專利名稱：一種用于集成生化芯片的光譜微傳感器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要是用于集成生化芯片的光譜高敏感微檢測，屬于生物學(xué)及醫(yī)學(xué)檢測的微型傳感元件。
背景技術(shù)：
生化芯片是近年來在生命科學(xué)領(lǐng)域中迅速發(fā)展起來的一項高新技術(shù)，由于生物芯片能夠在短時間內(nèi)分析大量的生物分子，使人們快速準(zhǔn)確地獲取樣品中的生物和化學(xué)信息，效率是傳統(tǒng)檢測手段的成百上千倍，因而短期內(nèi)呈現(xiàn)發(fā)展高峰。
生化芯片技術(shù)有4個基本要點芯片制備、樣品制備、生化反應(yīng)和信號檢測。信號檢測是生化芯片技術(shù)的重要組成部分，主要包括信號產(chǎn)生、信號收集與傳輸和信號處理及識別三部分。在對生物芯片信號檢測方法中，熒光光譜檢測法重復(fù)性好，選擇性強(qiáng)，是目前采用最多的方法之一。
光譜檢測技術(shù)是在生物醫(yī)學(xué)微檢測研究中應(yīng)用最廣泛，靈敏度最高的檢測技術(shù)之一。如各類熒光生物醫(yī)學(xué)微流控芯片微檢測，各類病原生物醫(yī)學(xué)微陣列微檢測，如各膠體金標(biāo)定性定量微檢測，如各固相化學(xué)試紙定性定量微檢測等。
目前在研究和商業(yè)中運用于上述光譜檢測技術(shù)的激發(fā)光源與熒光發(fā)射光譜檢測器都為直接使用傳統(tǒng)的已封裝的半導(dǎo)體發(fā)光單元(如半導(dǎo)體發(fā)光二極管，少量使用的半導(dǎo)體激光器)，熒光光譜檢測器都為直接使用傳統(tǒng)的已封裝的光電管，光電倍增管或電荷耦合元件及其陣列(CCD)。在這些已封裝的光譜檢測要素單元使用中，由于體積大和分體使用，在激發(fā)光傳導(dǎo)和反射光采集時需要各類光學(xué)器件和光纖組成的光路進(jìn)行光聚焦和傳導(dǎo)，這樣一來，影響了光譜檢測系統(tǒng)在實際使用中的穩(wěn)定性和體積小型化，由于光聚焦和傳導(dǎo)的效率降低了應(yīng)有的熒光光譜檢測靈敏度。
目前盡管已有體積小型化商品化的電荷耦合元件及其陣列(CCD)掃描儀(如名片圖像掃描儀)，但這類掃描儀由于為了增加像素(分辨率)，更細(xì)化了每單元感光面積從而使其靈敏度下降(相對生物醫(yī)學(xué)微檢測而言)，同時掃描儀的信號處理為圖像成像技術(shù)，在借用到生物醫(yī)學(xué)微檢測領(lǐng)域中時，掃描結(jié)果方面存在有圖像成像信息技術(shù)處理對計算機(jī)硬件配置要求高(通常掃描儀小，但圖像處理必需用臺式機(jī)或筆記本電腦，從使用完整性看，不夠便攜式和小型專用化)，通過圖像成像信息技術(shù)處理生物醫(yī)學(xué)微檢測檢測結(jié)果，信息源浪費大，不專業(yè)，檢測結(jié)果失真率高和定量分析困難，檢測系統(tǒng)對使用者的專業(yè)經(jīng)驗技術(shù)水平要求高等。
在國內(nèi)外芯片集成檢測的技術(shù)中，對激發(fā)光單元的集成有許多研究工作，但對作為檢測技術(shù)核心的檢測單元集成技術(shù)報道不多。從適用于SOC集成層面看使用光電倍增管(PMT)或電荷耦合元件陣列(CCD)作為檢測技術(shù)核心的檢測集成系統(tǒng)，只能算半SOC集成，由于體積和重量，它們不可能嵌入芯片形成真正意義上的集成。
在國內(nèi)外芯片集成檢測的技術(shù)的中，使用了許多光纖光傳遞系統(tǒng)。這不可避免在光纖耦合過程中光損失和帶來的誤差和干擾。檢測并未達(dá)到零距離接觸的測量方式，光譜檢測受非被檢測檢測對象物質(zhì)(如組成微通道壁物質(zhì)的光學(xué)性質(zhì))的干擾。
在以上談及的國外芯片集成檢測的技術(shù)中，都是基于固定位點的靜態(tài)檢測，而不是對反應(yīng)過程進(jìn)行任意位點或全過程探測的動態(tài)實時檢測。然而，檢測單元的成組檢測陣列的研究，將可實現(xiàn)檢測的實時動態(tài)性，光尋址快速掃描等功能，極大擴(kuò)展芯片集成檢測的技術(shù)通用性。
