拉曼光譜(見 Roy, ibid)。在可選的方法中，可以通過(guò)原子力顯微鏡(AFM)分析水成介質(zhì)中的水結(jié)構(gòu)，并將其與有已知活性的水成組合物的AFM圖相比較。通過(guò)AFM分析水結(jié)構(gòu)的方法已經(jīng)在,例如Michaelides, A. etal. , Nature Mater. 6, 597 (2007)和 Pan, D. et al. , Phys. Rev. Lett. 101, 155709 (2008)中描述。更一般的方面，本發(fā)明包括形成水成組合物的方法，當(dāng)組合物被加入系統(tǒng)時(shí)，能對(duì)藥劑敏感的化學(xué)或生物系統(tǒng)有效產(chǎn)生藥劑特異性效果。方法包括步驟(a)將水成介質(zhì)置于電磁線圈裝置的樣品區(qū)內(nèi)；(b)將水成介質(zhì)暴露于磁場(chǎng)，磁場(chǎng)是通過(guò)以計(jì)算為能產(chǎn)生IG (高斯)至10_8G之間范圍內(nèi)磁場(chǎng)強(qiáng)度的信號(hào)電流，供給裝置低頻，時(shí)域藥劑特異信號(hào)來(lái)產(chǎn)生，供給的時(shí)間足夠使水成介質(zhì)有效的模擬一種或多種對(duì)藥劑敏感系統(tǒng)的藥劑特異性效果。步驟(b)中使用的低頻，時(shí)域信號(hào)通過(guò)下面步驟產(chǎn)生(i)將藥劑的水成樣品置于具有有磁和電磁屏蔽的樣品容器中，其中樣品起低頻分子信號(hào)信號(hào)源的作用；而其中磁屏蔽在低溫容器的外面；(ii)記錄由低溫容器中樣品源輻射組成的一個(gè)或多個(gè)時(shí)域信號(hào)，和(iii)從步驟(ii)記錄的信號(hào)中識(shí)別信號(hào)，當(dāng)系統(tǒng)暴露于以計(jì)算為能產(chǎn)生IG至10_8G之間范圍內(nèi)磁場(chǎng)強(qiáng)度的信號(hào)電流提供給電磁轉(zhuǎn)換器線圈信號(hào)來(lái)產(chǎn)生的磁場(chǎng)時(shí)，識(shí)別的信號(hào)能在藥劑敏感系統(tǒng)中有效模擬藥劑效果。樣品中藥劑的濃度可以在10,至10_16ii M之間，而樣品在被置于裝置的樣品區(qū)域中之前被處理以形成(i )機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)，(i i )含有氣泡的界面水成介質(zhì)，和(i i i )機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面水成介質(zhì)。方法可以包括在步驟(b)之前和/或之后處理水成介質(zhì)以形成(i)機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)，(ii)含有氣泡的界面水成介質(zhì)，(iii)機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面水成介質(zhì)，或
(iv)脂質(zhì)體或其他納米顆粒的懸液之一。例如，方法可以包括在步驟(b)之前和/或之后機(jī)械攪拌水成介質(zhì)以形成機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)。
藥劑可以是，例如，(i)紫杉醇，(ii)紫杉醇類似物，或(iii)治療性寡核苷酸，如GAPDH 反義 RNA 或 PCSK9 反義 RNA。在相關(guān)方面，本發(fā)明包括水成組合物，其是通過(guò)以源自治療性寡核苷酸的低頻，時(shí)域信號(hào)處理無(wú)寡核苷酸的水成介質(zhì)，直至水成介質(zhì)獲得可檢測(cè)的與治療性寡核苷酸有關(guān)的活性來(lái)產(chǎn)生。治療信號(hào)來(lái)源的治療性寡核苷酸可以是，例如GAPDH反義RNA或PCSK9反義RNA。組合物中水成介質(zhì)是機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)，含有氣泡的界面水成介質(zhì)，或者機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面水成介質(zhì)。組合物可以含有按體積0. 5至10%之間的乙醇。組合物的藥劑特異性活性可以通過(guò)(i)將組合物加熱到高于70°C的溫度或通過(guò)(ii)將組合物冷卻到冰點(diǎn)下面來(lái)消除。也公開了通過(guò)下面步驟確認(rèn)上面組合物藥劑特異性活性的方法Ca)通過(guò)能夠檢測(cè)水中凝集結(jié)構(gòu)的光譜分析生成組合物譜，并確定產(chǎn)生的譜的組成與相似制備的具有已知 的藥劑特異性效果的水成組合物譜相似。已用于在檢測(cè)水中凝集域中描述特征的方法為所有如上面提到的(i)紫外和UV-Vis光譜，(ii)IR光譜，包括FTIR光譜，和(iii)拉曼光譜。進(jìn)一步公開了產(chǎn)生水成組合物的系統(tǒng)，當(dāng)組合物被以藥學(xué)有效量施用給對(duì)象時(shí)，水成組合物能對(duì)哺乳動(dòng)物對(duì)象產(chǎn)生藥劑特異的藥學(xué)效果，該系統(tǒng)包括(a)用于在能有效將水成介質(zhì)轉(zhuǎn)化為具有藥劑特異性特征的水成組合物的條件下，以低頻，時(shí)域，藥劑特異性信號(hào)處理水成介質(zhì)的線圈裝置jP(b)用于生成組合物譜，通過(guò)其比較水成組合物譜特征與具有已知活性的水成介質(zhì)譜特征的光譜儀器。適合的光譜儀器包括(i)紫外或UV-Vis光譜儀，(ii) IR光譜儀，優(yōu)選帶傅立葉變換增強(qiáng)能力的，和(iii)拉曼光譜儀。在一個(gè)實(shí)施方式中，裝置(a)包括(i)藥劑特異性時(shí)域信號(hào)源；(ii)用于接收裝置中容器支持物內(nèi)含水成介質(zhì)的容器的電磁轉(zhuǎn)換線圈裝置，和(iii)在所述源和所述裝置之間的電子界面，用于給裝置提供，計(jì)算為能在裝置樣品區(qū)域容器中包含的水成介質(zhì)里產(chǎn)生具有IG至IO-8G之間范圍內(nèi)場(chǎng)強(qiáng)度磁場(chǎng)的源信號(hào)電流，提供的時(shí)間足夠?qū)⑺鏊山橘|(zhì)轉(zhuǎn)化為所述藥劑特異性組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，裝置(a)包括(i)其中限定了信號(hào)轉(zhuǎn)移平臺(tái)的電磁線圈，信號(hào)轉(zhuǎn)移平臺(tái)中包含溶液或藥劑懸液的第一容器可以被置于相鄰包含未處理水成介質(zhì)的第二容器，和(ii )提供給線圈具有7. 83Hz震蕩頻率的電流的方法，其中將這樣的電流供給在線圈平臺(tái)中有兩個(gè)緊鄰容器的線圈給定的時(shí)間，如18-24小時(shí)，能有效的將第二容器中的水成介質(zhì)轉(zhuǎn)化為能對(duì)藥劑敏感化學(xué)或生物系統(tǒng)有效產(chǎn)生藥劑特異性效果的水成介質(zhì)。該系統(tǒng)可以進(jìn)一步包括用于處理水成介質(zhì)以產(chǎn)生下列之一的裝置(i)機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)，如漩渦裝置，(ii)含有氣泡的界面水成介質(zhì)和(iii)機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面水成介質(zhì)。結(jié)合附圖閱讀下面的發(fā)明詳述時(shí)會(huì)更充分理解本發(fā)明的這些和其他目的和特征。


圖I是用于產(chǎn)生本發(fā)明中使用的藥劑特異性，時(shí)域信號(hào)的信號(hào)記錄設(shè)備圖；圖2是顯示圖I信號(hào)記錄設(shè)備組件的圖；圖3是在產(chǎn)生本發(fā)明中使用的藥劑特異性時(shí)域信號(hào)中進(jìn)行的信號(hào)記錄和處理流程圖；圖4顯示了用于處理本發(fā)明中使用的藥劑特異性時(shí)域信號(hào)的數(shù)據(jù)流的概要流程圖；圖5是用于對(duì)本發(fā)明中使用的藥劑特異性時(shí)域信號(hào)評(píng)分的直方圖-窗口算法流程圖；圖6是按照可以用于對(duì)本發(fā)明中使用的藥劑特異性時(shí)域信號(hào)評(píng)分的另一算法的功率譜密度算法流程圖；圖7顯示了用于對(duì)水成樣品應(yīng)用時(shí)域信號(hào)，和用于記錄樣品中隨時(shí)間的或在所選終點(diǎn)的光譜變化的轉(zhuǎn)換/暴露設(shè)備；圖8A-C顯示了用于產(chǎn)生本發(fā)明組合物的一般轉(zhuǎn)換/暴露系統(tǒng)(8A)，用于系統(tǒng)的衰減器的電路圖(8B)，和系統(tǒng)的操作特征(8C); 圖9A-9C顯示了通過(guò)傅里葉減除去除噪聲的兩種紫杉醇信號(hào)的頻域譜(圖9A和9B)，以及兩種信號(hào)交叉關(guān)聯(lián)的頻域譜(圖9C)，其顯示了頻率譜一部分上的藥劑特異性譜特征；圖10是顯示之前在培養(yǎng)基中暴露于紫杉醇信號(hào)24小時(shí)的U87神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞活力的條形圖。圖11繪制了未治療(X，細(xì)線)，白噪聲(X，粗線)；單獨(dú)使用紫杉醇載體治療(三角形，細(xì)線)，使用紫杉醇治療(三角形，深線);使用暴露于紫衫烷信號(hào)的水治療(正方形)在26天治療期間對(duì)動(dòng)物中U87MG細(xì)胞腫瘤生長(zhǎng)的效果。圖12A-12D是顯示經(jīng)口施用暴露于pCSK9反義信號(hào)而形成的水成組合物后血脂變化的條形圖。圖13在示意圖中顯示了按照本發(fā)明的一方面產(chǎn)生和測(cè)試水成組合物的系統(tǒng)；和圖14是用于確認(rèn)按照本發(fā)明形成的水成組合物活性的步驟的流程圖。
具體實(shí)施例方式I 定義除非另有說(shuō)明，下面的術(shù)語(yǔ)具有以下意義。“電磁屏蔽”是指，例如標(biāo)準(zhǔn)法拉第電磁屏蔽，或降低電磁輻射通過(guò)的其他方法?！皶r(shí)域信號(hào)”或“時(shí)序信號(hào)”是指具有隨時(shí)間變化的瞬時(shí)信號(hào)特性的信號(hào)?！暗皖l”是指從直流到約50kHz范圍的頻率。低頻時(shí)域信號(hào)是其主要頻率分量在0-50kHz范圍，通常0-20kHz范圍的時(shí)域信號(hào)?！皹悠吩摧椛洹笔侵傅米詷悠返姆肿舆\(yùn)動(dòng)，或正經(jīng)歷分子運(yùn)動(dòng)的兩個(gè)或更多分子之間短程或長(zhǎng)程相互作用所產(chǎn)生電磁場(chǎng)的磁通量或者電磁通量發(fā)射。當(dāng)樣品源輻射在加入磁場(chǎng)刺激的存在下產(chǎn)生時(shí)，其也被稱為“疊加在加入磁場(chǎng)刺激上的樣品源輻射”?！按碳ご艌?chǎng)”或“磁場(chǎng)刺激”是指通過(guò)將多個(gè)電磁信號(hào)中的一個(gè)加入(應(yīng)用)到樣品周圍磁線圈產(chǎn)生的磁場(chǎng)，電磁信號(hào)包括(i)白噪聲，其在計(jì)算為能在樣品處產(chǎn)生在0至IG(高斯)之間所選擇磁場(chǎng)的電壓水平加入，(ii)直流偏移，其在計(jì)算為能在樣品處產(chǎn)生在0至IG之間所選擇磁場(chǎng)的電壓水平加入，和(iii)，(i)和(ii)的組合。加入的噪聲和/或偏移可以逐步的和系統(tǒng)的改變，以在不同的磁場(chǎng)條件下生成多個(gè)時(shí)域信號(hào)。
通過(guò)將時(shí)域信號(hào)提供給轉(zhuǎn)換線圈在樣品中產(chǎn)生的“磁場(chǎng)強(qiáng)度”，可以使用已知電磁關(guān)系，知曉加入線圈中繞組的形狀和數(shù)目，用于線圈的電流，以及加入線圈和樣品之間的距離，按照如下面描述的已知方法容易的計(jì)算?！斑x擇的刺激磁場(chǎng)條件”是指應(yīng)用于白噪聲或直流偏移信號(hào)的所選電壓，或選擇的掃頻范圍，掃頻頻率以及應(yīng)用的掃頻刺激磁場(chǎng)的電壓。“白噪聲”是指具有同時(shí)的多個(gè)頻率的隨機(jī)噪聲或信號(hào)，如白隨機(jī)噪聲或確定性噪聲。“高斯白噪聲”是指具有高斯功率分布白噪聲“靜態(tài)高斯白噪聲”是指沒(méi)有可預(yù)測(cè)未來(lái)組分的隨機(jī)高斯白噪聲?！敖Y(jié)構(gòu)噪聲”是可以包含將能量從譜的一個(gè)區(qū)域轉(zhuǎn)移到另一個(gè)的對(duì)數(shù)特征的白噪聲，或者其可以被設(shè)計(jì)為能在振幅保持不變的同時(shí)提供隨機(jī)時(shí)間元素。與沒(méi)有可預(yù)測(cè)未來(lái)分量的真正隨機(jī)噪聲相比，這兩者代表了粉紅的和均勻的噪聲?！熬鶆虻脑肼暋笔侵妇哂芯匦畏植级歉咚狗植嫉陌自肼?。“頻域譜”是指時(shí)域噪聲的傅里葉頻率圖。
