專利名稱：一種脈動循環(huán)式透皮實驗儀的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物實驗儀器，尤其是體外測定藥物的透皮性質(zhì)的實驗儀器。(二) 背景技術(shù)外用藥物的發(fā)展近年來十分迅速，品種、數(shù)量與日俱增，并得到了醫(yī)生和廣 大患者的歡迎。在體外測定藥物的透皮性質(zhì)對外用藥物的設(shè)計和釋放特征的預(yù)測 具有一定意義。所以藥物透皮實驗近年來已被許多醫(yī)藥界的研究者們所關(guān)注。在 許多情況下進行藥物透皮實驗是必要的。特別是在新藥的研究中，外用藥物特別 是貼膏類藥物，只有透過真皮才能被組織吸收，從而起到藥效作用。但不同藥物 成分的透皮率存在差異，為了更好地掌控藥效，有必要對研究中的藥物做透皮實 驗。衛(wèi)生部制定的皮膚類新藥審批辦法中規(guī)定必須進行透皮吸收實驗。目前業(yè)界較流行的透皮實驗儀是外水浴恒溫磁力攪拌式透皮儀，即在一個充 滿透皮液(接受液)并在瓶口蓋住動物皮的瓶子中不斷攪拌透皮液以圖使透過皮 層的藥物成分能在透皮液中不斷擴散，從而達到一定的透皮效果。但這種透皮實 驗方式與人體對外用藥物吸收的生理特性差距較大，對于浸膏、貼膏等流動性較 差的藥物(供給體)，因透皮液只能浸潤到相對下層的實驗藥物而使透皮效果不 理想。(三) 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決現(xiàn)有透皮儀與人體對外用藥物吸收的生理特性差距較大、透皮 效果差的缺點，提供一種更接近于人體的生理特性、能夠較為客觀地反映透皮制 劑的藥物釋放過程的透皮實驗儀。本發(fā)明所述的一種脈動循環(huán)式透皮實驗儀，包括裝有透皮液的透皮池、封蓋在透皮池上的動物皮，所述的透皮池下方裝有恒溫?zé)嵩?，所述的透皮池的底板緊 貼在所述的恒溫?zé)嵩瓷希龅耐钙こ厣嫌羞M液管和出液管，所述的進液管和出 液管通過脈動液流源組成模擬血液在生物體組織中的循環(huán)回路。進一步，在所述的封蓋在透皮池上的動物皮上的實驗藥物供給體上有一壓緊 裝置，所述的壓緊裝置包括用于壓緊實驗藥物供給體的壓蓋，壓蓋固接在上蓋板 上，上蓋板通過螺紋與垂直固定在透皮池的底板上的螺桿連接，螺桿上裝有螺帽。再進一步，所述的恒溫?zé)嵩丛O(shè)有溫控裝置，設(shè)在透皮池上的溫度傳感器連接 所述的溫控裝置。更進一步，所述的脈動液流源的單次脈動輸出量與透皮液的體積比為h 150-1: 3000，最佳比例為l: 200。更進一步，所述的透皮池上有進液管和出液管都分三路等流量的支管，支管設(shè)置在透皮池腔體直徑四等分點在圓周的投影點上；進液管的支管在透皮池腔體 的高中段處平行開口，出液管的支管的開口略高。為了更高質(zhì)量地進行研究工作，本發(fā)明根據(jù)人體組織結(jié)構(gòu)、血流動力學(xué)、微 循環(huán)交換等原理設(shè)計而成一種恒溫(直接對透皮液恒溫)脈動循環(huán)式(對透皮液 循環(huán))透皮實驗儀。因脈動循環(huán)式透皮更接近于人體的生理特性。因此能夠較為 客觀地反映透皮制劑的藥物釋放過程。本發(fā)明采用脈動液流源，模擬血液在生物體組織中的徐徐流動和微循環(huán)交 換，并不斷帶走透過皮層向池內(nèi)透皮液中不斷擴散的藥物有效成分，恒溫可調(diào)的 透皮池溫度及平行進出液管路是根據(jù)人體的生理結(jié)構(gòu)并參照流體動力學(xué)中并聯(lián) 管路模型的有關(guān)計算方法設(shè)計而成，由于壓蓋的作用可使浸膏類藥物能緊帖于皮 層并凸向透皮池中，由此透皮效果更佳。該發(fā)明為藥物透皮實驗提供了一種全新 可靠的方法。適用于貼劑、栓劑及半固體浸膏等透皮制劑的藥物透皮釋放度試驗，作為一種高新技術(shù)產(chǎn)品，可廣泛用于藥物透皮實驗。本發(fā)明的優(yōu)點是更接近于人體的生理特性、能夠較為客觀地反映透皮制劑的 藥物釋放過程。(四)


