專利名稱：液體中物質(zhì)的測量的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及測量液體中物質(zhì)的濃度的裝置，更具體地說但不是唯一地，涉及測量血液或隙間流體中的葡萄糖濃度的裝置。
測量血液中葡萄糖值的裝置對糖尿病患者是非常寶貴的，特別是患者自己可以使用的裝置更是寶貴，因為他們可以監(jiān)測自己的葡萄糖值，并服用相應劑量的胰島素。因此，這種裝置的精確性非常重要，因為讀數(shù)不精確會導致服用錯誤劑量的胰島素，這可能是非常有害的。
還有，在所有實際的血液中葡萄糖的測量系統(tǒng)中，至少裝置的一部分，即與血液樣品接觸的部分，是一次性使用的。因為使用者一般需要大量的一次性使用零件，因此，降低一次性使用零件的成本就特別重要。
現(xiàn)在已知的葡萄糖測量裝置更多地是使用電化學測量方法，而不是老式的比色測定法。一般的原理是測量分別稱為工作傳感器部分和參考傳感器部分的兩個傳感器部分之間的電流。工作傳感器部分包括上面涂有一層酶試劑層的電極，該試劑包括酶和一種電子媒質(zhì)的化合物。當將一個電位加在傳感器部分上時，由于電子通過酶從要測量的物質(zhì)(酶基片)轉(zhuǎn)移至電極表面而產(chǎn)生電流。所產(chǎn)生的電流與傳感器部分的面積和測試樣品中的葡萄糖濃度成正比。由于假設已知工作傳感器部分的面積，因此，電流與葡萄糖濃度成正比。
技術上已發(fā)現(xiàn)，如果工作傳感器部分不是完全被血液覆蓋，由于傳感器有效面積減小，因此得出不精確的結(jié)果。提出了解決這個問題的各種方法，其中二種方法公布在US 5628890和US 5582697中。這兩種方法都是依靠血液在測試帶的表面上的單向流動，并且兩種方法都是通過檢測在工作傳感器部分下游的電極或傳感器部分上有液體樣品存在而開始測試測量的。
通過減小工作傳感器部分的尺寸，當然可以減小液體樣品不夠和工作傳感器部分不能完全被覆蓋的問題。然而，工作傳感器部分面積小使標定結(jié)果有更大的可變性。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，除了工作傳感器部分覆蓋不完全以外，不精確的結(jié)果也可由生產(chǎn)這種裝置的測試帶時偶然的缺陷和例如使用者對工作傳感器部分意外的損壞造成。根據(jù)發(fā)明者所知，以前解決這個問題的唯一實際的方法是保證用于生產(chǎn)測試帶的印刷過程盡可能的精確，并依靠適當?shù)馁|(zhì)量控制措施。
本發(fā)明的目的是至少部分地克服上述缺點，并且當從本發(fā)明的第一個方面看時，要提供一種測量液體樣品中物質(zhì)濃度的方法。該方法包括提供具有一個工作傳感器部分，第二個工作傳感器部分和一個參考傳感器部分的測量裝置；將液體樣品裝入所述測量裝置中；測量在每一個傳感器部分上，與液體樣品中的所述物質(zhì)的濃度成正比的電流；比較以每一個工作傳感器部分上測得的電流，建立參數(shù)差值；和如果所述參數(shù)差值大于預先確定的閾值，則給出誤差指示。
根據(jù)本發(fā)明，有效地測量二次與物質(zhì)濃度有關的電流，并將兩次測量進行比較，其中每一次測量都可用來作為另一次測量的檢查。
在電化學分析方面，本發(fā)明是特別有利的。這時，要測量濃度的物質(zhì)例如血液中的葡萄糖與工作傳感器部分上的元素例如酶試劑起反應，產(chǎn)生載體電荷，從而產(chǎn)生與液體中物質(zhì)的濃度成正比的電流。