“譜組分”是指時(shí)域信號(hào)中可以以頻率、振幅、和/或相域測(cè)量的單一的或重復(fù)的品質(zhì)。譜組分通常是指存在頻域中的信號(hào)?！胺ɡ诨\”是指為不需要的電磁輻射提供接地通路，由此平穩(wěn)電磁環(huán)境的電磁屏蔽構(gòu)造?！靶盘?hào)分析評(píng)分”是指通過(guò)下面討論的評(píng)分算法之一得到的基于時(shí)域信號(hào)分析的評(píng)分?！皟?yōu)化的藥劑特異性時(shí)域信號(hào)”是指具有最大或接近最大信號(hào)分析評(píng)分的時(shí)域信號(hào)?！绑w外系統(tǒng)”是指具有一個(gè)或多個(gè)生物化學(xué)組分，如包括從病毒，細(xì)菌或多細(xì)胞植物或動(dòng)物中分離或得出的受體和結(jié)構(gòu)蛋白在內(nèi)的核酸或蛋白組分的生物化學(xué)系統(tǒng)。體外系統(tǒng)通常是一種或多種分離的或部分分離的體外組分在水成介質(zhì)，如生理緩沖液中的溶液或者懸液。該術(shù)語(yǔ)也指含有培養(yǎng)基中的細(xì)菌或真核細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)?！安溉閯?dòng)物系統(tǒng)”是指哺乳動(dòng)物，包括可以作為人類疾病，或者人類患者模型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如小鼠，大鼠，或靈長(zhǎng)類動(dòng)物?！盎瘜W(xué)的，生物化學(xué)的，或生物系統(tǒng)”是指能夠表示對(duì)藥劑特異性信號(hào)轉(zhuǎn)換的藥劑特異性反應(yīng)，或者對(duì)加入本發(fā)明中信號(hào)暴露水成組合物反應(yīng)的藥劑特異性反應(yīng)的系統(tǒng)?；瘜W(xué)的或生物化學(xué)的系統(tǒng)可以包括，例如，水成溶液或懸液中的一種或多種化學(xué)或生物化學(xué)組分，或者有細(xì)胞組分的無(wú)細(xì)胞系統(tǒng)。生物系統(tǒng)可以包括體外細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)或體內(nèi)動(dòng)物系統(tǒng)?！八巹┨禺愋孕Ч笔侵府?dāng)化學(xué)，生物化學(xué)，或生物系統(tǒng)暴露于化學(xué)或生物化學(xué)藥齊U (效應(yīng)物)時(shí)觀察到的效果。對(duì)體外生物系統(tǒng)的藥劑特異性體外效果的例子包括，例如系統(tǒng)組分聚集狀態(tài)的變化，藥劑與靶例如受體的結(jié)合，以及培養(yǎng)中細(xì)胞生長(zhǎng)或分裂的變換。“選擇的IG至10_8G之間范圍內(nèi)磁場(chǎng)強(qiáng)度”是指由一個(gè)或多個(gè)電磁線圈產(chǎn)生的磁場(chǎng)強(qiáng)度，電磁線圈被施以計(jì)算為能產(chǎn)生IG至10_8G之間選擇的恒定場(chǎng)強(qiáng)的磁場(chǎng)的時(shí)域信號(hào)電流，或者由計(jì)算為能產(chǎn)生選擇范圍內(nèi)多個(gè)遞增的場(chǎng)強(qiáng)度，其中至少部分在IG至10_8G，如10_5至10_9G的范圍中，的一系列信號(hào)電流產(chǎn)生的磁場(chǎng)?！八山橘|(zhì)”是指含有適合接受藥劑特異性信號(hào)的水相的液體介質(zhì)，包括水，鹽溶液，乳液，泡沫，凝膠，懸液，和膏。水成介質(zhì)可以含有上至百分之50重量的其他溶劑，如乙醇。示例性的水成介質(zhì)包括無(wú)菌的，超純水或生理鹽水，如，適合給患者非腸道注射的緩沖等滲溶液，并且還可以含有0. I到50%之間體積濃度的乙醇，以使得當(dāng)配置或稀釋以靜脈施用時(shí)，水成介質(zhì)組合物含有0. I到10，優(yōu)選0.5到5體積百分?jǐn)?shù)的乙醇。乙醇的存在可以作用來(lái)增強(qiáng)組合物的穩(wěn)定性。如下面描述，水成介質(zhì)懸液可以包含微粒子或納米粒子，如脂質(zhì)體的水成懸液“機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)”是指被施以機(jī)械擾動(dòng)力，如通過(guò)漩渦，如劇烈漩渦10-30秒，敲擊或超聲的水成介質(zhì)。擾動(dòng)力可以在無(wú)氣體時(shí)應(yīng)用，但優(yōu)選在存在氣體如空氣時(shí)應(yīng)用。“界面水成介質(zhì)”是指被配制或處理為含有氣體微泡或其他結(jié)構(gòu)，如懸浮顆粒的水成介質(zhì)，當(dāng)含有界面的水成介質(zhì)被按照本發(fā)明暴露于低頻藥劑特異性信號(hào)時(shí)，其能夠提供氣體/液體或固體/液體界面，在該界面上形成水結(jié)構(gòu)。例如，通過(guò)將氣體，如空氣，氧氣，氮?dú)?，或氬氣充氣入水成介質(zhì)中，或者通過(guò)存在氣體時(shí)機(jī)械攪動(dòng)水成介質(zhì)，如用漩渦，超聲波或其他機(jī)械攪拌，或者通過(guò)加入氣體納米顆?；蛘咝纬蓺怏w的化合物，如碳酸氫鹽來(lái)產(chǎn)生 氣體界面水成介質(zhì)?？梢酝ㄟ^(guò)加入添加劑，如藥學(xué)上可接受的表面活性劑來(lái)增加水成介質(zhì)中氣泡的量和穩(wěn)定性。如美國(guó)專利7，011，702和6，262，128號(hào)所述，一種界面水成介質(zhì)是通過(guò)發(fā)泡含有泡沫形成聚合物，如纖維素的水成介質(zhì)來(lái)形成的泡沫。多種可懸浮的納米顆粒，在水包油乳劑中的超聲過(guò)的脂質(zhì)顆粒，乳膠顆粒，蛋白殼氣體或液體填充的納米顆粒，以及脂質(zhì)體或脂質(zhì)囊泡為公知?？梢园凑找阎姆椒ǎ缑绹?guó)專利5，030, 453和5，059421號(hào)及其中所引用參考的描述，制備脂質(zhì)體，如大單層脂質(zhì)體懸液。由凝膠包裹的脂質(zhì)體可以按美國(guó)專利7，619，565中描述形成?！皺C(jī)械擾動(dòng)的界面水成介質(zhì)”是機(jī)械擾動(dòng)的并含有界面氣體泡，并可以例如，通過(guò)在正常大氣壓下存在空氣時(shí)劇烈漩渦來(lái)形成。“紫杉醇或其類似物”是指一類由紫衫屬植物產(chǎn)生的二萜化合物，及其化學(xué)類似物，包括但不限于紫杉醇，多西紫杉醇，larotaxel, ortataxel和tesetaxel。 “紫衫烷類化合物”或“紫杉醇類化合物”是指通過(guò)包括增進(jìn)微管蛋白聚合物形成和/或穩(wěn)定形成的微管蛋白聚合物在內(nèi)的作用機(jī)制作用的化合物，包括在該定義中的是紫衫烷化合物和埃博霉素，如埃博霉素A到F，及其類似物，如伊沙匹隆(埃博霉素B)。已知這些化合物像紫衫烷一樣結(jié)合a ￠-微管蛋白異二聚體亞單位，并且一旦結(jié)合，降低異二聚體的解離率。埃博霉素B也已經(jīng)顯示能在不存在GTP時(shí)誘導(dǎo)微管蛋白聚合成微管。這是由遍及細(xì)胞質(zhì)的微管束形成引起。最后埃博霉素B也引起細(xì)胞周期停留在G2-M過(guò)渡期，由此引起細(xì)胞毒性作用并最終引起細(xì)胞凋亡(Balog, D. M. ;Meng, D. ; Kamanecka, T. ;Bertinato,P. ; Su, D. -S. ; Sorensen, E. J. ;Danishefsky, S. J. Angew. Chem. 1996, 108, 2976)0 已知的紫杉醇的某些內(nèi)毒素類特征，像合成炎性細(xì)胞因子和一氧化氮的巨噬細(xì)胞激活，在埃博霉素B中沒(méi)有觀察到?！爸委熜怨押塑账帷笔侵竼捂?ss)或雙鏈(ds) RNA, DNA，或具有修改的骨架或堿基的寡核苷酸類似物，當(dāng)存在于細(xì)胞環(huán)境中時(shí)，其通?？梢酝ㄟ^(guò)抑制或激活一種或多種選擇的細(xì)胞蛋白的表達(dá)來(lái)起治療作用。治療性寡核苷酸通常為10-50個(gè)核苷酸堿基長(zhǎng)，優(yōu)選15-30個(gè)堿基，并且可以起以下寡核苷酸的作用，例如(i)能夠與互補(bǔ)序列DNA或RNA結(jié)合以抑制從DNA轉(zhuǎn)錄為RNA或者將RNA翻譯成蛋白，或者誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄過(guò)程錯(cuò)誤，如外顯子跳讀，的單鏈反義化合物，(ii)起小干擾RNA (siRNA)作用以干擾特定基因表達(dá)的雙鏈DNA，(iii)作用激活基因表達(dá)的小雙鏈RNA，和(iv)在選擇的靶mRNAs中起基因沉默子作用的單鏈微RNAs0示例性的治療寡核苷酸包括=GAPDH反義RNA和PCSK9反義RNA，兩者在下面討論。“紫衫烷信號(hào)”或“紫杉醇信號(hào)”是指記錄的紫衫烷化合物，如紫杉醇的低頻時(shí)域信號(hào)，而且如本發(fā)明詳述，其在暴露于信號(hào)的條件下能夠誘導(dǎo)紫衫烷類特定效果?！爸委熜怨押塑账嵝盘?hào)”是指記錄的治療性寡核苷酸化合物，如GAPDH反義RNA或PCSK9反義RNA的低頻時(shí)域信號(hào)。“水信號(hào)”是指在與用于記錄藥劑信號(hào)，如紫衫烷信號(hào)的條件相同的條件下，記錄的純水樣品低頻時(shí)域信號(hào)?！氨┞队谧仙劳樾盘?hào)的水”是指已經(jīng)在本發(fā)明詳述的條件下暴露于紫衫烷信號(hào)的水成介質(zhì)。 “暴露于治療性寡核苷酸信號(hào)的水”是指已經(jīng)在本發(fā)明詳述的條件下暴露于治療性寡核苷酸信號(hào)的水成介質(zhì)?！氨┞队谒盘?hào)的水”或“暴露于白噪聲的水”是指已經(jīng)在本發(fā)明詳述的條件下分別暴露于水或白噪聲信號(hào)的水，如超純水樣品?！稗D(zhuǎn)換”化學(xué)，生物化學(xué)，或生物系統(tǒng)是指將系統(tǒng)暴露于藥劑特異性信號(hào)，并由此在系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)藥劑特異性效果，下面描述的一個(gè)模式轉(zhuǎn)換系統(tǒng)是細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)，其細(xì)胞可以對(duì)藥劑特異性信號(hào)響應(yīng)，如通過(guò)降低生長(zhǎng)速率，或者刺激或抑制選擇的細(xì)胞組分的表達(dá)來(lái)響應(yīng)。將水成介質(zhì)“暴露”于藥劑特異性信號(hào)是指將介質(zhì)置于按照本發(fā)明由從藥劑中記錄的低頻信號(hào)生成的電磁場(chǎng)中。如果組合物能對(duì)系統(tǒng)有效產(chǎn)生至少一種藥劑特異性效果，即可說(shuō)水成組合物能“模擬”能夠在化學(xué)，生物化學(xué)，或生物系統(tǒng)中產(chǎn)生藥劑特異性效果的化學(xué)或生物化學(xué)藥劑的作用?！耙蕴囟ǖ幕瘜W(xué)或生物藥劑濃度表示的組合物活性”是指對(duì)于化學(xué)或生物藥劑的至少一種效果，組合物具有與特定藥劑濃度的藥劑溶液或懸液相同的活性。因此，例如，具有以紫杉醇濃度表示0. 01至10 i! M之間紫杉醇活性的組合物是指，按其作為紫杉醇敏感的癌細(xì)胞懸液的抑制能力，或者在動(dòng)物中抑制紫衫酚敏感的腫瘤生長(zhǎng)的能力計(jì)，組合物具有與0. 01到10 ii M之間濃度的紫杉醇溶液相同的活性。II產(chǎn)生藥劑特異性信號(hào)的設(shè)備從選擇的藥劑樣品產(chǎn)生時(shí)域信號(hào)的記錄設(shè)備在共有的PCT申請(qǐng)W02008/063654中詳述，其納入本發(fā)明。下面描述了特定優(yōu)選的設(shè)備和評(píng)分算法實(shí)施方式。通過(guò)將樣品緊鄰產(chǎn)生刺激信號(hào)的線圈和測(cè)量反應(yīng)的重力梯度儀置于磁屏蔽的法拉第籠中來(lái)使用設(shè)備。通過(guò)刺激線圈加入刺激信號(hào)，可以調(diào)節(jié)該信號(hào)直至產(chǎn)生需要的優(yōu)化信號(hào)。隨后通過(guò)重力梯度儀和SQUID檢測(cè)和測(cè)量被法拉第籠屏蔽了外部干擾的分子電磁反應(yīng)信號(hào)以及由刺激線圈生成的場(chǎng)。信號(hào)隨后被放大并傳輸?shù)竭m合的記錄或測(cè)量設(shè)備。圖I顯示了電磁發(fā)射檢測(cè)設(shè)備和處理系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式。