圖1是本發(fā)明的結(jié)構(gòu)示意2是本發(fā)明的進出管路路徑3是本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)之間的實驗結(jié)果對比圖藥物透過率隨透皮時間的 變化規(guī)律，圖中醒-B本儀器實驗結(jié)果，口-口磁力攪拌式透皮儀實驗結(jié)果具體實施方式
參照附圖l.透皮池2.溫度傳感器3.壓蓋4.上蓋板5.緊固螺釘、 螺帽6.上密封圈7.下密封圈8.實驗藥物9.動物皮層10.底板11.進 液通道12.出液通道13.傳熱鋁板14.石棉板15.加熱箱16.電熱絲17. XMT7110微型溫控器本發(fā)明所述的脈動循環(huán)式透皮實驗儀，包括裝有透皮液的透皮池l、封蓋在 透皮池上的動物皮9，所述的透皮池1下方裝有恒溫?zé)嵩?。恒溫?zé)嵩窗訜嵯?15，加熱箱15內(nèi)有電熱絲16，加熱箱15外裝有石棉板14，還有溫度顯示裝置、 溫控裝置，溫控裝置選用市售XMT7110微型溫控器17。 XMT7110微型溫控器 17設(shè)置并控制電熱絲16的工作狀態(tài)，在指定溫度下由溫度傳感器2反饋溫度信 號來達到透皮池1內(nèi)溫度恒定的目的。所述的透皮池1的底板10緊貼在所述的加熱箱15上的傳熱板13上，透皮 池1與底板IO之間有下密封圈7。所述的封蓋在透皮池1上的動物皮9上的實驗藥物供給體8上有一壓緊裝 置，所述的壓緊裝置包括用于壓緊實驗藥物供給體8的壓蓋3，壓蓋3固接在上蓋板4上，上蓋板4通過螺紋與垂直固定在底板10上的螺桿5連接，螺桿5上 裝有用于擰動螺桿5的螺帽。所述的透皮池1上有進液管11和出液管12，所述的進液管11和出液管12 通過脈動液流源組成模擬血液在生物體組織中的循環(huán)回路。脈動液流源選用一臺 可調(diào)單向柱塞型微量泵。加熱箱(15)為一 100X60X120mm3的封閉式巨型體，為使加熱箱溫度相對恒 定，內(nèi)壁左右前后及底部鋪上10mm厚保溫石棉4，并由錫箔固定，上端用一塊 2mm厚的鋁板13傳熱，使透皮池1內(nèi)的流動液體被加溫并保持在設(shè)定的溫度點 上。透皮池底板10為2 mm厚不銹鋼板，上裝高度為12 mm厚的透明有機玻璃 材料的透皮池1，兩者間由一內(nèi)徑為40 mm、線徑為2.65 mm的橡膠密封圈7 密封；透皮池左右兩端各有3條根據(jù)流體動力學(xué)原理設(shè)計的等流進出液通道11、 12，模擬脈動和微循環(huán)交換效應(yīng)，垂直方向裝有溫度傳感器2用于控制透皮池內(nèi) 流體的溫度；透皮池上鋪置用于實驗的動物皮9，皮膚的內(nèi)表面沉浸在透皮溶液 中，由一內(nèi)徑為30mm、線徑為2.65rmn的上密封圈6壓封在密封凹槽內(nèi)，上方由 上蓋板4壓住，由此密封透皮池內(nèi)液體，使之僅由左右通道進出而不外漏。上蓋板4為10 mm厚透明有機玻璃材料，內(nèi)圈為M28螺紋，壓蓋3通過該 螺紋把涂在動物皮上的實驗藥物供給體8徐徐下壓，使之與動物皮緊密接觸并透 過該皮層浸溶擴散至模擬體液流動的透皮池中，起到仿真的藥物透皮效應(yīng)。由于壓蓋的作用，使涂在動物皮上的實驗藥物供給體8可呈弓形被壓在透皮 池液面以下，見圖2，如此，在流動液體的沖洗下，透皮效果可明顯改善。由于 整個液流系統(tǒng)為一封閉系統(tǒng)，透皮池在單向泵的作用下可產(chǎn)生規(guī)律性的正負壓， 由此可使透皮效果更佳。整個池體組件由4付緊固螺釘、螺桿5及上下密封圈6、 7緊固密封。 透皮池設(shè)計 設(shè)計的理論依據(jù)透皮池體積如圖2所示，以心輸出量每博70mL計，設(shè)主動脈的內(nèi)徑為3 cm， 理想狀態(tài)下心臟每博輸出量在主動脈中可走的距離H應(yīng)等于1.52X3. 14XH = 70 H = 70 + 1.52 X 3. 14 " 10 cm則流速為10 cm /每博若以常人身軀圍度90 cm計，10 cm長度之軀體體積為(90+3.14+2) 2 X 3.14 X 10 = 6449 cm2則每博血液量與其走過的軀體體積比近似為70/6449 " 1/92而在血液流量較少的肢體上這一比值要更大些。