在當(dāng)前各類生物醫(yī)學(xué)芯片和光譜檢測技術(shù)的微型集成化，操作智能簡單化的發(fā)展大趨勢下，具有對導(dǎo)管內(nèi)光波高反射和對導(dǎo)管外光波完全阻隔的多層薄膜的光波導(dǎo)管激發(fā)光源集成單元和具有對導(dǎo)管內(nèi)光波高反射和對導(dǎo)管外光波完全阻隔的多層薄膜的光波導(dǎo)管光譜檢測器集成單元集成生物芯片微檢測的敏感元件及其陣列，將在其中推動各類生物醫(yī)學(xué)芯片光譜檢測技術(shù)的微型集成化和使用智能簡單化的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是為了解決生化芯片集成檢測，滿足各類生物醫(yī)學(xué)芯片光譜檢測技術(shù)的微型集成化，使用智能和結(jié)構(gòu)簡單化的發(fā)展需求；為了解決在現(xiàn)有的光譜檢測中光損失大、誤差大、難與芯片集成、光譜檢測受非被檢測對象物質(zhì)的干擾等問題，本發(fā)明提供一種專用于生化芯片與光譜微檢測集成系統(tǒng)的關(guān)鍵元件-高靈敏度光譜敏感元件及其陣列。
本發(fā)明目的可采用如下技術(shù)方案來實現(xiàn)，參見圖1、圖2經(jīng)公知的微光機(jī)電系統(tǒng)(MOMEMS)加工技術(shù)加工，制作，鍵合和封裝等處理，將半導(dǎo)體發(fā)光器1、微光學(xué)超薄非選擇波長高截止深度和選擇波長高通量的干涉濾光片2、光波導(dǎo)管3集成，形成發(fā)光單元。
將半導(dǎo)體光敏檢測器1′、微光學(xué)超薄非選擇波長高截止深度和選擇波長高通量干涉濾光片2、光波導(dǎo)管3集成，形成檢測單元。
在本發(fā)明中，通過鍍膜的方式使光波導(dǎo)管柱形壁具有對導(dǎo)管內(nèi)光波高反射和對導(dǎo)管外光波完全阻隔的多層薄膜4。
本發(fā)明的具體應(yīng)用為當(dāng)本發(fā)明針對熒光物質(zhì)5進(jìn)行熒光檢測時，將發(fā)光單元制作成可發(fā)射被檢測熒光物質(zhì)所需波長的激發(fā)光單元，將檢測單元制作成只探測被檢測熒光物質(zhì)所發(fā)波長的光檢測單元。而后將發(fā)光單元和檢測單元集成封裝成生物芯片微檢測的高靈敏度熒光光譜傳感元件，發(fā)光單元與檢測單元并排布置或垂直布置，應(yīng)用效果最佳。
當(dāng)本發(fā)明針對吸光物質(zhì)6進(jìn)行光度檢測時，將發(fā)光單元制作成可發(fā)射被檢測吸光物質(zhì)所需波長的發(fā)光單元，將檢測單元制作成只探測被檢測吸光物質(zhì)所吸收波長的光檢測單元。而后將發(fā)光單元和檢測單元集成封裝成生物芯片微檢測的高靈敏度光度光譜傳感元件，發(fā)光單元與檢測單元面對面布置，應(yīng)用效果最佳。
當(dāng)本發(fā)明針對化學(xué)發(fā)光物質(zhì)7進(jìn)行化學(xué)發(fā)光檢測時，只將檢測單元制作成只探測被檢測化學(xué)發(fā)光物質(zhì)所發(fā)波長的光檢測單元。而后將檢測單元集成封裝成生物芯片微檢測的高靈敏度化學(xué)發(fā)光光譜傳感元件。
上述各類單元多組聯(lián)合使用可形成陣列，實現(xiàn)對一塊生物醫(yī)學(xué)芯片的多點檢測，通過控制實現(xiàn)整體快速掃描和按時間順序定點尋址掃描等功能。
對一塊生物醫(yī)學(xué)芯片的多點檢測，是通過各類單元多組聯(lián)合使用形成陣列。由于芯片種類多而空間小，陣列的排布需具體情況而定，但陣列的排布的目的是通過控制實現(xiàn)整體快速掃描反射和按時間順序定點尋址掃描等功能。