設(shè)備700包括與處理單元704相連的檢測(cè)單元702。盡管處理單元704顯示在檢測(cè)單元702的外部,至少一部分處理單元可以被置于檢測(cè)單元中。在圖I中以橫截面視角顯示的檢測(cè)單元702，包括互相套嵌或同軸的多個(gè)組件。樣品室或法拉第籠706套嵌在金屬籠708中。每個(gè)樣品室706和金屬籠708可以由鋁材料組成。樣品室706可以被保持在真空中而且可以是控制到預(yù)設(shè)溫度的溫度。金屬籠708配置為能起低通濾波器的作用。在樣品室706和金屬籠708之間，圍繞樣品室706的是一套平行加熱線圈或元件710。一個(gè)或多個(gè)溫度傳感器711也被置于接近加熱元件710和樣品室706處。例如，四個(gè)溫度傳感器可以被定位在環(huán)繞樣品室706外部的不同位置。加熱元件710和溫度傳感器711可以被配直為能保持樣品室706中的特定溫度。屏蔽712圍繞金屬籠708。屏蔽712配置為能為樣品室706提供額外的磁 場(chǎng)屏蔽或隔離。屏蔽712可以由鉛或其他磁屏蔽材料組成。當(dāng)樣品室706和/或金屬籠708提供了足夠的屏蔽時(shí)，屏蔽712是可選的。環(huán)繞屏蔽712是帶GlO絕緣的制冷劑層716。制冷劑可以是液氮。制冷劑層716(也被稱為低溫杜瓦)在4開氏度的操作溫度。環(huán)繞制冷劑層716的是外屏蔽718。外屏蔽718由鎳合金組成并被配置為磁屏蔽。檢測(cè)單元702提供的磁屏蔽總量沿笛卡爾坐標(biāo)系三個(gè)直角正交平面約-lOOdB，-IOOdBdP _120dB。上面描述的各種元件由空氣間隙或者電介質(zhì)阻擋互相電分離(未顯示)。應(yīng)當(dāng)理解為便于描述元件沒(méi)有顯示相對(duì)彼此的大小。樣品支持物720可以被手動(dòng)或機(jī)械定位于樣品室706中。樣品支持物720可以被降低，升高或從樣品室706頂部移開。樣品支持物720由不引入渦電流并顯示很少或者沒(méi)有固有分子旋轉(zhuǎn)的材料組成。例如，樣品支持物720可以由高質(zhì)量玻璃或派萊克斯玻璃組成。檢測(cè)單元702配置為能夠處理固體，液體，或氣體樣品?？梢栽跈z測(cè)單元702中使用各種樣品支持物。例如，依據(jù)樣品的尺寸，可以使用較大的樣品支持物。另外的例子中，當(dāng)樣品與空氣反應(yīng)時(shí)，樣品支持物可以配置為能封閉或者繞樣品形成氣密。再另外一個(gè)例子中，當(dāng)樣品為氣態(tài)時(shí)，樣品可以被導(dǎo)入無(wú)樣品支持物720的樣品室706中。對(duì)這樣的例子，樣品室706保持真空。在樣品室706頂部的真空密封721幫助保持真空和/或提供樣品支持物720的作用。在樣品支持物720上方和下方分別提供感應(yīng)線圈722和感應(yīng)線圈724，也被稱為檢測(cè)線圈。感應(yīng)線圈722，724的線圈繞組配置為能在直流(DC)到50千赫(kHz)范圍中運(yùn)作，中心頻率為25kHz而自諧振頻率為8. 8MHz。感應(yīng)線圈722，724是二階導(dǎo)數(shù)形式并被配置為能達(dá)到100%耦合。在一個(gè)實(shí)施方式中，線圈722，724—般是矩形形狀并由GlO緊固件保持位置。線圈722，724起二階導(dǎo)數(shù)重力梯度儀的作用。如本發(fā)明中解釋的，亥姆霍茲線圈726和728可以在屏蔽712和金屬籠708之間垂直定位。線圈726和728的每一個(gè)可以彼此獨(dú)立升高或降低。線圈的726和728，也稱為磁場(chǎng)刺激生成線圈，是在室溫或環(huán)境溫度。線圈726，728所產(chǎn)生的噪音大約是0. 10高斯。可以通過(guò)相對(duì)線圈722，724重新定位樣品支持物720，或者通過(guò)相對(duì)樣品支持物720重新定位線圈726，728中的一個(gè)或兩個(gè)來(lái)改變樣品發(fā)射和線圈722，724之間的耦合程度。
處理單元704與線圈722，724，726和728電連接。處理單元704確定磁場(chǎng)刺激，例如，要通過(guò)項(xiàng)圈726，728加入樣本的高斯白噪聲刺激。處理單元104也接收來(lái)自與加入磁場(chǎng)刺激混合的樣品電磁發(fā)射在線圈722，724處的感應(yīng)電壓。圖2是圖12中704處顯示的處理單元框圖。雙鎖相放大器202配置為能給線圈726，728提供第一磁場(chǎng)信號(hào)(如，“x”或噪聲刺激信號(hào))，并給超導(dǎo)量子干涉儀(SQUID)206的噪聲消除線圈提供第二磁場(chǎng)信號(hào)(如，“y”或噪聲消除信號(hào))。放大器202配置為能無(wú)需外部參照鎖定，可以是Perkins Elmer 7265型DSP鎖相放大器。該放大器工作在“虛擬模式”，其中其鎖定至初始參照頻率，隨后移除參照頻率以允許其自由運(yùn)行并鎖定至“噪聲”。磁場(chǎng)刺激發(fā)生器，如模擬高斯白噪聲刺激發(fā)生器200與放大器202電連接。發(fā)生器200配置為能產(chǎn)生選擇的磁場(chǎng)刺激，如通過(guò)放大器202在線圈726，728處的模擬高斯白噪聲刺激。例如，發(fā)生器200可以是General Radio制造的1380型。阻抗變壓器204電連接在SQUID 206和放大器202之間。阻抗變壓器204配置為能在SQUID 206和放大器202之間提供阻抗匹配。 SQUID 206是低溫直流電阻SQUID。例如，SQUID 206可以是可獲自TristanTechnologies, Inc (San Diego, CA.)的 LSQ/20LTS dC 型 SQUID?？蛇x的，可以使用高溫的或變流SQUID。線圈722，724 (如重力梯度儀)和組合的SQUID 206 (統(tǒng)稱為SQUID/重力梯度儀檢測(cè)器組件)具有約5微斯特拉/ V Hz的磁場(chǎng)檢測(cè)靈敏度。在線圈722，724中感應(yīng)電壓被檢測(cè)并通過(guò)SQUID 206放大。SQUID 206的輸出是大約0. 2-0. 8微伏范圍內(nèi)的電壓。SQUID 206的輸出被輸入進(jìn)SQUID控制器208。SQUID控制器208配置為能控制SQUID 206的運(yùn)行狀態(tài)并進(jìn)一步調(diào)整檢測(cè)到的信號(hào)。例如，SQUID控制器208可以是TristanTechnologies, Inc 制造的 iMC-303 iMAG 多通道 SQUID 控制器。SQUID控制器208的輸出被輸入進(jìn)放大器210。放大器210配置為能提供O-IOOdB范圍的增益。當(dāng)在SQUID 206的噪聲消除節(jié)點(diǎn)打開時(shí)，提供了約20dB的增益。當(dāng)SQUID 206不提供噪聲消除時(shí)，提供了約50dB的增益。放大的信號(hào)被輸入記錄和儲(chǔ)存設(shè)備212。記錄器212配置為能將模擬的放大信號(hào)轉(zhuǎn)化為數(shù)字信號(hào)并儲(chǔ)存數(shù)字信號(hào)。在一個(gè)實(shí)施方式中，記錄器212儲(chǔ)存每Hz 8600個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)并可以處理2. 46兆比特/秒。例如，記錄器212可以是Sony數(shù)碼錄音帶(DAT)記錄器。使用DAT記錄器，原始信號(hào)或數(shù)據(jù)集可以被發(fā)送到第三方以按需要顯示或特定處理。低通濾波器214過(guò)濾來(lái)自記錄器212的數(shù)字化數(shù)據(jù)集。低通濾波器214是模擬濾波器并可以是巴特沃斯濾波器。截止頻率為約50kHz。帶通濾波器216隨后再過(guò)濾過(guò)濾過(guò)的數(shù)據(jù)集。帶通濾波器216配置為有直流至50kHz間帶寬的數(shù)字濾波器。帶通濾波器216可以被調(diào)節(jié)為不同的帶寬。帶通濾波器216的輸出被輸入進(jìn)傅里葉變換處理器218。傅里葉變換處理器218配置為能將時(shí)域的數(shù)據(jù)集變換為頻域的數(shù)據(jù)集。傅里葉變換處理器218進(jìn)行快速傅里葉變換(FFT)型的變換。傅里葉變換的數(shù)據(jù)集被輸入關(guān)聯(lián)和比較處理器220。記錄器212的輸出也被輸入處理器220。處理器220配置為能將數(shù)據(jù)集與之前記錄的數(shù)據(jù)集關(guān)聯(lián)，確定闕值，并進(jìn)行噪聲消除(當(dāng)SQUID 206不提供噪聲消除時(shí))。處理器220的輸出是代表樣品分子低頻電磁發(fā)射譜的最終數(shù)據(jù)集。
用戶界面(UI)222，如圖形用戶界面(⑶I)，也可以至少與濾波器216和處理器220連接以確定信號(hào)處理參數(shù)。濾波器216，處理器218，和處理器220可以以硬件，軟件，或固件實(shí)現(xiàn)。例如，濾波器216和處理器218可以在一個(gè)或多個(gè)半導(dǎo)體芯片中實(shí)現(xiàn)。處理器220可以是在計(jì)算機(jī)設(shè)備中實(shí)現(xiàn)的軟件。該放大器在“虛擬模式”工作，其中其鎖定至初始參照頻率，隨后移除參照頻率以允許其自由運(yùn)行并鎖定至“噪聲”。模擬噪聲發(fā)生器(由General Radio生產(chǎn)，真實(shí)模擬噪聲發(fā)生器)對(duì)亥姆霍茲和噪聲消除線圈分別需要20dB和45. dB的衰減。亥姆霍茲線圈可以具有約一立方英寸的中心點(diǎn)，其有百分?jǐn)?shù)l/100th的平衡。在可選的實(shí)施方式中，亥姆霍茲線圈可以從平行的，旋轉(zhuǎn)的(沿垂直軸)，以及從平行到扇形分開移動(dòng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，SQUID，重力梯度儀，和驅(qū)動(dòng)變壓器(控制器)分別具有I. 8，I. 5和0.3微亨的值。亥姆霍茲線圈在中心點(diǎn)具有每amp 0.5高斯的靈敏度。 隨機(jī)響應(yīng)可能需要約10-15微伏。通過(guò)加入高斯白噪聲刺激，系統(tǒng)提高了 SQUID設(shè)備的靈敏度。無(wú)噪聲時(shí)SQUID設(shè)備具有約5毫微特斯拉的靈敏度。通過(guò)加入噪聲并使用該隨機(jī)共振響應(yīng)系統(tǒng)已能將靈敏度改進(jìn)25到35dB，這相當(dāng)于近1，500%的增幅。在從系統(tǒng)接收并記錄信號(hào)之后，計(jì)算機(jī)，如大型計(jì)算機(jī)，超級(jí)計(jì)算機(jī)或高性能計(jì)算機(jī)進(jìn)行前或后處理，這樣通過(guò)使用Richmond CA, Systat Software的Autosignal軟件產(chǎn)品進(jìn)行前處理，而使用Flexpro軟件產(chǎn)品進(jìn)行后處理。Flexpro是Dewetron, Inc提供的數(shù)據(jù)(統(tǒng)計(jì))分析軟件。下面的等式或選項(xiàng)可以用于Autosignal和Flexpro產(chǎn)品。設(shè)備進(jìn)行的信號(hào)檢測(cè)和處理流程圖顯示于圖3中。當(dāng)關(guān)注樣品時(shí)，通常進(jìn)行至少4個(gè)信號(hào)檢測(cè)或數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)第一個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)在無(wú)樣品的時(shí)間，第二個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)在有樣品的時(shí)間t2，第三個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)在有樣品的時(shí)間t3，第四個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)在無(wú)樣品的時(shí)間t4。從多個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)中運(yùn)行并收集數(shù)據(jù)集增加了最終(如關(guān)聯(lián)的)數(shù)據(jù)集的精確度。在四個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)中，系統(tǒng)的參數(shù)和條件保持恒定(如溫度，放大量，線圈位置，高斯白噪聲和/或直流偏移信號(hào)
