專(zhuān)利名稱(chēng)：99mTc肽基化合物作為骨髓成像劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及骨髓成像中與使用肽基化合物有關(guān)的方法和材料。更具體而言，本發(fā)明涉及99mTc肽基化合物作為靶向載體的用途，該靶向載體與血管生成相關(guān)的受體特別是整聯(lián)蛋白受體、例如α νβ 3整聯(lián)蛋白受體結(jié)合。因此，這樣的造影劑可用于診斷溶血性貧血癥、骨髓增生性疾病、骨髓纖維變性、活檢部位選擇、骨轉(zhuǎn)移的早期檢測(cè)以及檢測(cè)股骨頭的缺血性壞死。
背景技術(shù)：
新血管可通過(guò)兩種不同機(jī)制形成血管發(fā)生(vasculogenesis)或血管生成 (angiogenesis).血管生成是通過(guò)從存在的血管分支形成新血管。這一過(guò)程的初次刺激可能是提供給組織中細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)物和氧(低氧)不夠。細(xì)胞可通過(guò)分泌許多血管生成因子發(fā)生應(yīng)答；一個(gè)經(jīng)常涉及的實(shí)例是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。這些因子啟動(dòng)分解基膜蛋白的蛋白水解酶的分泌，也啟動(dòng)限制這些潛在有害酶作用的抑制劑的分泌。血管生成因子的另一個(gè)突出作用是引起內(nèi)皮細(xì)胞遷移和分裂。附著于基膜的內(nèi)皮細(xì)胞不經(jīng)歷有絲分裂，所述基膜在逆腔側(cè)(contralumenal side)環(huán)繞血管形成連續(xù)的層。受體失去血管生成因子的附著及其信號(hào)的聯(lián)合后果是引起內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)、繁殖和其自身重排，并最終合成環(huán)繞新血管的基膜。在組織生長(zhǎng)和重建包括傷口愈合和炎癥過(guò)程中，血管生成顯著。當(dāng)腫瘤達(dá)到毫米大小時(shí)必須啟動(dòng)血管生成以維持其生長(zhǎng)速度。血管生成伴隨在內(nèi)皮細(xì)胞及其環(huán)境的特征變化。除了參與影響和控制蛋白質(zhì)水解的蛋白發(fā)生變化以外，還有這些細(xì)胞表面經(jīng)過(guò)重建來(lái)為遷移作準(zhǔn)備，并且在基膜降解處隱藏結(jié)構(gòu)被暴露出來(lái)。在腫瘤的情況下，產(chǎn)生的血管網(wǎng)絡(luò)常常是紊亂的，伴隨有急劇扭結(jié)(sharp kink)形成并且動(dòng)靜脈分流。血管發(fā)生的抑制被認(rèn)為是用于抗腫瘤治療的有前景的策略。伴隨血管發(fā)生的變形(transformation)對(duì)診斷而言也十分有前景，一個(gè)顯而易見(jiàn)的實(shí)例是診斷惡性病，而且這一概念在炎癥和許多炎癥相關(guān)的疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化中也表現(xiàn)出極大的前景，早期動(dòng)脈粥樣硬化病變的巨噬細(xì)胞是血管生成因子的潛在來(lái)源。這些因子也參與到心肌的梗塞部分的血管再形成中，當(dāng)短時(shí)間內(nèi)狹窄釋放時(shí)該血管再形成發(fā)生。與新血管形成或血管生成、新血管的發(fā)育或增殖相關(guān)的不期望病癥的進(jìn)一步實(shí)例在下文中出示。在這一點(diǎn)上也作出了對(duì)WO 98/47541的引用。與血管生成相關(guān)的疾病和適應(yīng)癥是例如不同形式的癌癥和轉(zhuǎn)移，例如乳腺癌、皮膚癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌或卵巢癌。其他疾病和適應(yīng)癥是炎癥(例如慢性炎癥)、動(dòng)脈粥樣硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和齦炎。此外的與血管生成相關(guān)的疾病和適應(yīng)癥是動(dòng)靜脈畸形、星形細(xì)胞瘤、絨毛膜癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、血管瘤(兒童期血管瘤，毛細(xì)血管血管瘤)、肝癌、子宮內(nèi)膜增生、 心肌局部缺血、子宮內(nèi)膜異位、卡波濟(jì)氏瘤、黃斑變性、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、閉塞性外周動(dòng)脈病、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、視網(wǎng)膜病(糖尿病視網(wǎng)膜病，增生性視網(wǎng)膜病)、硬皮病、精原細(xì)胞瘤和潰瘍性結(jié)腸炎。