本發(fā)明的設(shè)計原理為其一，在使用半導(dǎo)體發(fā)光器集成單元時，由于采用了具有對導(dǎo)管內(nèi)光波高反射和對導(dǎo)管外光波完全阻隔的多層薄膜的光波導(dǎo)管，發(fā)光器發(fā)出的光在超薄非選擇波長高截止深度和選擇波長高通量的干涉濾光片的濾光作用下，將所需波長的光無干擾地直接導(dǎo)達(dá)被檢測對象上，同時完成光束高效耦合和整形。半導(dǎo)體發(fā)光器可置于由具有對內(nèi)光波高反射和對外光波完全阻隔的多層薄膜的光波導(dǎo)管和超薄非選擇波長高截止深度和選擇波長高通量的干涉濾光片構(gòu)成的腔內(nèi)工作，該腔體的干涉濾光片與光波導(dǎo)管頂端粘貼并做避光處理(還可以將半導(dǎo)體發(fā)光器發(fā)光面與干涉濾光和光波導(dǎo)管頂端粘貼并做避光處理)，不需對半導(dǎo)體發(fā)光器的光束整形，從而簡化了傳統(tǒng)的用各類光學(xué)器件和光纖組成的光路進(jìn)行光聚焦和傳導(dǎo)系統(tǒng)，避免了光在聚焦和傳導(dǎo)中帶來的光損失和照射不均勻，實現(xiàn)激發(fā)光光波導(dǎo)高效率和高均勻度。
其二，與上述同樣的原理，在使用半導(dǎo)體光敏檢測集成單元時，可將光波導(dǎo)管直接扣住被檢測對象或零距離接近被檢測對象，將被檢測對象所發(fā)射的特定波長的平行于光波導(dǎo)管的光，無干擾地導(dǎo)達(dá)半導(dǎo)體光敏檢測的光敏面上。而被檢測對象所發(fā)射的特定波長的不平行于光波導(dǎo)管的光，在具有對導(dǎo)管內(nèi)光波高反射和對導(dǎo)管外光波完全阻隔的多層薄膜作用下，被光波導(dǎo)管導(dǎo)達(dá)半導(dǎo)體光敏檢測的光敏面上。而其它雜光在超薄非選擇波長高截止深度干涉濾光片作用下，被干凈地阻截在半導(dǎo)體光敏檢測器的光敏面之外，半導(dǎo)體發(fā)光器可置于由具有對內(nèi)光波高反射和對外光波完全阻隔的多層薄膜的光波導(dǎo)管和超薄非選擇波長高截止深度和選擇波長高通量的干涉濾光片構(gòu)成的腔內(nèi)工作，該腔體的干涉濾光片與光波導(dǎo)管頂端粘貼并做避光處理(還可以將半導(dǎo)體光敏檢測器的光敏面與干涉濾光和光波導(dǎo)管頂端粘貼并做避光處理)，不需對半導(dǎo)體光敏檢測器進(jìn)行光聚焦，從而提高信號噪聲比，為信號放大處理高分辨率提供了基礎(chǔ)。同時還簡化了傳統(tǒng)的用各類光學(xué)器件和光纖組成的光路進(jìn)行光聚焦和傳導(dǎo)系統(tǒng)，避免信號了光在聚焦和傳導(dǎo)中帶來的光損失和照射不均勻，進(jìn)一步促進(jìn)檢測靈敏度的提高。
其三，由于上述器件經(jīng)微光機(jī)電系統(tǒng)(MOMEMS)加工技術(shù)加工處理，可實現(xiàn)高靈敏度光譜敏感元件的工作面積在1～2毫米范圍量級，很容易將其集成某生物芯片高靈敏度光譜敏感元件陣列，實現(xiàn)快速面積掃描(對于單獨分散使用1～2發(fā)光單元的半導(dǎo)體激光器，風(fēng)冷方式足夠散熱)，由于生物芯片微檢測點少和掃描速度要求不高(相對與圖像成像技術(shù)掃描而言)，在光電轉(zhuǎn)換后電信號用單片微機(jī)處理即可，從而推動各類生物醫(yī)學(xué)芯片光譜檢測技術(shù)的微型集成化和使用智能簡單化的發(fā)展。
經(jīng)實驗驗證，本發(fā)明在微流控高聚物生物PCR芯片熒光定量分析中的熒光定量分析檢測線性范圍達(dá)到7～8個數(shù)量級。這個檢測線性范圍對于實時熒光定量PCR檢測足夠獲得解決大部分問題的生物醫(yī)療信息。目前，已商品化的大型精密實時熒光定量PCR檢測儀熒光定量分析檢測線性范圍也是7～8個數(shù)量級左右。