O在塊300處，適合的樣本(或者如果是第一個(gè)或第四個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，無(wú)樣本)被置于設(shè)備，如設(shè)備700中。未加入高斯白噪聲或直流偏移刺激的給定樣本，以等于或小于約0. 001微特斯拉的振幅發(fā)射從直流到50kHz范圍的電磁輻射。為捕獲這樣的低頻輻射，在塊301處加入高斯白噪聲刺激和/或直流偏移。在塊302處，線圈722，724檢測(cè)代表樣品放射和加入磁場(chǎng)刺激的感應(yīng)電壓。感應(yīng)電壓包括作為數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)持續(xù)時(shí)間函數(shù)的電壓值(振幅和相位)連續(xù)流。數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)可以長(zhǎng)2-20分鐘，因此，對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)的數(shù)據(jù)集包括2-20分鐘作為時(shí)間函數(shù)的電壓值。在塊304處，隨感應(yīng)電壓被檢測(cè)，加入的磁刺激被消除。當(dāng)SQUID 206的噪聲消除功能被關(guān)閉時(shí)，該塊被省略。在塊306處，依據(jù)塊304處是否發(fā)生了噪聲消除，數(shù)據(jù)集的電壓值被放大20_50dB。而在塊308處，放大的數(shù)據(jù)集經(jīng)過(guò)模擬到數(shù)字(A/D)轉(zhuǎn)換并被存儲(chǔ)于記錄器212中。數(shù)字化的數(shù)據(jù)集可以包括數(shù)百萬(wàn)行數(shù)據(jù)。在儲(chǔ)存獲得的數(shù)據(jù)集之后，在塊310處進(jìn)行檢查以查看是否已發(fā)生至少4個(gè)樣本數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)(如，已經(jīng)獲取至少4個(gè)數(shù)據(jù)集)。如果已經(jīng)獲得給定樣品的4個(gè)數(shù)據(jù)集，隨后在塊312處發(fā)生低通濾波。否則，啟動(dòng)下一個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)(返回塊300)。
在低通濾波(塊312)和帶通濾波(在塊314)數(shù)字化的數(shù)據(jù)集后，數(shù)據(jù)集在傅立葉變換塊316處被轉(zhuǎn)化為頻域。隨后，在塊318處，相似的數(shù)據(jù)集在每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)相互關(guān)聯(lián)。例如，對(duì)應(yīng)第一數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)的第一數(shù)據(jù)集(如基線或環(huán)境噪聲數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn))和對(duì)應(yīng)第四數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)的第四數(shù)據(jù)集(如，另一個(gè)噪聲數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn))被相互關(guān)聯(lián)。如果第一數(shù)據(jù)集在給定頻率的振幅值與第四數(shù)據(jù)集在該給定頻率的振幅值相同，則對(duì)該給定頻率的關(guān)聯(lián)值或者數(shù)字應(yīng)為1.0?？蛇x的，關(guān)聯(lián)值的范圍可以被設(shè)定在0-100之間。這樣的關(guān)聯(lián)或比較也對(duì)第二和第三數(shù)據(jù)集發(fā)生(如，樣品數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn))。由于獲得的數(shù)據(jù)集被儲(chǔ)存，它們可以在其余的數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)完成時(shí)，稍后的時(shí)間被訪問(wèn)。預(yù)設(shè)的闕值水平被用于每個(gè)關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)集以消除統(tǒng)計(jì)無(wú)關(guān)的關(guān)聯(lián)值。根據(jù)數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)長(zhǎng)度(數(shù)據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)越長(zhǎng)，獲得的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性約高)和樣品實(shí)際發(fā)射譜與其他類型樣品可能的相似性，可以使用多種不同闕值。除了闕值水平，計(jì)算相關(guān)度平均值。使用闕值和平均相關(guān)度使得加入的高斯白噪聲刺激分量在得到的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)集中變得非常小。一旦兩個(gè)樣品數(shù)據(jù)集已被精煉為關(guān)聯(lián)的樣品數(shù)據(jù)集而兩個(gè)噪聲數(shù)據(jù)集已被精煉 為關(guān)聯(lián)的噪聲數(shù)據(jù)集，從關(guān)聯(lián)的樣品數(shù)據(jù)集中減去關(guān)聯(lián)的噪聲數(shù)據(jù)集。得到的數(shù)據(jù)集是最終數(shù)據(jù)集(如，代表樣品發(fā)射譜的數(shù)據(jù)集)(塊320)。由于每Hz可以有8600個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)而最終數(shù)據(jù)集可以有直流到50kHz頻率范圍的數(shù)據(jù)點(diǎn)，最終數(shù)據(jù)集可能包括幾百萬(wàn)行數(shù)據(jù)。每行數(shù)據(jù)可以包括頻率，振幅，相位，和關(guān)聯(lián)值。III識(shí)別最佳轉(zhuǎn)換時(shí)域信號(hào)的方法當(dāng)用于轉(zhuǎn)換，例如體外或哺乳動(dòng)物系統(tǒng)時(shí)，可以進(jìn)一步選擇按上面描述的設(shè)備和方法產(chǎn)生的藥劑特異性信號(hào)中的最佳效應(yīng)物活性。如共有PCT申請(qǐng)W02008/063654A3中詳述的，可以通過(guò)在磁場(chǎng)刺激條件范圍中，如高斯白噪聲刺激振幅和/或直流偏移的不同電壓水平下，記錄樣品時(shí)域信號(hào)，來(lái)優(yōu)化獲得的特定藥劑時(shí)域信號(hào)中藥劑依賴信號(hào)特征。隨后處理記錄的信號(hào)以顯示信號(hào)特征，如下詳述，選擇具有最佳信號(hào)分析評(píng)分的一個(gè)或多個(gè)時(shí)域信號(hào)。由于已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換系統(tǒng)，如體外生物系統(tǒng)，或者將水成介質(zhì)暴露于優(yōu)化的時(shí)域信號(hào)，相比使用非優(yōu)化時(shí)域信號(hào)能給出更強(qiáng)和更可預(yù)見的反應(yīng)，最優(yōu)的或接近最優(yōu)的時(shí)域信號(hào)的選擇是非常有用。也就是說(shuō)，當(dāng)使用樣品信號(hào)轉(zhuǎn)換靶系統(tǒng)時(shí)，或當(dāng)水成樣品暴露于信號(hào)時(shí)，選擇最優(yōu)的(或接近最優(yōu)的)時(shí)域信號(hào)對(duì)獲得可靠的，可檢測(cè)的樣品是效果非常有用。通常首先通過(guò)將選擇的藥劑，如生物或生物化學(xué)藥劑，按下面對(duì)寡核苷酸藥劑的說(shuō)明，溶解或懸浮于適合的水成介質(zhì)，如純水中，來(lái)記錄藥劑特異性信號(hào)。對(duì)于溶解性差的藥劑，如紫衫烷，如下面對(duì)紫杉醇的說(shuō)明，藥劑可以被懸浮于適合的載體，如Cremophor EL 或含有適合的溶解或懸浮劑其他載體中。藥劑的濃度通常被調(diào)節(jié)到10_3至10_24M之間，優(yōu)選約10,至KT1V M的范圍。樣品可以在記錄之前被處理以形成(i)機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)，(ii)含有氣泡的界面水成介質(zhì)，
(iii)機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面水成介質(zhì)之一。機(jī)械擾動(dòng)的處理可以是，例如，通過(guò)劇烈漩渦5-30秒，如果在空氣存在下進(jìn)行，漩渦也會(huì)得到含有懸浮氣泡的界面介質(zhì)。樣品通常在4-37 °C間，優(yōu)選室溫，即大約24°C下記錄。一般來(lái)說(shuō)，應(yīng)用于樣品的加入白噪聲和直流偏移電壓的范圍可以是計(jì)算為在樣品容器處能產(chǎn)生的0至IG (高斯)間的磁場(chǎng)，或者可選的，加入的噪聲刺激優(yōu)選在要被檢測(cè)分子電磁發(fā)射之上約30至35分貝之間，即在70-80dbm范圍。被記錄的樣品數(shù)目，即，記錄的時(shí)域信號(hào)上的噪聲水平間隔數(shù)目通?？梢詮?0-100或更多變化，而在任何情況下，間隔足夠小以能識(shí)別出良好的最佳信號(hào)。例如，噪聲發(fā)生器水平的功率增益可以在5020mV間隔變化?？蛇x的，不同于高斯白噪聲和/或直流偏移的刺激信號(hào)可以被用于優(yōu)化記錄的時(shí)域信號(hào)。這樣信號(hào)的例子包括掃描正弦波頻率，方波，包含明確非線性結(jié)構(gòu)的時(shí)序信號(hào)，或SQUID輸出本身的范圍。這些信號(hào)可以自身在閉和開狀態(tài)間跳動(dòng)以進(jìn)一步修飾刺激信號(hào)。磁屏蔽自然產(chǎn)生的白噪聲也可以被用作刺激信號(hào)源。上面引用的PCT申請(qǐng)W02008063/654描述了對(duì)如上產(chǎn)生的時(shí)域信號(hào)評(píng)分的五種方法(A)直方圖窗口法，(B)產(chǎn)生自動(dòng)關(guān)聯(lián)信號(hào)的FFT，(C)FFTs的平均化，(D)使用交叉關(guān)聯(lián)闕值，(E)相空間比較。在這些中，直方圖窗口方法(A)，和增強(qiáng)自動(dòng)關(guān)聯(lián)(EAC)方法(B)已是有效轉(zhuǎn)換信號(hào)最成功的預(yù)測(cè)方法。下面討論這兩種優(yōu)選的方法。 A生成譜信息的直方圖方法圖4是生成譜信息的直方圖方法概要流程圖。從SQUID獲得的數(shù)據(jù)(框2002)或儲(chǔ)存的數(shù)據(jù)(框2004)被儲(chǔ)存為16或24位WAV數(shù)據(jù)(框2006)，并轉(zhuǎn)化為雙精度浮點(diǎn)數(shù)據(jù)(框2008)。轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)可以被儲(chǔ)存(框2010)或顯示為原始波形(框2012)。轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)隨后被轉(zhuǎn)到下面關(guān)于圖5描述的并以標(biāo)有框2014的傅里葉分析指示的算法。直方圖在2016處顯示。圖5顯示了直方圖評(píng)分算法的一般流程。時(shí)域信號(hào)從ADC (模擬/數(shù)字轉(zhuǎn)換器)獲得并存儲(chǔ)于2102處顯示的緩沖區(qū)。該樣本為SampleDuration秒長(zhǎng),并以每秒SampleRate個(gè)樣本米樣，這樣提供了 SampleCount (SampleDuration*SampleRate)個(gè)樣本。如 Nyquist定義，可以從信號(hào)中恢復(fù)的FrequencyRange被定義為SampleRate的一半。因此,如果時(shí)序信號(hào)以每秒10，000個(gè)樣本米樣，F(xiàn)requencyRange為OHz到5kHz?？梢允褂玫囊环N傅里葉算法是2基數(shù)實(shí)時(shí)快速傅里葉變換(RFFT)，其具有可選的2上至216乘方的頻域分辨率(FFTSize)0選擇8129的FFTSize來(lái)提供足夠的分辨率以使得只要FrequencyRange保持在8kHz或以下,在每赫茲有至少一個(gè)譜窗口。SampleDuration應(yīng)當(dāng)足夠長(zhǎng)以使SampleCount〉(2*) FFTSize*10以確保結(jié)果可靠。由于該FFT每次僅可以作用于FFTSize個(gè)樣品，程序必須對(duì)樣品順序執(zhí)行FFT并將結(jié)果一起求平均以得到最終譜。