血管生成涉及內(nèi)皮細(xì)胞和外圍組織獨(dú)特的受體。這些標(biāo)記包括生長(zhǎng)因子受體例如VEGF和整聯(lián)蛋白家族受體。免疫組織化學(xué)研究表明多種整聯(lián)蛋白(可能最重要的是αν 類(lèi))在血管的頂面表達(dá)[Conforti，G等(19^)Blood 80 :37-446]并且適合被循環(huán)配體靶向[Pasqualini，R等(1997)Nature Biotechnology 15 :542-546]。α 5β 1 也是一種促進(jìn)纖連蛋白基質(zhì)裝配并啟動(dòng)細(xì)胞附著于纖連蛋白的重要整聯(lián)蛋白。它在細(xì)胞遷移[Bauer，J. S.， (1992) J. Cell Biol. 116 :477-487]以及腫瘤侵入和轉(zhuǎn)移中[Gehlsen，K. R.，(1988) J. Cell Biol. 106 :925-930]也起著關(guān)鍵的作用。整聯(lián)蛋白α νβ3是已知與血管生成相關(guān)的受體之一。在血管生成過(guò)程臨界期，受刺激的內(nèi)皮細(xì)胞似乎依賴(lài)于該受體而存活，因?yàn)棣?νβ 3整聯(lián)蛋白受體/配體相互作用的拮抗劑誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡并抑制血管生長(zhǎng)。整聯(lián)蛋白是異源二聚體分子，其中α和β亞基穿過(guò)細(xì)胞膜脂雙分子層膜。α亞基在其胞外鏈上具有四個(gè)Ca2+結(jié)合結(jié)構(gòu)域，而β亞基具有許多胞外半胱氨酸富集結(jié)構(gòu)域。參與細(xì)胞粘著作用的許多配體(例如纖連蛋白)含有三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)。RGD序列似乎充當(dāng)該序列所在的配體與細(xì)胞表面受體之間的初級(jí)識(shí)別位點(diǎn)。普遍認(rèn)為配體和受體的次級(jí)相互作用(secondary interation)增強(qiáng)相互作用的特異性。這些次級(jí)相互作用可能發(fā)生在與RGD序列直接相鄰的配體部分和受體部分之間， 或者發(fā)生在遠(yuǎn)離RGD序列的位點(diǎn)處。已知RGD肽與很多整聯(lián)蛋白受體結(jié)合，并具有調(diào)節(jié)臨床環(huán)境中許多重要應(yīng)用的細(xì)胞事件的潛力(Ruoslahti，J. Clin. Invest. ,87 :1_5 (1991)?？赡苎芯孔顝V泛的RGD肽及其模擬物的作用涉及其作為抗凝血?jiǎng)┑挠猛?，這種情況下其靶向血小板整聯(lián)蛋白GpIIbllla。通過(guò)給予α ν β 3或α ν β 5拮抗劑抑制組織中的血管生成業(yè)已在例如利用抗體或含RGD的肽的WO 97/06791和WO 95/25543中描述。EP 578083描述了一系列單環(huán)的含RGD 肽，而 WO 90/14103 要求保護(hù) RGD 抗體。Haubner 等人在 J. Nucl. Med. (1999) ；40 :1061-1071 中描述了一類(lèi)新的基于單環(huán)含RGD肽的腫瘤靶向示蹤物。然而，利用全身放射自顯影成像的生物分布研究顯示用125I標(biāo)記的肽血液清除率非常快并且主要是肝膽排泄途徑導(dǎo)致高背
旦
ο在WO 98/54347和WO 95/14714中也描述了包含多個(gè)橋的環(huán)狀R⑶肽。來(lái)源于體內(nèi)生物淘選的肽(W0 97/10507)用于多種靶向作用的應(yīng)用。序列⑶CRGDCFC(RGD-4C)用于使藥物例如多柔比星(W0 98/10795)、核酸和腺病毒(參見(jiàn)WO 99/40214，WO 99/39734, WO 98/54347，WO 98/54346, US 5846782)靶向細(xì)胞。然而含多個(gè)半胱氨酸殘基的肽背負(fù)著可能存在多個(gè)二硫化物異構(gòu)體的缺點(diǎn)。有4個(gè)半胱氨酸殘基的肽例如RGD-4C可能形成3種不同二硫化物折疊構(gòu)型。因?yàn)镽GD藥效團(tuán)被迫形成為3種不同構(gòu)象，所以異構(gòu)體將對(duì)整聯(lián)蛋白受體具有不同的親和力。在PCT/N001/00146和PCT/N001/00390中找到包含基于含RGD肽的化合物的進(jìn)一