圖1本發(fā)明的光譜微傳感器，其中半導(dǎo)體發(fā)光器或光敏檢測器的位置在光波導(dǎo)管外壁鍍的膜外部；(a)發(fā)光單元，(b)檢測單元圖2本發(fā)明的光譜微傳感器，其中半導(dǎo)體發(fā)光器或光敏檢測器的位置在光波導(dǎo)管外壁鍍的膜內(nèi)部；(a)發(fā)光單元，(b)檢測單元圖3本發(fā)明對熒光物質(zhì)進(jìn)行熒光檢測的示意圖；圖4本發(fā)明對吸光物質(zhì)進(jìn)行光度檢測的示意圖；圖5本發(fā)明對化學(xué)發(fā)光物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)發(fā)光檢測的示意圖；圖6本發(fā)明的光譜微傳感器陣列；圖中，1-半導(dǎo)體發(fā)光器，1′-光敏檢測器，2-干涉濾光片，3-光波導(dǎo)管，4-對導(dǎo)管內(nèi)光波高反射和對導(dǎo)管外光波完全阻隔的多層薄膜，5-熒光物質(zhì)，6-吸光物質(zhì)，7-化學(xué)發(fā)光物質(zhì)，8-生物PCR熒光試劑進(jìn)樣口，9-風(fēng)冷隔溫孔，10-微流控芯片的微通道，11-微傳感器陣列中光譜微傳感器之一，12-生物PCR熒光試劑出樣口。
具體實施例方式
下面結(jié)合附圖具體說明本發(fā)明的實施例。
實施例一本實施例的具體技術(shù)方案參見圖1(a)、(b)，圖1(a)為半導(dǎo)體發(fā)光單元，由半導(dǎo)體發(fā)光器1、干涉濾光片2、光波導(dǎo)管3集成封裝而成，具有對導(dǎo)管內(nèi)光波高反射和對導(dǎo)管外光波完全阻隔的多層薄膜4鍍光波導(dǎo)在管3外部，由光學(xué)玻璃制作。半導(dǎo)體發(fā)光器1的發(fā)光面與干涉濾光片2封裝在多層薄膜4內(nèi)，半導(dǎo)體發(fā)光器1的其他部分位于多層薄膜的外部。
圖1(b)為檢測單元，由光敏檢測器1′、干涉濾光片2、光波導(dǎo)管3集成封裝而成，其他部分的結(jié)構(gòu)和組成同圖1(a)中的發(fā)光單元。
本實施例中的發(fā)光單元和檢測單元中的光波導(dǎo)管不局限于圖中所示的柱形，還可以為圓柱形或其他形狀。
實施例二本實施例的具體技術(shù)方案參見圖2(a)、(b)，圖2(a)為半導(dǎo)體發(fā)光單元，由半導(dǎo)體發(fā)光器1、干涉濾光片2、光波導(dǎo)管3集成封裝而成，具有對導(dǎo)管內(nèi)光波高反射和對導(dǎo)管外光波完全阻隔的多層薄膜4鍍在光波導(dǎo)管3外部，由光學(xué)玻璃制作。半導(dǎo)體發(fā)光器1與干涉濾光片2完全封裝在多層薄膜4內(nèi)，半導(dǎo)體發(fā)光器1的頂部也位于多層薄膜的內(nèi)部。
圖2(b)為檢測單元，由光敏檢測器1′、干涉濾光片2、光波導(dǎo)管3集成封裝而成，其他部分的結(jié)構(gòu)和組成同圖2(a)中的發(fā)光單元。
本實施例中的發(fā)光單元和檢測單元中的光波導(dǎo)管不局限于圖中所示的柱形，還可以為圓柱形或其他形狀。
關(guān)于實施例一、實施例二的具體應(yīng)用參見圖3、圖4、圖5、圖6。
圖3所示為針對熒光物質(zhì)5進(jìn)行熒光檢測時的熒光光譜傳感元件，將發(fā)光單元制作成可發(fā)射被檢測熒光物質(zhì)所需波長的激發(fā)光單元，將檢測單元制作成只探測被檢測熒光物質(zhì)所發(fā)波長的光檢測單元。而后將發(fā)光單元和檢測單元集成封裝成生物芯片微檢測的高靈敏度熒光光譜傳感元件，發(fā)光單元與檢測單元垂直布置，也可并排布置或應(yīng)用，效果最佳。圖3中的發(fā)光單元采用實施例一中的發(fā)光單元，半導(dǎo)體發(fā)光器1的光敏面在多層薄膜之內(nèi)。檢測單元采用實施例二中的檢測單元，光敏檢測器1′、干涉濾光片2、光波導(dǎo)管3全部在多層薄膜4內(nèi)部。
圖4所示為本發(fā)明針對吸光物質(zhì)6進(jìn)行光度檢測時，將發(fā)光單元制作成可發(fā)射被檢測吸光物質(zhì)所需波長的發(fā)光單元，將檢測單元制作成只探測被檢測吸光物質(zhì)所吸收波長的光檢測單元。而后將發(fā)光單元和檢測單元集成封裝成生物芯片微檢測的高靈敏度光度光譜傳感元件，發(fā)光單元與檢測單元面對面布置，應(yīng)用效果最佳。圖4中的發(fā)光單元采用實施例一中的發(fā)光單元，半導(dǎo)體發(fā)光器1的光敏面在多層薄膜之內(nèi)。檢測單元采用實施例二中的檢測單元，光敏檢測器1′、干涉濾光片2、光波導(dǎo)管3全部在多層薄膜4內(nèi)部。