假設(shè)主動脈的斷面積約等于各支 動脈斷面積之和，根據(jù)流體力學(xué)中并聯(lián)管路的計算方法，主管和各支管之總流量 相等，由于人體血管結(jié)構(gòu)的完美性，可認(rèn)為主要支管的血流速度可近似等于主管。 設(shè)人體上肢圍度為30 cm，肱動脈內(nèi)徑為0.3cm，上述比值可測算為(0.3+2) 2X3.14 X 10/ (28 + 3.14+2) 2 X 3.14 X 10 " l細 上述近似測算結(jié)果表明人體組織單位體積內(nèi)所流經(jīng)的每博血液量與該組織單位 體積的比值約為1/ (100 800)。用于體外檢測血液動力狀況的阻抗血流理論也可證明這一比值范圍的可信 度根據(jù)阻抗血流圖的并聯(lián)模型，以Po表示組織的平均電導(dǎo)率，Pb表示血液的 電導(dǎo)率，則兩電壓電極間所考察區(qū)域血流容積增量」V和阻抗增量」Z間滿足以下方程<formula>formula see original document page 8</formula>
其中Zo為基礎(chǔ)阻抗，」Z為阻抗增量。本實驗?zāi)Ｐ筒捎醚h(huán)式模擬體液，所以上式中可認(rèn)為P0^Pb，則上式可表達為<formula>formula see original document page 8</formula>
通常人體中的基礎(chǔ)阻抗范圍為30 150Q，』Z的范圍為0.2 0.05左右，由上式 可推算<formula>formula see original document page 8</formula>
這一測算結(jié)果與上述基于解剖學(xué)尺寸所測算的結(jié)果近視。考慮到實驗動物皮面積 的大小，透皮液中藥物濃度的高低，實驗藥量等因素，」V/Vo的比值選擇1/200 比較合適。 腔體體積設(shè)計-1. 根據(jù)這一比例，設(shè)微量泵每次輸出量為0.05mL，則圖1中透皮池體積為0.05 X 200=10 mL，2. 因外用藥物(貼膏) 一般呈圓形貼于表皮，所以腔體上口透皮部位設(shè)計成直 徑為28mm的圓形，3. 考慮到液體的恒溫效應(yīng)，所以與加熱面接觸的下腔口面積略大，直徑為36 mm，見圖l，為防止液流死角，下腔口與加熱面呈圓角設(shè)計，R為2mm。4. 由此可推算腔體高H約為(1.42+1.82) X3.14 + 2X (H—0.2) + (1.62+1.82) X3.14+2X0.2=10mLH ^ 12 mm輸入輸出管路設(shè)計1.為使透皮液能達到在皮下均衡流動的效果，設(shè)計以腔體直徑4等分點分3路等流量輸入及回抽透皮液。2. 輸入3條管路在腔高中段即直徑約為32mm處平行開口，回抽輸出管略高 0.5mm (模擬動物體動靜脈分布規(guī)律)。3. 根據(jù)流體力學(xué)管流計算中并聯(lián)管路的計算方法設(shè)微量泵每次輸出量為 0.05mL，即下圖中q = 0. 05mL = qi+q2+q3， qi = q2 = q3， d = 32mm。 當(dāng)qi 二q2^q3時，則有L!X (D2) 5 =L2X (D。 5 , L!X (D3) 5 =L3X (D!) 5 ............①②兩式成立，其中D,、 D2、 D3分別代表三管道L^ L2、 L3的直徑，取D^D^ 1. 5 mm， D2 = 1.4 mm，則有L!/L2: (0.55) 5/(0.50) 5=1.61，................................................③由三角定理可算得"2 + (L2+2.1) 2 =82 .......................................... 由③④二式可算得Li = L3= 15.09 mm， L2= 10.70腿 輸出管路尺寸與輸入管路近視。 恒溫及溫控傳感系統(tǒng)設(shè)計1. 選用C50型微型熱傳感器(2)并直接封裝在透皮池內(nèi)。2. 選用XX型微型溫控器(17)來設(shè)置并控制熱絲(16)的工作狀態(tài)，在指定溫度下由 溫度傳感器(2)反饋溫度信號來達到透皮池(1)內(nèi)溫度恒定的目的。