步實(shí)例，其內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到了本文中。然而，存在通過(guò)提供正發(fā)揮作用的骨髓的整體縱覽(total body view)來(lái)克服骨髓取樣誤差的評(píng)估骨髓的需要。骨髓抽吸和活檢是評(píng)估骨髓的已知技術(shù)，但是這種評(píng)估限于整個(gè)造血器官的小部分。放射性核素骨髓成像是通過(guò)提供正發(fā)揮作用的骨髓的整體縱覽來(lái)克服骨髓取樣誤差的簡(jiǎn)單技術(shù)。通過(guò)利用99mTc肽基化合物作為靶向載體，該靶向載體與血管生成相關(guān)的受體特別是整聯(lián)蛋白受體、例如α νβ 3整聯(lián)蛋白受體結(jié)合，本發(fā)明估計(jì)了評(píng)估骨髓的需要。發(fā)明概述本申請(qǐng)?zhí)峁┝斯撬璩上裰信c使用肽基化合物有關(guān)的方法和材料。如本文所述， α νβ 3整聯(lián)蛋白受體在骨髓上的表達(dá)可通過(guò)提供正發(fā)揮作用的骨髓的全面和完全的整體縱覽來(lái)克服骨髓取樣誤差。骨髓抽吸和活檢是評(píng)估骨髓的優(yōu)異技術(shù)，但是該評(píng)估限于整個(gè)造血器官的小部分。放射性核素骨髓成像是通過(guò)提供正發(fā)揮作用的骨髓的整體縱覽來(lái)克服骨髓取樣誤差的簡(jiǎn)單技術(shù)。此外，該方法是非侵入性的且提供了評(píng)估多種臨床問(wèn)題的無(wú)創(chuàng)傷方法，這些臨床問(wèn)題包括骨髓組織學(xué)和臨床狀態(tài)之間的差異(可能的骨髓取樣誤差)、當(dāng)考慮進(jìn)一步治療時(shí)在放療和化療后活性骨髓量的確定、髓外紅細(xì)胞生成部位的檢測(cè)、骨髓活檢最佳部位的定位、彌漫性血液學(xué)疾病的診斷和分級(jí)、轉(zhuǎn)移的檢測(cè)、溶血性貧血癥中骨髓梗塞的診斷以及檢測(cè)股骨頭的缺血性壞死。存在兩大類(lèi)骨髓劑(bone marrow agents)，結(jié)合到紅細(xì)胞前體如放射性鐵中的那些，以及被網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)(reticuloendothelial system,RES)攝取的膠體。本發(fā)明涉及紅細(xì)胞前體如放射性鐵，原因是99mTc肽基化合物并非基于白蛋白，因此與99mTc-白蛋白納米膠體相比該產(chǎn)物具有更廣泛的用途。此外，99mTc-NC100692的體內(nèi)特性提供了優(yōu)于該骨髓成像放射性藥物的成像性質(zhì)。除非另有規(guī)定，否則本文中所用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所理解的含義。發(fā)明詳述骨髓的放射性核素成像可用于使發(fā)生在溶血性貧血、骨髓增生性疾病或骨髓纖維變性中的骨髓分布缺陷、非均勻骨髓分布或活性骨髓膨脹成長(zhǎng)骨可見(jiàn)。骨髓成像還有助于活檢部位的選擇以及骨轉(zhuǎn)移的早期檢測(cè)。本申請(qǐng)?zhí)峁┝斯撬璩上裰信c使用肽基化合物有關(guān)的方法和材料。如本文所述， α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽在骨髓上的表達(dá)可通過(guò)提供正發(fā)揮作用的骨髓的全面和完全的整體縱覽來(lái)幫助克服骨髓取樣誤差。本發(fā)明涉及99mTc肽基化合物作為靶向載體的用途，該靶向載體與血管生成相關(guān)的受體特別是整聯(lián)蛋白受體、例如α νβ 3整聯(lián)蛋白受體結(jié)合。因此，這樣的造影劑可用于診斷溶血性貧血癥、骨髓增生性疾病、骨髓纖維變性、活檢部位的選擇、骨轉(zhuǎn)移的早期檢測(cè)以及檢測(cè)股骨頭的缺血性壞死?？墒褂萌魏畏椒ù_定α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽是否在骨髓上表達(dá)。例如，骨髓組織可與某種分子接觸，該分子結(jié)合到表達(dá)α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽的細(xì)胞。這種分子與骨髓組織的結(jié)合水平是可以檢測(cè)的。存在與該組織結(jié)合的分子可表明該組織具有α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽。不存在與該組織結(jié)合的分子或存在幾乎不可檢測(cè)水平的與該組織結(jié)合的分子可表明該組織不表達(dá)α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽或低水平地表達(dá)α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽。α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽可為具有α ν和β 3多肽亞基的整聯(lián)蛋白多肽。整聯(lián)蛋白α ν多肽的實(shí)例包括人整聯(lián)蛋白α ν多肽(例如以GenBank GI nos. gi4504763或