如果選擇對(duì)每個(gè)FFT跳過(guò)FFTSize個(gè)樣品，會(huì)引入I/FFTSize~0. 5的統(tǒng)計(jì)錯(cuò)誤。然而，如果選擇通過(guò)一半FFTSize來(lái)重疊FFT輸入，該錯(cuò)誤被降低到 1/(0. 81*2*FFTSize) ~0. 5。這樣將錯(cuò)誤從 0. 0110485435 降低到 0. 0086805556。通常關(guān)于錯(cuò)誤以及關(guān)聯(lián)分析的其他信息，參考Bendat&Piersol, "Engineering Applicationsof Correlation and Spectral Analysis' 1993。在對(duì)給定窗口執(zhí)行FFT之前，可以應(yīng)用漸細(xì)數(shù)據(jù)過(guò)濾器以避免采樣失真導(dǎo)致的譜泄露。例如，該過(guò)濾器可以從Rectangular (無(wú)過(guò)濾器),Hamming, Hanning, Bartlett, Blackman and Blackman/Harris 中選擇。在示例性的方法中，如框2104所示，我們選擇了 8129為變量FFTSize，其為我們一次操作的時(shí)域樣本數(shù)目，以及FFT輸出的離散頻率數(shù)目。注意FFTSize=8192為分辨率，或者采樣率決定范圍內(nèi)的窗口數(shù)目。決定執(zhí)行多少離散RFFT’s (實(shí)時(shí)FFT’s)的變量n，通過(guò)將SampleCount除以FFTSize*2，F(xiàn)FT窗口的數(shù)目來(lái)設(shè)定。為了讓算法產(chǎn)生有意義的結(jié)果，該數(shù)目n應(yīng)當(dāng)至少為10至20 (盡管其他值也可)，其中優(yōu)選更高的以拾取較弱的信號(hào)。這意味著對(duì)于給定的SampleRate和FFTSize, SampleDuration必須足夠長(zhǎng)。也如框2104中所示，從0數(shù)到n的計(jì)數(shù)器m被初始化至O。程序首先建立三個(gè)緩沖區(qū)=FFTSize直方圖窗口的緩沖區(qū)2108，其在每個(gè)窗口頻率累積計(jì)數(shù)；每個(gè)窗口頻率平均功率的緩沖區(qū)2110 ;以及含有每個(gè)m FFTSize拷貝樣本的緩沖區(qū)2112。程序初始化直方圖和數(shù)組(框2113)并在2114將波形數(shù)據(jù)的FFTSize樣本拷貝入緩沖區(qū)2112，并對(duì)波形數(shù)據(jù)執(zhí)行RFFT (框2115)。標(biāo)準(zhǔn)化FFT使得最高振幅為I (框2116)而從標(biāo)準(zhǔn)化的信號(hào)確定所有FFTSize窗口的平均功率(框2117)。對(duì)于每個(gè)窗口頻率，將在該頻率從FFT標(biāo)準(zhǔn)化的值加入緩沖區(qū)2108中的每個(gè)窗口(框2118)。隨后相對(duì)從上面計(jì)算的平均功率，在框2119中程序評(píng)判每個(gè)窗口頻率的功率。如果功率在平均功率的特定因子e (0和I之間)內(nèi)，則其被計(jì)數(shù)而對(duì)應(yīng)的窗口在16的直方 圖緩沖區(qū)中被增加。否則其被放棄。注意所比較的平均功率僅是對(duì)該FFT樣本的。增強(qiáng)的，盡管較慢的算法可能進(jìn)行兩次數(shù)據(jù)處理并在設(shè)定直方圖水平之前計(jì)算所有時(shí)間平均數(shù)。與e的比較幫助表示明顯足夠頻率窗口的功率值?；蛘咴诟鼜V泛的方面，應(yīng)用e的等式幫助回答問(wèn)題，“在該頻率該時(shí)間有沒(méi)有信號(hào)？ ”。如果回答為是，其應(yīng)為兩事件之一 (I)正好該次落在該窗口的靜態(tài)噪聲，或(2)接近每次發(fā)生的實(shí)時(shí)低水平周期信號(hào)。因此，直方圖計(jì)數(shù)會(huì)淘汰噪聲命中，并增強(qiáng)低水平信號(hào)命中。所以，求平均和e因子使得能選擇認(rèn)為顯著的最低水平。在框2120中計(jì)數(shù)器m被增加，而對(duì)WAV數(shù)據(jù)的每個(gè)n設(shè)定重復(fù)上述過(guò)程直至m與n相等(框2121)。在每個(gè)循環(huán)中，每個(gè)窗口的平均功率在2118被加入相關(guān)的窗口，而當(dāng)在2114功率振幅條件被滿足時(shí)，每個(gè)直方圖窗口被增加I。當(dāng)所有n個(gè)數(shù)據(jù)循環(huán)已被考慮時(shí)，通過(guò)將每個(gè)窗口中總累積的平均功率除以總循環(huán)數(shù)n(框2122)來(lái)確定每個(gè)窗口的平均功率并顯示結(jié)果(框2123)。除了存在結(jié)構(gòu)噪聲時(shí)，如直流=0或者在60Hz倍數(shù)時(shí)，每個(gè)窗口的平均功率會(huì)是一些相對(duì)低的值。該方法中相關(guān)設(shè)定為噪聲刺激增益和￡值。該值確定了被用于區(qū)分平均值上事件的功率值。在I的值，由于功率從不會(huì)大于平均功率，沒(méi)有檢測(cè)到事件。當(dāng)e接近零時(shí)，幾乎每一個(gè)值都會(huì)被置于窗口中。在0和I之間，通常在給出總結(jié)構(gòu)噪聲窗口計(jì)數(shù)約20-50%間窗口計(jì)數(shù)數(shù)目的值，e會(huì)具有最大“譜特征”，這表明隨機(jī)共振事件在純?cè)肼暽鲜亲钣欣?。因?可以系統(tǒng)的增加對(duì)磁場(chǎng)刺激輸入的功率增益,如在0至IV之間以50mV增量增加，而在每個(gè)功率設(shè)定中，可以調(diào)整e直至觀察到具有明確限定峰的直方圖。其中，例如，被處理的樣本表現(xiàn)出20秒事件間隔，每個(gè)不同功率的總處理時(shí)間和e應(yīng)為約25秒。當(dāng)觀察到明確限定的信號(hào)時(shí)，功率設(shè)定或e或兩者可以被精煉直至產(chǎn)生最佳的直方圖，意為有最大數(shù)量可識(shí)別峰的直方圖。在該算法下，許多窗口被填充并與直方圖關(guān)聯(lián)，直方圖是按由在低頻率一般發(fā)生的噪聲(如環(huán)境噪聲)引起的低頻率給出。因此，系統(tǒng)可以簡(jiǎn)單的忽略低于給定頻率(如低于IkHz)的窗口，但仍然在較高頻率提供足夠的窗口值以確定樣本間獨(dú)特的信號(hào)標(biāo)志?？蛇x的，由于e變量的目的是提供在每個(gè)循環(huán)中確定的不同的平均功率水平，程序能使用有關(guān)平均功率水平的預(yù)定函數(shù)自身自動(dòng)的調(diào)節(jié)e至最佳e值。類似的，程序可以比較每個(gè)功率設(shè)定的峰高度，并自動(dòng)調(diào)節(jié)噪聲刺激功率設(shè)定直至在直方圖中觀察到最佳峰高度或特征。盡管e值對(duì)所有頻率可以是固定值，可考慮使用頻率依賴的e值，以對(duì)在低頻率，如直流到1，000可能觀察到的較高平均能量值來(lái)調(diào)整。例如，可以通過(guò)對(duì)大量低頻FFT區(qū)域求平均并確定將平均值“調(diào)整”至可與在較高頻率觀察到值相比的值的e值，來(lái)確定頻率依賴的e因子。B增強(qiáng)自動(dòng)關(guān)聯(lián)(EAC)在第二種確定信號(hào)分析評(píng)分的優(yōu)選方法中，在選擇的噪聲刺激記錄的時(shí)域信號(hào)被自動(dòng)關(guān)聯(lián)，而使用自動(dòng)關(guān)聯(lián)信號(hào)的快速傅里葉變換(FFT)以產(chǎn)生信號(hào)分析圖，即頻域中的信號(hào)圖。隨后使用FFTs來(lái)對(duì)選擇的頻率范圍中，如直流到IkHz或直流到8kHz，平均噪聲水平之上的譜信號(hào)數(shù)目評(píng)分。 圖6是按照該第二種方法對(duì)記錄的時(shí)域信號(hào)評(píng)分中所進(jìn)行步驟的流程圖。時(shí)域信號(hào)如上被采樣,數(shù)字化,并過(guò)濾(框402)，同時(shí)如404處，將磁場(chǎng)刺激水平的增益設(shè)定至初始水平。樣品化合物402的典型時(shí)域信號(hào)在408處被使用標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)關(guān)聯(lián)算法來(lái)自動(dòng)關(guān)聯(lián)，并在410處使用標(biāo)準(zhǔn)FFT算法產(chǎn)生自動(dòng)關(guān)聯(lián)函數(shù)的FFT。通過(guò)計(jì)算統(tǒng)計(jì)上大于自動(dòng)關(guān)聯(lián)FFT中觀察到的平均噪聲的譜峰數(shù)目，在412處評(píng)分FFT圖，而在414處計(jì)算分?jǐn)?shù)。通過(guò)步驟416和406重復(fù)該過(guò)程，直至記錄到最高分?jǐn)?shù)，即直至給定信號(hào)的分?jǐn)?shù)開始隨磁刺激增益的增加而下降。在418記錄最高分?jǐn)?shù)，而程序或用戶從422處時(shí)域信號(hào)文件中選擇對(duì)應(yīng)最高分?jǐn)?shù)的信號(hào)(框420)。如上，該實(shí)施方式可以以手動(dòng)模式進(jìn)行，其中用戶手動(dòng)以增量調(diào)整磁刺激設(shè)定，手工從FFT譜圖中分析(計(jì)數(shù)峰)，并使用最高分?jǐn)?shù)以識(shí)別一個(gè)或多個(gè)最佳時(shí)域信號(hào)?？蛇x的，步驟的一個(gè)或多個(gè)方面可以被自動(dòng)化。在相關(guān)的方法中，時(shí)域信號(hào)被FFT轉(zhuǎn)化為頻域，而頻域信號(hào)對(duì)，如來(lái)自相同樣品的，被交叉關(guān)聯(lián)。交叉關(guān)聯(lián)的信號(hào)可以通過(guò)與第二頻域信號(hào)交叉關(guān)聯(lián)進(jìn)一步增強(qiáng)，第二頻域信號(hào)是通過(guò)交叉關(guān)聯(lián)第二頻域信號(hào)對(duì)，如如上來(lái)自相同樣品的，來(lái)產(chǎn)生。因此，來(lái)自相同樣品的四個(gè)時(shí)域信號(hào)被分別轉(zhuǎn)化為頻域，并被分為兩對(duì)，每對(duì)交叉關(guān)聯(lián)，隨后再次交叉關(guān)聯(lián)以產(chǎn)生該樣品的最終頻域譜。信號(hào)可以通過(guò)給定噪聲闕值之上的峰數(shù)目來(lái)評(píng)分，用來(lái)產(chǎn)生最高分二次交叉關(guān)聯(lián)信號(hào)的四個(gè)時(shí)域信號(hào)中任意一個(gè)可以被用于下面描述的轉(zhuǎn)換或暴露方法。在一個(gè)不例性的方法中，通過(guò)記錄來(lái)自懸浮于529ml CremophorEL 和69. 74ml無(wú)水乙醇中至6mg/ml終濃度的紫杉醇樣品的低頻信號(hào)來(lái)獲得紫杉醇時(shí)域信號(hào)。在10到241mV間并有ImV增幅的噪聲水平設(shè)定上，帶加入的直流偏移記錄信號(hào)。獲得了總計(jì)241個(gè)在該加入噪聲水平范圍上的時(shí)域信號(hào)，而這些被通過(guò)上面詳述的增強(qiáng)自動(dòng)關(guān)聯(lián)算法分析，得到8個(gè)時(shí)域的，源于紫杉醇的信號(hào)以進(jìn)一步體外測(cè)試。這些中的一個(gè)，稱為信號(hào)M2 (3)，被選擇作為，能在生物反應(yīng)系統(tǒng)中(下面描述)中，和當(dāng)也如下描述按照本發(fā)明用于產(chǎn)生紫杉醇特異性水成組合物時(shí)，有效產(chǎn)生紫衫酚特異性效果的示例性紫杉醇信號(hào)。圖9A-9C顯示了通過(guò)傅里葉減除去除噪聲的兩種紫杉醇信號(hào)的頻域譜(圖9A和9B)，以及兩種信號(hào)交叉關(guān)聯(lián)的頻域譜(圖9C)，其顯示了從3510至3650Hz頻率譜一部分上的藥劑特異性譜特征。如圖9C中可見，當(dāng)施加對(duì)應(yīng)約3坐標(biāo)值的噪聲闕值時(shí)，該區(qū)域的紫杉醇信號(hào)特征為7個(gè)峰。圖9A-9C中顯示的，另外被擴(kuò)展以顯示0-20kHz間整個(gè)區(qū)域上譜特征的譜，說(shuō)明了怎樣通過(guò)檢查信號(hào)頻譜中獨(dú)特的，藥劑特異性峰并選擇含有多個(gè)這樣的峰的時(shí)域信號(hào)，來(lái)選擇最佳時(shí)域信號(hào)。