圖5為本發(fā)明針對化學(xué)發(fā)光物質(zhì)7進(jìn)行化學(xué)發(fā)光檢測時，只將檢測單元制作成只探測被檢測化學(xué)發(fā)光物質(zhì)所發(fā)波長的光檢測單元。而后將檢測單元集成封裝成生物芯片微檢測的高靈敏度化學(xué)發(fā)光光譜傳感元件。圖5所示的檢測單元采用的是實施例一中的檢測單元，半導(dǎo)體發(fā)光器1的光敏面在多層薄膜之內(nèi)。
圖6所示為發(fā)光單元或檢測單元組成的陣列，20個循環(huán)的PCR微流控芯片由入口、出口、變性區(qū)94℃、擴(kuò)增區(qū)72℃和退火區(qū)55℃組成，相鄰溫區(qū)間的小孔為隔溫網(wǎng)格，生物PCR熒光試劑在微通道循環(huán)流動，其熒光強(qiáng)度逐漸增加，分布在微通道拐點處的光譜微傳感器陣列可探測到熒光的變化，通過控制可實現(xiàn)快速掃描檢測和按時間順序光尋址快速掃描，從而獲得需要的生物信息。
權(quán)利要求
1.一種用于集成生化芯片的光譜微傳感器，包括半導(dǎo)體發(fā)光器(1)或半導(dǎo)體光敏檢測器(1′)、干涉濾光片(2)，其特征在于還包括具有對導(dǎo)管內(nèi)光波高反射和對導(dǎo)管外光波完全阻隔的多層薄膜的光波導(dǎo)管(3)；半導(dǎo)體發(fā)光器或半導(dǎo)體光敏檢測器、非選擇波長高截止深度和選擇波長高通量的干涉濾光片(2)、光波導(dǎo)管(3)依次集成封裝在一起，形成發(fā)光單元或檢測單元，發(fā)光單元或檢測單元的總體積在毫米級別或小于毫米級。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于集成生化芯片的光譜微傳感器，其特征在于半導(dǎo)體發(fā)光器(1)采用發(fā)光二極管或半導(dǎo)體激光器。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于集成生化芯片的光譜微傳感器，其特征在于半導(dǎo)體光敏檢測器(1′)為熒光反射光譜檢測器或反射光譜檢測器。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于集成生化芯片的光譜微傳感器，其特征在于所述的干涉濾光片(2)的厚度在9mm以下。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于集成生化芯片的光譜微傳感器，其特征在于所述的發(fā)光單元或檢測單元組成的光譜微傳感器組成具有光尋址快速掃描功能的陣列。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于集成生化芯片的光譜微傳感器，屬于生物學(xué)及醫(yī)學(xué)檢測的微型傳感元件。光譜微傳感器包括半導(dǎo)體發(fā)光器(1)或半導(dǎo)體光敏檢測器(1′)、干涉濾光片(2)，還包括具有對導(dǎo)管內(nèi)光波高反射和對導(dǎo)管外光波完全阻隔的多層薄膜的光波導(dǎo)管(3)；半導(dǎo)體發(fā)光器或半導(dǎo)體光敏檢測器、非選擇波長高截止深度和選擇波長高通量的干涉濾光片(2)、光波導(dǎo)管(3)依次集成封裝在一起，形成發(fā)光單元或檢測單元，發(fā)光單元或檢測單元的總體積在毫米級別或小于毫米級。本發(fā)明在微流控高聚物生物PCR芯片熒光定量分析中的熒光定量分析檢測線性范圍達(dá)到7～8個數(shù)量級。
文檔編號G01N21/25GK1804581SQ200610002060
公開日2006年7月19日 申請日期2006年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月24日
發(fā)明者吳堅 申請人:北京工業(yè)大學(xué)