5gi466372提出的人整聯(lián)蛋白^￥多肽)。整聯(lián)蛋白β 3多肽的實(shí)例包括人整聯(lián)蛋白α ν多肽(例如以GenBank GI nos. gi541M349或gi386833human提出的整聯(lián)蛋白3 3多肽)。 整聯(lián)蛋白αν和β3多肽的實(shí)例還包括整聯(lián)蛋白αν和β3多肽的變體以及整聯(lián)蛋白αν 和β 3多肽的同系物和直向同源物。與具有α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽的細(xì)胞結(jié)合且當(dāng)與細(xì)胞上的α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽結(jié)合時(shí)可被檢測(cè)的任何分子可用于評(píng)價(jià)骨髓上α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽的存在、不存在或低水平。例如，RGD肽、小分子α νβ 3整聯(lián)蛋白拮抗劑、凝集素或抗-α νβ 3整聯(lián)蛋白抗體可用于確定α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽是否通過(guò)骨髓表達(dá)。RDG肽可為包含精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸氨基酸序列的任何多肽。RGD肽的實(shí)例包括但不限于 99mTc-NC100692 (Mousa, J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 :462 (2005)。RGD 月太可為單體多肽或多聚體(例如二聚體)多肽。RGD肽也可為環(huán)狀的，且可被穩(wěn)定化(例如通過(guò)二硫鍵)。此外，RGD肽可經(jīng)修飾以被聚乙二醇化或共價(jià)連接到低聚物，例如短鏈兩親性低聚物，以便口服給藥或提高綴合的RGD肽的藥物動(dòng)力學(xué)或藥效特性。所述低聚物可包含水溶性聚乙二醇(PEG)和脂溶性鏈烴基化合物(alkyls)?？贵w可為但不限于單克隆、多克隆、人、人源化嵌合或單鏈抗體，以及具有結(jié)合活性的抗體片段。抗體可為任何型(type) (IgG、IgM、IgD或IgY)、類(lèi)(class) (IgG4或IgA2) 或子類(lèi)抗體。此外，抗體可為人、兔、綿羊或山羊抗體?？贵w可為天然存在的、重組的或合成的?？贵w可使用本領(lǐng)域已知的任何適合方法產(chǎn)生或純化?？蓸?biāo)記與具有ανβ3整聯(lián)蛋白多肽的細(xì)胞結(jié)合的分子以便檢測(cè)。能與具有 α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽的細(xì)胞結(jié)合的分子還可間接地使用與具有α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽的細(xì)胞結(jié)合的標(biāo)記分子檢測(cè)。可使用任何方法確定分子是否與表達(dá)α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽的細(xì)胞結(jié)合。此外，一種方法可用于確定表示骨髓細(xì)胞或組織的α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽表達(dá)水平。本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞糜趲椭t(yī)藥專(zhuān)業(yè)人員或研究專(zhuān)業(yè)確定骨髓組織是否損壞的方法和材料。醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)人員可為但不限于醫(yī)生、護(hù)士、醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員和藥劑師。研究專(zhuān)業(yè)人員可為但不限于研究者、研究技師、博士后受訓(xùn)人員和研究生。任何適合的方法用于將信息告知另外人士(專(zhuān)業(yè)人員)。