如上記錄，處理，并選擇的時(shí)域信號(hào)可以在光盤或任何其他適合的存儲(chǔ)介質(zhì)中被存儲(chǔ)為模擬或數(shù)字信號(hào)，并在信號(hào)轉(zhuǎn)換操作中被提供給轉(zhuǎn)換系統(tǒng)。光盤上承載的信號(hào)更一般代表具有存儲(chǔ)在其上的低頻時(shí)域信號(hào)的有形數(shù)據(jù)存儲(chǔ)介質(zhì)，當(dāng)信號(hào)被以計(jì)算為能產(chǎn)生IG至10_8G之間范圍內(nèi)磁場(chǎng)強(qiáng)度的信號(hào)電流提供給電磁轉(zhuǎn)換線圈時(shí)，低頻時(shí)域信號(hào)可有效的產(chǎn)生能夠轉(zhuǎn)換化學(xué)或生物系統(tǒng)的磁場(chǎng)，或者能按照本發(fā)明產(chǎn)生藥劑特異性水成組合物。盡管測(cè)試的特異性信號(hào)源于紫杉醇樣品，應(yīng)領(lǐng)會(huì)任何紫衫烷類化合物應(yīng)能產(chǎn)生在轉(zhuǎn)換形式中具有相同作用機(jī)制的信號(hào)。如上面對(duì)紫杉醇的詳述，通過(guò)上述方法產(chǎn)生并選擇的一類時(shí)域信號(hào)包括源于紫衫烷或紫衫烷類化合物的信號(hào)。本發(fā)明中考慮的治療化合物的另一一般類別為治療性寡核苷酸，包括單鏈(SS)和雙鏈(ds) RNA, DNA,以及ss和ds寡核苷酸類似物，如有各種骨架和/或堿基修改的嗎啉代，磷硫酰，和磷酸酯類似物。當(dāng)存在于細(xì)胞環(huán)境中時(shí)，這些化合物通常 通過(guò)抑制或激活一種或多種選擇的細(xì)胞蛋白表達(dá)來(lái)起治療作用。IV轉(zhuǎn)換/暴露裝置和方案該部分描述了在產(chǎn)生本發(fā)明的水成組合物中，用于將水成介質(zhì)暴露于按照上面I-III部分描述的方法產(chǎn)生和選擇的低頻時(shí)域信號(hào)的設(shè)備和方法。應(yīng)當(dāng)理解如本發(fā)明中使用的，術(shù)語(yǔ)“轉(zhuǎn)換器”或“轉(zhuǎn)換器裝置”或“轉(zhuǎn)換器/暴露裝置”或“暴露裝置”是指可以在轉(zhuǎn)換置于裝置磁場(chǎng)環(huán)境中的生物系統(tǒng)時(shí)以轉(zhuǎn)換模式，或以用于通過(guò)按本發(fā)明暴露水成介質(zhì)來(lái)生產(chǎn)本發(fā)明的水成介質(zhì)的暴露模式，來(lái)作用的裝置。A轉(zhuǎn)換器/暴露設(shè)備和方法在圖7中500處顯示的，一種一般類型轉(zhuǎn)換器/暴露設(shè)備，被設(shè)計(jì)為能檢測(cè)對(duì)轉(zhuǎn)換的反應(yīng)中系統(tǒng)光學(xué)特征的變化，或者檢測(cè)對(duì)暴露于印記時(shí)域信號(hào)的反應(yīng)中水成組合物的變化。該設(shè)備包括光學(xué)透明室502，其作為設(shè)備中的轉(zhuǎn)換/暴露位置，以及包括電磁束源504和光電檢測(cè)器506的分光光度計(jì),其用于檢測(cè)來(lái)自樣品的光束吸收和/或發(fā)射。一個(gè)不例性的樣品室為70 ii L體積的石英比色皿。置于室對(duì)側(cè)末端區(qū)域轉(zhuǎn)換線圈510由AmericanMagnetics設(shè)計(jì)和制造以在線圈間提供均勻的磁場(chǎng)強(qiáng)度,而兩個(gè)線圈的導(dǎo)線在512,514顯示、在示例性的實(shí)施方式中，每個(gè)線圈由50圈#39尺寸(awg)方形銅漆包磁導(dǎo)線組成,線圈有直徑約7. 82mm的空心。適合的光譜儀包括所有上面提到的(i) UV或UV-Vis吸收光譜儀，(ii ) IR吸收光譜儀，包括帶有FTIR功能的，和(iii )拉曼光譜儀。在轉(zhuǎn)換器/暴露設(shè)備另一個(gè)一般實(shí)施方式中，可以彼此正交構(gòu)建幾個(gè)亥姆霍茲線圈對(duì)。該配置使得控制施于樣品的磁場(chǎng)結(jié)構(gòu)中有更大的靈活性。例如，不變磁場(chǎng)可以沿一軸施加，而沿另一軸可以施加變化的磁場(chǎng)。上面描述的轉(zhuǎn)換器/暴露設(shè)備被置于屏蔽的外殼中，以將來(lái)自樣品放置區(qū)域環(huán)境的不受控外部場(chǎng)最小化。在屏蔽的一個(gè)實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)換設(shè)備被置于大得多的外殼中，其為轉(zhuǎn)換設(shè)備的至少3倍。該大容器內(nèi)襯接地銅網(wǎng)。這樣的容器通常被稱為“法拉第籠”。銅網(wǎng)衰減大于約IOkHz外部環(huán)境電磁信號(hào)。在屏蔽的第二個(gè)實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)換設(shè)備被置于由鋁板或其他有最小結(jié)構(gòu)不連續(xù)的固體導(dǎo)體構(gòu)成的大外殼中，這樣的容器衰減大于約IkHz外部環(huán)境電磁信號(hào)。在屏蔽的第三個(gè)實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)換設(shè)備被置于三個(gè)正交亥姆霍茲線圈對(duì)的非常大的裝置中，該裝置至少是轉(zhuǎn)換設(shè)備的5倍。磁通門磁性傳感器容器被置于近亥姆霍茲線圈對(duì)的幾何中心。來(lái)自磁通門傳感器的信號(hào)被輸入反饋設(shè)備，如Lindgren, Inc.的磁補(bǔ)償系統(tǒng)，以及用于驅(qū)動(dòng)亥姆霍茲線圈的反饋電流，這迫使亥姆霍茲線圈內(nèi)區(qū)域被驅(qū)至零場(chǎng)。由于亥姆霍茲線圈對(duì)非常大，該區(qū)域也相應(yīng)的大。此外，由于轉(zhuǎn)換設(shè)備使用相對(duì)小的線圈，其場(chǎng)不會(huì)向外延伸到足以干擾磁通門檢測(cè)器。這樣的亥姆霍茲線圈對(duì)裝置衰減0. OOlHz到IkHz之間的外部環(huán)境電磁信號(hào)。在屏蔽的第四個(gè)實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)換裝置可以被置于上述的銅網(wǎng)或鋁外殼中，而那樣的外殼本身是置于上述亥姆霍茲線圈對(duì)裝置中。這樣的配置可以衰減在它們合并的范圍中的外部環(huán)境電磁信號(hào)。上述每一種轉(zhuǎn)換器/暴露設(shè)備組成系統(tǒng)或裝置的一部分，系統(tǒng)或裝置包括在設(shè)備的轉(zhuǎn)換/暴露位置將時(shí)域信號(hào)轉(zhuǎn)換為信號(hào)關(guān)聯(lián)磁場(chǎng)的組件。圖8A說(shuō)明了具有轉(zhuǎn)換器560 的一般轉(zhuǎn)換/暴露系統(tǒng)548，轉(zhuǎn)換器560由在轉(zhuǎn)換位置566相對(duì)末端的轉(zhuǎn)換線圈對(duì)562，564組成。如上所述，轉(zhuǎn)換位置接收能以可檢測(cè)的方式對(duì)藥劑特異性信號(hào)反應(yīng)的反應(yīng)系統(tǒng)，或者要按本發(fā)明被暴露的水成介質(zhì)。顯示于圖中的轉(zhuǎn)換器也包括光譜儀組件568，570。系統(tǒng)中的控制單元550設(shè)計(jì)為能從輸入設(shè)備552接收用戶輸入，并在顯示器553給用戶顯示輸入信息和系統(tǒng)狀態(tài)。如下面在圖8C中考慮的，用戶輸入通常包括信息，其如下面考慮確定磁場(chǎng)強(qiáng)度或范圍或者在轉(zhuǎn)換或暴露操作中應(yīng)用的磁場(chǎng)強(qiáng)度，確定各種時(shí)間變量，如場(chǎng)增幅和場(chǎng)循環(huán)次數(shù)，以及總轉(zhuǎn)換/暴露時(shí)間?；谠撦斎?，控制單元計(jì)算用于系統(tǒng)中信號(hào)放大和衰減組件的設(shè)置以在選擇的時(shí)間中實(shí)現(xiàn)需要的轉(zhuǎn)換或暴露磁場(chǎng)強(qiáng)度。系統(tǒng)中儲(chǔ)存的時(shí)域信號(hào)源在554處顯示。其中時(shí)域信號(hào)被記錄與CD或其他存儲(chǔ)介質(zhì)上，信號(hào)源包括介質(zhì)和介質(zhì)播放器，并且如所見，其被控制單元激活?？蛇x的，當(dāng)信號(hào)源通過(guò)無(wú)線接收器或因特網(wǎng)連接從遠(yuǎn)程位置傳送時(shí)，源包括遠(yuǎn)程信號(hào)源以及接收器或連接。信號(hào)源與也在單兀552控制下的傳統(tǒng)預(yù)放大器/放大器556相連,預(yù)放大器/放大器556輸出放大的信號(hào)電壓給也在控制單元550控制下的衰減器558。如下面參考圖SB所見，衰減器的目的是將來(lái)自放大器556的信號(hào)電壓輸出轉(zhuǎn)換為信號(hào)電流輸出，并衰減給轉(zhuǎn)換器線圈的輸出電流以產(chǎn)生選擇范圍的磁場(chǎng)強(qiáng)度或者選擇的磁場(chǎng)。盡管可產(chǎn)生的場(chǎng)強(qiáng)度范圍可以大得多，如IG或10_8G，衰減器可以被設(shè)置為能產(chǎn)生具有非常低場(chǎng)強(qiáng)度，如1_5G至10_8G范圍中的磁場(chǎng)?？刂瓶?，放大器/預(yù)放大器，和衰減器在本發(fā)明中也被統(tǒng)稱為信號(hào)源和電磁線圈設(shè)備之間的電子界面。在一個(gè)一般的實(shí)施方式中，用戶設(shè)置系統(tǒng)以給放大器，預(yù)放大器和衰減器提供電壓和電流設(shè)置，以通過(guò)約50個(gè)增量實(shí)現(xiàn)從約IG至10_8G的遞增磁場(chǎng)，其中每個(gè)增量的設(shè)置保持1-5秒，而在用戶選擇的轉(zhuǎn)換時(shí)間內(nèi)，如20分鐘上至數(shù)天，系統(tǒng)在磁場(chǎng)強(qiáng)度范圍持續(xù)循環(huán)。如所示，信號(hào)通過(guò)單獨(dú)的通道被提供給電磁線圈562和564。在一個(gè)實(shí)施方式中，使用Sony型號(hào)為⑶P CE375的⑶播放器。播放器的通道I與Adcom GFP 750型預(yù)放大器⑶輸入I連接。通道2與Adcom GFP 750型預(yù)放大器⑶輸入2連接。⑶’ s被記錄以從每個(gè)通道播放相同的信號(hào)，可選的，CD’s可以被記錄以從每個(gè)通道播放不同的信號(hào)?？梢杂酶咚拱自肼曉创嫘盘?hào)源554用作白噪聲轉(zhuǎn)換控制。盡管此處沒(méi)有顯示，系統(tǒng)可以包括監(jiān)測(cè)條件，如轉(zhuǎn)換位置中溫度的各種探頭。圖8A中衰減器558實(shí)施方式的電路圖在圖8B中顯示，包括功率放大器572如National Semiconductor LM675功率運(yùn)算放大器。在其他益處中，功率放大器572提供寬帶寬和低輸入偏移電壓，并適合直流或交流應(yīng)用。功率放大器572通過(guò)引腳I與輸入電壓588相連，輸入電壓588直接或者通過(guò)一個(gè)或多個(gè)電阻(582，584)與地面580相連。引腳2通過(guò)電阻600與地面相連。直流功率源576，如與電容器578和594并聯(lián)的調(diào)整和濾波的24伏直流功率源，與功率放大器572在引腳3和引腳5連接。放大 器的輸出(引腳4)與電感器598，如8. 50hm電感器連接。這樣電路的典型衰減為約90dB。然而，通過(guò)小電阻，如4000hm電阻596將電感器150與地面600連接，提供了額外的衰減，這使系統(tǒng)能產(chǎn)生低輸出電流，以及有其他益處。系統(tǒng)可以通過(guò)改變電阻596的值來(lái)改變衰減，這進(jìn)而改變輸出電流。此外，系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)在電感598和地面600之間串聯(lián)低通RC濾波器以使電路中任何自生成調(diào)頻引起的自激震蕩消除或最小化。更通常的，通過(guò)由信號(hào)電流而非信號(hào)電壓產(chǎn)生的遞增磁場(chǎng)，和/或計(jì)算產(chǎn)生IG至IO-8G內(nèi)選擇范圍，如10_3至10_8G，或10_6至IO-8G的磁場(chǎng)來(lái)轉(zhuǎn)換/暴露，相比使用由信號(hào)電壓產(chǎn)生的磁場(chǎng)和/或在恒定磁場(chǎng)強(qiáng)度和/或在大于約1(T5G場(chǎng)強(qiáng)度磁場(chǎng)的以前的方法,表現(xiàn)為改進(jìn)的轉(zhuǎn)換/暴露方法。圖8A中轉(zhuǎn)換/暴露系統(tǒng)548的運(yùn)彳丁特征在圖8C中說(shuō)明，其中總起來(lái)組成系統(tǒng)中電子界面的控制單元，信號(hào)源，預(yù)放大器和放大器，以及衰減器，以虛線框550表示。