3. 加熱箱C15)為一 100X60X120mmS的封閉式巨型體，為使加熱箱溫度相對恒定， 內(nèi)壁左右前后及底部鋪上10咖厚保溫石棉(14)，并由錫箔固定，上端用一塊2mm 厚的鋁板(13)傳熱，使透皮池U)內(nèi)的流動液體被加溫并保持在設(shè)定的溫度點上。4.選用功率為200W的電熱絲加熱棒作為熱源。 本實施例的技術(shù)指標(biāo)溫度控制室溫 50。C 穩(wěn)定度±o.rc透皮口徑2.8mm 體積10ml最大功耗350瓦 本實施例的使用步驟及實驗對比取小鼠皮一塊，面積為40X40m2，除去皮毛及內(nèi)層脂肪、血管及結(jié)蒂組織， 平鋪在透皮池上，壓上密封圈和上蓋板，旋緊密封螺帽，用生理鹽水作為接受液 注滿透皮池并定量，接通并開啟微量泵，在皮上加上透皮藥物(本實驗用大黃素 +糊精+乙醇)，并用壓蓋徐徐下壓，使透皮藥物和皮緊密接觸。于2小時、4小 時、6小時、8小時、IO小時在外接的液流觀察腔內(nèi)分別抽取接受液并用生理鹽 水定量補足總?cè)芤毫?。圖4是用同一小鼠背上的對稱兩塊皮分別在本儀器和通用 磁攪拌式藥物透皮擴散儀中所做的透皮實驗結(jié)果(溫度及接受液等條件相同，藥 物濃度檢測方法用熒光檢測法，檢測激發(fā)波長為440nm，發(fā)射波長為515nm)， 圖表顯示本儀器透皮效果比后者更佳。
權(quán)利要求
1. 一種脈動循環(huán)式透皮實驗儀，包括裝有透皮液的透皮池、封蓋在透皮池上的動物皮，其特征在于所述的透皮池下方裝有恒溫?zé)嵩?，所述的透皮池的底板緊貼在所述的恒溫?zé)嵩瓷?，所述的透皮池上有進液管和出液管，所述的進液管和出液管通過脈動液流源組成模擬血液在生物體組織中的循環(huán)回路。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種脈動循環(huán)式透皮實驗儀，其特征在于所述的封 蓋在透皮池上的動物皮上的實驗藥物供給體上有一壓緊裝置，所述的壓緊裝置包 括用于壓緊實驗藥物供給體的壓蓋，壓蓋固接在上蓋板上，上蓋板通過螺紋與垂 直固定在透皮池的底板上的螺桿連接，螺桿上裝有螺帽。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的一種脈動循環(huán)式透皮實驗儀，其特征在于所述的恒溫?zé)嵩丛O(shè)有溫控裝置，設(shè)在透皮池上的溫度傳感器連接所述的溫控裝置。
4. 如權(quán)利要求3所述的一種脈動循環(huán)式透皮實驗儀，其特征在于所述的脈 動液流源的單次脈動輸出量與透皮液的體積比為1: 150~1: 3000。
5. 如權(quán)利要求4所述的一種脈動循環(huán)式透皮實驗儀，其特征在于所述的脈 動液流源的單次脈動輸出量與透皮液的體積比為h 200。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的一種脈動循環(huán)式透皮實驗儀，其特征在于所述的 透皮池上有進液管和出液管都分三路等流量的支管，支管設(shè)置在透皮池腔體直徑 四等分點在圓周的投影點上；進液管的支管在透皮池腔體的高中段處平行開口， 出液管的支管的開口略高。
7. 如權(quán)利要求6所述的一種脈動循環(huán)式透皮實驗儀，其特征在于所述的進 液管的上、中、下三條支管的直徑分別為1.5毫米、1.4毫米、1.5毫米，其長度 分別為15.09毫米、10.70毫米、15.09毫米。
全文摘要
脈動循環(huán)式透皮實驗儀，包括裝有透皮液的透皮池、封蓋在透皮池上的動物皮，所述的透皮池下方裝有恒溫?zé)嵩?，所述的透皮池的底板緊貼在所述的恒溫?zé)嵩瓷?，所述的透皮池上有進液管和出液管，所述的進液管和出液管通過脈動液流源組成模擬血液在生物體組織中的循環(huán)回路。
文檔編號G01N33/15GK101221160SQ20071006664
公開日2008年7月16日 申請日期2007年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月9日
發(fā)明者葛爾寧 申請人:浙江中醫(yī)藥大學(xué)