當(dāng)在受試者骨髓中發(fā)現(xiàn)α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽，則這是異常的指示?；蛘撸?dāng)受試者骨髓中α νβ 3的量高于痕量，則為異常。如果在骨髓組織或細(xì)胞中α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽的表達(dá)值無(wú)明顯意義，則認(rèn)為正常。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案描述了用于評(píng)價(jià)骨髓組織中的異常的方法，所述方法包括確定所述骨髓組織或細(xì)胞是否表達(dá)α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽，其中表達(dá)所述α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽表明所述骨髓是異常的，且其中幾乎不表達(dá)或不表達(dá)α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽表明所述骨髓是正常的。本發(fā)明的另一種方法提出骨髓組織為人骨髓組織。術(shù)語(yǔ)“組織”涵蓋出于本文目的的哺乳動(dòng)物或人的細(xì)胞。本發(fā)明進(jìn)一步公開(kāi)了一種方法，其中所述確定步驟包括使骨髓組織與具有結(jié)合所述α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽能力的標(biāo)記分子接觸。本發(fā)明的又一實(shí)施方案包括一種方法，其中所述標(biāo)記分子為抗體。
再一實(shí)施方案包括一種方法，其中所述標(biāo)記分子為R⑶肽，且進(jìn)一步其中所述標(biāo)記分子為 99mTc-NC-100692。另一實(shí)施方案包括一種方法，其中將所述標(biāo)記分子給予具有骨髓組織的哺乳動(dòng)物。本發(fā)明的再一實(shí)施方案提出了一種評(píng)估骨髓組織的方法，所述方法包括確定所述骨髓組織是否缺乏表達(dá)α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽，其中缺乏表達(dá)所述α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽表明所述骨髓組織是正常的。另一實(shí)施方案包括一種方法，其中所述骨髓組織為人骨髓組織。本發(fā)明的再一實(shí)施方案包括一種方法，其中所述確定步驟包括使所述骨髓組織的組織與具有結(jié)合所述α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽能力的標(biāo)記分子接觸。本發(fā)明的又一實(shí)施方案公開(kāi)了標(biāo)記分子為抗體，進(jìn)一步其中所述標(biāo)記分子為RGD 肽，且進(jìn)一步其中所述RGD肽為99mTc-NC-100692。本發(fā)明的另一實(shí)施方案為一種方法，其中將所述標(biāo)記分子給予具有骨髓組織的哺乳動(dòng)物。將進(jìn)一步通過(guò)以下非限定性實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。 實(shí)施例實(shí)施例1 在臨床研究中檢測(cè)缺陷性骨髓組織進(jìn)行以下臨床研究以驗(yàn)證使用α νβ 3整聯(lián)蛋白表達(dá)采區(qū)分正常骨髓和缺陷性骨髓的提高的靈敏度和特異性。主要目的(primary endpoint)是診斷準(zhǔn)確性。從主動(dòng)的病人群中募集病人。管理算法通?；谂R床經(jīng)驗(yàn)、放射特性(radiologic appearance)、特性改變速率和病人喜好。存在許多其他試驗(yàn)用于幫助引導(dǎo)管理，包括CT造影增強(qiáng)、骨髓抽吸、 活檢和放射性核素骨髓成像。受試者為待評(píng)估骨髓異常的病人。征得同意后，將受試者隨機(jī)分成兩個(gè)研究小組 一個(gè)小組未進(jìn)行干預(yù)(通常的醫(yī)生護(hù)理)，另一個(gè)小組使用臨床實(shí)踐但包括測(cè)試ανβ3整聯(lián)蛋白表達(dá)。α νβ 3整聯(lián)蛋白表達(dá)試驗(yàn)的診斷準(zhǔn)確性通過(guò)遵循這些分組直到獲得骨髓診斷結(jié)果來(lái)確定。圖像分析由三名有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師中的一位進(jìn)行。他們并不知曉受試者的臨床病史和其他試驗(yàn)結(jié)果。與通過(guò)常規(guī)護(hù)理處理的骨髓的最終診斷結(jié)果比較來(lái)評(píng)估診斷準(zhǔn)確性。計(jì)算敏感性、特異性以及正或負(fù)預(yù)測(cè)值。具體實(shí)施方案，引用文獻(xiàn)本發(fā)明的范圍不限于本文所述的特定實(shí)施方案。實(shí)際上，根據(jù)以上說(shuō)明書(shū)和附圖