圖中轉(zhuǎn)換系統(tǒng)560可以是，例如，圖7中的線圈裝置，或其變體。如所見，在552處控制單元由用戶輸入初始設(shè)置至轉(zhuǎn)換線圈處要求的指定的磁場(chǎng)強(qiáng)度或遞增的場(chǎng)強(qiáng)范圍(框602)，也由用戶設(shè)置至要求的場(chǎng)增幅和循環(huán)次數(shù)(框604)。例如，用戶可以確定恒定的磁場(chǎng)強(qiáng)度，通常在IG至IO-8G之間，如10_5，10_6，10_7，10_8G，或者IG至10_8G之間磁場(chǎng)強(qiáng)度遞增范圍，如IG至KT8G之間或10_5至10_8G的范圍。對(duì)于恒定的場(chǎng)強(qiáng)，用戶隨后輸入想要的“開”和“閉”時(shí)間以及總轉(zhuǎn)換時(shí)間，例如124小時(shí)總轉(zhuǎn)換時(shí)間中5分鐘“開” I分鐘“閉”。在初始選擇遞增的場(chǎng)強(qiáng)范圍中，用戶還要確定場(chǎng)強(qiáng)增幅和總遞增時(shí)間，例如，IG至10_8G間有50個(gè)相等的增幅，每個(gè)增加時(shí)間為12秒，總循環(huán)時(shí)間為10分鐘。在遞增場(chǎng)強(qiáng)的運(yùn)行中，控制單元優(yōu)選運(yùn)行以將短“閉”間隔，如一毫秒置于每個(gè)增加的“開”間隔之間，以使得每個(gè)循環(huán)中靶被暴露于遞增磁場(chǎng)脈動(dòng)的離散脈動(dòng)。一種優(yōu)選的轉(zhuǎn)換線圈裝置由在轉(zhuǎn)換/暴露位置每一邊的兩個(gè)并排電磁線圈組成。線圈環(huán)境中的磁場(chǎng)強(qiáng)度，作為應(yīng)用的時(shí)域信號(hào)電流水平的函數(shù)，可以通過(guò)已知的方法計(jì)算，例如，如圖中框 606 處所不，和如 Applications of Maxwell’s Equations, Cochran, J.F. and Heinrich, B.，Dec, 2004的122至142頁(yè)所詳述。該計(jì)算在控制單元中606處完成。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，用于線圈的信號(hào)電流以0. 5至99. 5dB的磁場(chǎng)強(qiáng)度增幅每1-5秒遞增，以產(chǎn)生計(jì)算的磁場(chǎng)強(qiáng)度，計(jì)算的磁場(chǎng)強(qiáng)度在名義10_8G開始，經(jīng)過(guò)I至99范圍的步驟，達(dá)到IG的名義最大場(chǎng)強(qiáng)度，在該點(diǎn)開始經(jīng)過(guò)相同范圍的新磁場(chǎng)脈動(dòng)。連續(xù)的相等強(qiáng)度磁場(chǎng)脈動(dòng)間的間隔優(yōu)選在1-100秒范圍內(nèi)。轉(zhuǎn)換/暴露參數(shù)，即，所選擇的系統(tǒng)被暴露于的轉(zhuǎn)換/暴露條件為(i)應(yīng)用的時(shí)域信號(hào)的電流，(ii)應(yīng)用信號(hào)的持續(xù)時(shí)間，和(iii)應(yīng)用信號(hào)的時(shí)序安排。應(yīng)用的電流可以是在從稍微大于零上至約IOOOmAmps的范圍。轉(zhuǎn)換總時(shí)間可以從幾分鐘上至數(shù)天。圖SC中608處顯示的框包括圖8A中顯示的信號(hào)源，預(yù)放大器和放大器以及衰減器。這些組件由控制單元激活并控制以提供存儲(chǔ)于單元中的要求的電流，電流增幅，循環(huán)和總轉(zhuǎn)換時(shí)間。如所示，從衰減器的電流輸出被傳遞到轉(zhuǎn)換線圈560，以在轉(zhuǎn)換/暴露位置產(chǎn)生要求的磁場(chǎng)強(qiáng)度。在通過(guò)靶系統(tǒng)中光學(xué)(或其他可測(cè)量)的變化監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)換事件過(guò)程中，該信息被饋入控制單元中的組件610，而且該信息可以被用于通過(guò)給組件606的反饋來(lái)控制轉(zhuǎn)換條件，和/或被顯示給用戶以手動(dòng)控制轉(zhuǎn)換/暴露條件。V從紫杉醇信號(hào)生成的水成藥物組合物的制備以及藥劑特異性活性在一方面，本發(fā)明包括抗腫瘤水成組合物，其是通過(guò)以源自紫杉醇或其類似物的低頻，時(shí)域信號(hào)處理無(wú)紫杉醇，紫杉醇類似物，或其他癌細(xì)胞抑制化合物的水成介質(zhì)，直至水成介質(zhì)獲得能檢測(cè)到的紫杉醇活性來(lái)產(chǎn)生，藥劑特異性活性以組合物的能力(i)當(dāng)將組合物加入培養(yǎng)中的U87細(xì)胞時(shí)，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下24小時(shí)的培養(yǎng)期，能抑制U87MG人腦 膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，和(ii)當(dāng)施用給患有對(duì)紫杉醇敏感的腫瘤的對(duì)象時(shí)，能抑制對(duì)紫杉醇敏感的腫瘤的生長(zhǎng)，來(lái)證明。該部分描述了示例性組合物的制備，一種中水成介質(zhì)為細(xì)胞培養(yǎng)基，而其他中水成介質(zhì)是超純水，以及組合物的藥劑特異性活性。A紫杉醇信號(hào)組合物的制備DME 培養(yǎng)基(補(bǔ)充了 4，500mgs/l D-葡萄糖的 Invitrogen SKU#10313_021(Carlsbad，CA)培養(yǎng)基)被置于35ml玻璃管中并平衡至室溫。培養(yǎng)基在漩渦混合器(VWR, Westchester, PA)最大設(shè)定下被鏇潤(rùn)20秒，并被置于具有場(chǎng)生成場(chǎng)的螺線管線圈的
轉(zhuǎn)換/暴露裝置的樣品位置。含有培養(yǎng)基的管被暴露于上述紫衫烷M2 (3)信號(hào)20分鐘，所在的電流水平計(jì)算為能產(chǎn)生三個(gè)選擇范圍之一的磁場(chǎng)強(qiáng)度IG至KT1G (范圍1);10_2G至10_3G (范圍2);以及IO-5G至10_6G (范圍3)，其中對(duì)每個(gè)選擇的范圍，信號(hào)在兩個(gè)場(chǎng)強(qiáng)極端之間以每I秒0. 5dB進(jìn)行的增幅交替改變，從最高到最低，隨后再回到最高。因此，例如在范圍I中，初始衰減器設(shè)置計(jì)算為能產(chǎn)生IG的磁場(chǎng)強(qiáng)度，隨后以0. 5dB步長(zhǎng)遞減，I秒/步直至達(dá)到較低的KT1G范圍，在該點(diǎn)循環(huán)重復(fù)，共進(jìn)行20分鐘時(shí)間。在20分鐘暴露時(shí)間末尾，管被從線圈位置移出，并在相同的預(yù)暴露漩渦條件下被再次漩渦20秒。暴露的介質(zhì)被立即用于下面詳述的細(xì)胞培養(yǎng)基研究中。通過(guò)相同的方法制備紫衫烷信號(hào)水介質(zhì)，以超純水(雙蒸水)替代細(xì)胞培養(yǎng)基，并在暴露于上面指定的三個(gè)范圍中每一個(gè)內(nèi)的紫衫烷信號(hào)20分鐘之前和之后包括20秒漩渦步驟。B在紫杉醇信號(hào)細(xì)胞培養(yǎng)組合物中對(duì)人腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞的抑制U87MG人腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞從美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC, Rockville, MD, USA)購(gòu)買。細(xì)胞在補(bǔ)充了 4，500mg/l D-葡萄糖加青霉素/鏈霉素/谷氨酸和非必須氨基酸的完全DMEM生長(zhǎng)培養(yǎng)基(Invitoogen)中生長(zhǎng)。細(xì)胞被接種于細(xì)胞培養(yǎng)瓶中(75ml)并在37°C有5%C02的充分濕潤(rùn)的氣氛中孵育。一旦細(xì)胞達(dá)到會(huì)合，其被如下所述增殖和/或保藏。對(duì)于增殖，培養(yǎng)基被移除而貼壁細(xì)胞被使用PBS清洗兩次，隨后使用胰蛋白酶處理直至細(xì)胞分離。加入新鮮的培養(yǎng)基，而細(xì)胞懸液被分配到新的培養(yǎng)瓶中。對(duì)保存，細(xì)胞被冷凍在補(bǔ)充了 5%DMS0的95%的完全生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。對(duì)于信號(hào)轉(zhuǎn)化，約100 ill中的2，500個(gè)U-87細(xì)胞被加入96孔微滴定板中每6個(gè)孔里并允許在37°C沉淀過(guò)夜。培養(yǎng)基被從孔中去除并以IOOiU新鮮培養(yǎng)基(6個(gè)孔)，或在選擇的磁場(chǎng)條件暴露于紫杉烷信號(hào)的新鮮培養(yǎng)基代替。板隨后在37°C有5%C02的充分濕潤(rùn)的氣氛中孵育。加入新鮮培養(yǎng)基24小時(shí)后，10 U I Alamar Blue活體染料被加入5組每組中的個(gè)6孔中，測(cè)定總熒光，作為活細(xì)胞計(jì)數(shù)的度量。細(xì)胞計(jì)數(shù)被轉(zhuǎn)換為相對(duì)未處理孔中平均細(xì)胞數(shù)的細(xì)胞百分?jǐn)?shù)，作為細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的度量。圖10中給出的研究結(jié) 果顯示在24小時(shí)后，在暴露于紫杉烷信號(hào)的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的細(xì)胞經(jīng)歷了約20%抑制范圍內(nèi)的顯著的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果。C紫杉醇信號(hào)超純水組合物治療小鼠中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤研究了暴露于紫杉烷信號(hào)的水在動(dòng)物模型中抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤的能力。在該研究中，9個(gè)8只小鼠的組每只在右肋部注射7. 355x 106U-87膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，使用細(xì)胞接種動(dòng)物I天后，或者當(dāng)腫瘤達(dá)到75-100mm3時(shí)，開始使用各種方式治療。治療組在下面表I中給出最初紫杉醇被溶解于I :lv/v的CremaphorEL和乙醇混合物混合物中并存儲(chǔ)于4° C。馬上使用前使用0. 9%的NaCl將藥物最終稀釋至I. 5mg/ml濃度。在組3和4中，紫杉醇通過(guò)靜脈注射入尾部靜脈，以15/mg/kg動(dòng)物體重的劑量,連續(xù)5天每天來(lái)施用。施用給每只動(dòng)物的實(shí)際體積為約0. 2ml上面的紫杉醇制劑。組5和6中的動(dòng)物接受20ml/kg (或約0. 5ml)如VII節(jié)描述用范圍I的磁場(chǎng)制備的暴露于紫杉烷信號(hào)的水。暴露的水組合物制備后立即通過(guò)經(jīng)口管飼，在以腫瘤細(xì)胞接種動(dòng)物后一天(組5),或者當(dāng)腫瘤體積達(dá)到75-100mm3時(shí)(組6),來(lái)施用。組7中的動(dòng)物沒(méi)有腫瘤，但使用M2 (3)水治療。除了通過(guò)將超純水暴露于白噪聲信號(hào)來(lái)制備施用給動(dòng)物的暴露的水之外,組8和9中的動(dòng)物分別與組5和6中的同樣的治療。直至第26日的剩余研究時(shí)間中，每天一次施用。對(duì)所有組，每隔一天通過(guò)確定腫瘤寬度和長(zhǎng)度的系列卡尺測(cè)量，并通過(guò)從公式腫瘤體積=(長(zhǎng)度X寬度2)/2計(jì)算大約的腫瘤體積，來(lái)測(cè)定腫瘤體積。表I治療組
權(quán)利要求