， 除本文所述實(shí)施方案之外的本發(fā)明的各種實(shí)施方案對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。這種改進(jìn)意欲落入隨附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文中引用了各種出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)全文引用結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種評(píng)估骨髓組織中的異常的方法，所述方法包括確定所述骨髓組織或細(xì)胞是否表達(dá)ανβ3整聯(lián)蛋白多肽，其中表達(dá)所述ανβ3整聯(lián)蛋白多肽表明所述骨髓是異常的，且其中幾乎不表達(dá)或不表達(dá)α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽表明所述骨髓是正常的。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述骨髓組織為人骨髓組織。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述確定步驟包括使骨髓組織與具有結(jié)合所述ανβ 3整聯(lián)蛋白多肽能力的標(biāo)記分子接觸。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述標(biāo)記分子為抗體。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述標(biāo)記分子為RGD肽。
6.權(quán)利要求3的方法，其中所述標(biāo)記分子為99mTc-NC-100692。
7.權(quán)利要求3的方法，其中將所述標(biāo)記分子給予具有骨髓組織的哺乳動(dòng)物。
8.一種評(píng)估骨髓組織的方法，所述方法包括確定所述骨髓組織是否缺乏表達(dá)ανβ3 整聯(lián)蛋白多肽，其中缺乏表達(dá)所述α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽表明所述骨髓組織是正常的。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述骨髓組織為人骨髓組織。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述確定步驟包括使所述骨髓組織的組織與具有結(jié)合所述α νβ 3整聯(lián)蛋白多肽能力的標(biāo)記分子接觸。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述標(biāo)記分子為抗體。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述標(biāo)記分子為RGD肽。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述標(biāo)記分子為99mTc-NC-100692。
14.權(quán)利要求10的方法，其中將所述標(biāo)記分子給予具有骨髓組織的哺乳動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及骨髓成像中與使用肽基化合物有關(guān)的方法和材料。更具體而言，本發(fā)明涉及99mTc肽基化合物作為靶向載體的用途，該靶向載體與血管生成相關(guān)的受體特別是整聯(lián)蛋白受體、例如αvβ3整聯(lián)蛋白受體結(jié)合。因此，這樣的造影劑可用于診斷溶血性貧血癥、骨髓增生性疾病、骨髓纖維變性、活檢部位選擇、骨轉(zhuǎn)移的早期檢測(cè)以及檢測(cè)股骨頭的缺血性壞死。
文檔編號(hào)G01N33/574GK102265158SQ200980152816
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2009年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日
發(fā)明者B·麥帕蘭, J·祖貝爾迪亞, P·埃文斯 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司