1.抗腫瘤水成組合物，其是通過(guò)以源自紫杉醇或其類似物的低頻，時(shí)域信號(hào)處理無(wú)紫杉醇，紫杉醇類似物，或其他癌細(xì)胞抑制化合物的水成介質(zhì)，直至水成介質(zhì)獲得能檢測(cè)到的紫杉醇活性來(lái)產(chǎn)生，紫杉醇活性以組合物的能力(i )當(dāng)將組合物加入培養(yǎng)中的細(xì)胞時(shí)，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下24小時(shí)的培養(yǎng)期，能抑制人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，和/或(ii)當(dāng)施用給患有對(duì)紫杉醇敏感的腫瘤的對(duì)象時(shí)，能抑制對(duì)紫杉醇敏感的腫瘤的生長(zhǎng)，來(lái)證明。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中水成介質(zhì)是機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)，含有氣泡的界面水成介質(zhì)，或者機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面水成介質(zhì)。
3.權(quán)利要求I的組合物，具有以紫杉醇濃度計(jì)I至100PM之間的活性。
4.權(quán)利要求I的組合物，其中水成介質(zhì)包含脂質(zhì)體或其他納米顆粒的懸液。
5.權(quán)利要求I的組合物，其含有0.05至5%之間的乙醇。
6.形成權(quán)利要求I的組合物的方法，包括 (a)將水成介質(zhì)置于電磁線圈裝置的樣品區(qū)內(nèi)；和 (b)將水成介質(zhì)暴露于磁場(chǎng)，磁場(chǎng)是通過(guò)以計(jì)算為能產(chǎn)生IG(高斯)至10_8G之間范圍內(nèi)磁場(chǎng)強(qiáng)度的信號(hào)電流，供給裝置源自紫杉醇或其類似物的低頻，時(shí)域信號(hào)來(lái)產(chǎn)生，供給的時(shí)間足夠使水成介質(zhì)有效的抑制培養(yǎng)中腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，或抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中步驟(b)中使用的低頻，時(shí)域信號(hào)通過(guò)下面步驟產(chǎn)生 (i)將紫杉醇或其類似物的水成樣品置于具有有磁和電磁屏蔽的樣品容器中，其中樣品起低頻分子信號(hào)信號(hào)源的作用；而其中磁屏蔽在低溫容器的外面； (ii)記錄由低溫容器中樣品源輻射組成的一個(gè)或多個(gè)時(shí)域信號(hào)，和 (iii)從步驟(ii)記錄的信號(hào)中識(shí)別信號(hào)，當(dāng)系統(tǒng)暴露于通過(guò)以計(jì)算為能產(chǎn)生IG至10_8G之間范圍內(nèi)磁場(chǎng)強(qiáng)度的信號(hào)電流提供給電磁轉(zhuǎn)換器線圈信號(hào)來(lái)產(chǎn)生的磁場(chǎng)時(shí)，識(shí)別的信號(hào)能在紫杉醇敏感系統(tǒng)中有效模擬紫杉醇效果。
8.權(quán)利要求7的方法，其中樣品中紫杉醇或其類似物的濃度在10—11至KT19M之間。
9.權(quán)利要求7的方法，其中樣品在被置于裝置的樣品區(qū)域中之前被處理以形成(i)機(jī)械擾動(dòng)的樣品介質(zhì)，(ii)含有氣泡的界面樣品介質(zhì)，(iii)機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面樣品介質(zhì)，和(iv)脂質(zhì)體或其他納米顆粒的懸液之一。
10.權(quán)利要求7的方法，其中步驟(b)中使用的紫杉醇特異的時(shí)域信號(hào)在從步驟(ii)中識(shí)別信號(hào)的步驟(iii)中產(chǎn)生，當(dāng)微管蛋白分子暴露于通過(guò)以計(jì)算為能產(chǎn)生IG至10_8G之間范圍內(nèi)磁場(chǎng)強(qiáng)度的信號(hào)電流提供給電磁轉(zhuǎn)換器線圈信號(hào)來(lái)產(chǎn)生的磁場(chǎng)時(shí)，識(shí)別的信號(hào)通過(guò)促進(jìn)聚合物的形成和/或穩(wěn)定形成的聚合物，有效增進(jìn)微管蛋白懸液中的微管蛋白聚合的程度。
11.權(quán)利要求6的方法，進(jìn)一步包括，在步驟(b)之前和/或之后處理水成介質(zhì)以形成(i)機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)，(ii)含有氣泡的界面水成介質(zhì)，(iii)機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面水成介質(zhì)，和(iv)脂質(zhì)體或其他納米顆粒的懸液之一。
12.權(quán)利要求11的方法，進(jìn)一步包括，在步驟(b)之前和/或之后通過(guò)漩渦攪拌水成介質(zhì)以形成機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)。
13.通過(guò)下面步驟確定權(quán)利要求I組合物癌細(xì)胞抑制活性的方法 (a)通過(guò)(i)紫外光譜，(ii)傅里葉變換紅外光譜，和(iii)拉曼光譜的一種產(chǎn)生組合物譜，以及(b)確定產(chǎn)生的譜的譜組成與相似制備的具有已知的癌細(xì)胞抑制活性的水成組合物譜相似。
14.形成水成組合物的方法，當(dāng)組合物被加入系統(tǒng)時(shí)，對(duì)藥劑敏感的化學(xué)或生物系統(tǒng)能有效的產(chǎn)生藥劑特異性效果，其包括 (a)將水成介質(zhì)置于電磁線圈裝置的樣品區(qū)內(nèi)； (b)將水成介質(zhì)暴露于磁場(chǎng)，磁場(chǎng)是通過(guò)以計(jì)算為能產(chǎn)生IG(高斯)至10_8G之間范圍內(nèi)磁場(chǎng)強(qiáng)度的信號(hào)電流，供給裝置低頻，時(shí)域藥劑特異信號(hào)來(lái)產(chǎn)生，供給的時(shí)間足夠使水成介質(zhì)有效的抑制培養(yǎng)中腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，或抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。
15.權(quán)利要求14的方法，其中步驟(b)中使用的低頻，時(shí)域信號(hào)通過(guò)下面步驟產(chǎn)生 (i)將藥劑的水成樣品置于具有有磁和電磁屏蔽的樣品容器中，其中樣品起低頻分子信號(hào)信號(hào)源的作用；而其中磁屏蔽在低溫容器的外面； (ii)記錄由低溫容器中樣品源輻射組成的一個(gè)或多個(gè)時(shí)域信號(hào)，和 (iii)從步驟(ii)記錄的信號(hào)中識(shí)別信號(hào)，當(dāng)系統(tǒng)暴露于以計(jì)算為能產(chǎn)生IG至10_8G之間范圍內(nèi)磁場(chǎng)強(qiáng)度的信號(hào)電流提供給電磁轉(zhuǎn)換器線圈信號(hào)來(lái)產(chǎn)生的磁場(chǎng)時(shí)，識(shí)別的信號(hào)能在藥劑敏感系統(tǒng)中有效模擬藥劑效果。
16.權(quán)利要求15的方法，其中樣品中藥劑的濃度在10_1CI至10_16iiM之間。
17.權(quán)利要求14的方法，其中樣品在被置于裝置的樣品區(qū)域中之前被處理以形成(i)機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)，(ii)含有氣泡的界面水成介質(zhì)，(iii)機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面水成介質(zhì)，和(iv)脂質(zhì)體或其他納米顆粒的懸液。
18.權(quán)利要求14的方法，進(jìn)一步包括，在步驟(b)之前和/或之后處理水成介質(zhì)以形成(i)機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)，(ii)含有氣泡的界面水成介質(zhì)，(iii)機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面水成介質(zhì)，和(iv)脂質(zhì)體或其他納米顆粒的懸液之一。
19.權(quán)利要求18的方法，進(jìn)一步包括，在步驟(b)之前和/或之后通過(guò)漩渦攪拌水成介質(zhì)以形成機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)。
20.權(quán)利要求18的方法，其中水成介質(zhì)包含脂質(zhì)體懸液。
21.權(quán)利要求14的方法，其中藥劑選自由(i)紫杉醇，(ii)紫杉醇類似物，和(iii)治療性寡核苷酸組成的組。
22.權(quán)利要求21的方法，其中治療性寡核苷酸選自由GAPDH反義RNA和PCSK9反義RNA組成的組。
23.水成抗腫瘤組合物，其是通過(guò)以源自治療性寡核苷酸的低頻，時(shí)域信號(hào)處理無(wú)寡核苷酸的水成介質(zhì)，直至水成介質(zhì)獲得統(tǒng)計(jì)上顯著的與治療性寡核苷酸有關(guān)的活性來(lái)產(chǎn)生。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中治療性寡核苷酸選自由GAPDH反義RNA和PCSK9反義RNA組成的組。
25.權(quán)利要求23的組合物，其中水成介質(zhì)是機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)，含有氣泡的界面水成介質(zhì)，或者機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面水成介質(zhì)。
26.權(quán)利要求23的組合物，其含有按體積0.5到10%之間的乙醇。
27.通過(guò)下面步驟確定權(quán)利要求I組合物藥劑特異性活性的方法 (a)通過(guò)(i)紫外光譜，(ii)傅里葉變換紅外光譜，和(iii)拉曼光譜的一種產(chǎn)生組合物譜，以及(b)確定產(chǎn)生的譜的譜組成與相似制備的具有已知的藥劑特異性效果的水成組合物譜相似。
28.產(chǎn)生水成組合物的系統(tǒng)，當(dāng)組合物被以藥學(xué)有效量施用給對(duì)象時(shí)，水成組合物能對(duì)哺乳動(dòng)物對(duì)象產(chǎn)生藥劑特異的藥學(xué)效果，所述系統(tǒng)包括 (a)用于在能有效將水成介質(zhì)轉(zhuǎn)化為具有藥劑特異性特征的水成組合物的條件下，以藥劑特異性信號(hào)處理水成介質(zhì)的裝置；和 (b)用于通過(guò)(i)紫外光譜，(ii)傅里葉變換紅外光譜，和(iii)拉曼光譜的一種產(chǎn)生組合物譜，從而允許確認(rèn)測(cè)得的譜的譜組成和振幅與具有已知藥劑特異性效果的譜類似的光譜儀器。
29.權(quán)利要求28的系統(tǒng)，其中裝置(a)包括 (a)藥劑特異性時(shí)域信號(hào)源； (b)用于接收裝置中容器支持物內(nèi)含水成介質(zhì)的容器的電磁轉(zhuǎn)換線圈裝置； (C)在所述源和所述裝置之間的電子界面，用于給裝置提供，計(jì)算為能在裝置樣品區(qū)域容器中包含的水成介質(zhì)里產(chǎn)生具有IG至IO-8G之間范圍內(nèi)場(chǎng)強(qiáng)度磁場(chǎng)的源信號(hào)電流，提供的時(shí)間足夠?qū)⑺鏊山橘|(zhì)轉(zhuǎn)化為所述藥劑特異性組合物。
30.權(quán)利要求28的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包括裝置，裝置用于處理水成介質(zhì)以產(chǎn)生(i)機(jī)械擾動(dòng)的水成介質(zhì)，(ii)含有氣泡的界面水成介質(zhì)和(iii)機(jī)械擾動(dòng)的含有氣泡的界面水成介質(zhì)之一。
31.權(quán)利要求30的系統(tǒng)，其中用于形成機(jī)械擾動(dòng)水成介質(zhì)的裝置是漩渦裝置。
全文摘要
公開了形成水成組合物的方法，當(dāng)組合物被加入系統(tǒng)時(shí)，對(duì)藥劑敏感的化學(xué)或生物系統(tǒng)有效的產(chǎn)生藥劑特異性效果。通過(guò)將水成介質(zhì)暴露于源自藥劑的低頻，時(shí)域信號(hào)，直到水成介質(zhì)獲得能檢測(cè)到的藥劑活性來(lái)形成組合物。示例性的組合物通過(guò)暴露于紫杉醇信號(hào)或者源于治療性寡核苷酸，如GAPDH反義RNA和PCSK9反義RNA的信號(hào)來(lái)形成。也公開了確認(rèn)組合物活性的方法，以及制備和測(cè)試組合物活性的方法。
文檔編號(hào)G01N37/00GK102782504SQ201080063116
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者B·M·巴特斯, C·邦宗, J·T·巴特斯, M·M·卡馬喬, M·金姆諾普洛斯 申請(qǐng)人:納提維斯公司