另外，本方法所用的測量裝置是新穎的和具有創(chuàng)造性的。因此，從本發(fā)明的第二個方面來看，它提供了一種測量在液體樣品中的物質(zhì)濃度的裝置，所述裝置包括用于產(chǎn)生與液體樣品中所述物質(zhì)的濃度成正比的載體電荷的一個參考傳感器部分和一個工作傳感器部分，其中，所述裝置還包括也是用于產(chǎn)生與液體樣品中的所述物質(zhì)和濃度成正比的載體電荷的第二個工作傳感器部分。
可以看出，根據(jù)本發(fā)明，該測量裝置對比由于產(chǎn)生電荷載體，而通過兩個工作傳感器部分的電流；并且如果兩個電流大不相同，即一個傳感器部分上的電流與另一個傳感器部分上的電流相差太大，則給出誤差指示。這種方法不但可以檢測一個傳感器部分是否被液體樣品適當?shù)馗采w，而且可以檢測在每一個傳感器部分中的制造缺陷，或者在制造以后，是否被損壞，因為在這種情況下，即使完全覆蓋工作傳感器部分，在受影響的傳感器部分上將產(chǎn)生異常的電流。
根據(jù)本發(fā)明，唯一可以不需要考慮的缺陷或損壞的形式是，對兩個工作傳感器部分影響程度相同的缺陷或損壞。然而，與影響—個工作傳感器部分的缺陷比較，從邏輯上說這是不太可能的，因此要對先前技術進行改進。實際上，這種相似性可以忽略不計。在任何情況下，本發(fā)明不是限于提供兩個工作傳感器部分。技術熟練的人可以選擇三個或更多個工作傳感器部分，以進一步減少所有這些工作傳感器部分受到相同的缺陷影響的概率。
用另一種方式來看本發(fā)明時可看出，本發(fā)明提供了一種結(jié)構(gòu)，對于工作傳感器部分的給定的總面積和給定的樣品最小容積，可通過將工作傳感器部分的面積分成二個，可以檢測工作傳感器部分不適當?shù)某錆M和缺陷或損壞的情況。
一些或全部傳感器部分可以作為一個整體裝置的一部分。但最好至少將工作傳感器部分作在可除去的測驗件上。因此，當從另一個方面看時，本發(fā)明提供了一種用于測量在液體樣品中的物質(zhì)濃度的測試件，它包括一個基底件；和兩個設置在基底件上的工作傳感器部分，每一個工作傳感器部分使用中可產(chǎn)生與液體樣品中所述物質(zhì)濃度成正比的載體電荷。
最好，在基底件上設置一個參考傳感器部分。
技術熟練的人知道，所提供的測量裝置對于正確的使用是可以自動進行測試的，它對克服損壞和某些制造缺陷是有效的。特別有利的是，由于可以大量制造例如測量血液中葡萄糖值的測試帶，因此該裝置中的傳感器部分設置在單獨的測驗件上。一般，這種測試帶可被懶人使用，他不需要非常小心地對待這些帶以防止損壞。因此，在優(yōu)選實施例中，可除去的試驗件包括一次性使用的測試帶。
由于根據(jù)本發(fā)明，可以發(fā)現(xiàn)損壞或有缺陷的測試帶而拒絕它，因此最終結(jié)果的精確性和使用者的安全不再只取決于高度的制造精度和正確小心的使用。至少在后一種情況下，本發(fā)明的優(yōu)選實施例，與已知的結(jié)構(gòu)比較，有一個附加的安全層。雖然不希望有大量的試驗被拒絕，但在許多情況下，不給出不精確的結(jié)果更重要。
兩個工作傳感器部分在裝置內(nèi)可以方便地布置，或根據(jù)優(yōu)選實施例，布置在試驗件上。布置該裝置或試驗件時，應使液體樣品在工作傳感器部分上自由流動。最好是，液體樣品受到約束，使它在工作傳感器部分上單向流動。
最好，兩個工作傳感器部分，一個放在另一個的下游。這可以保證在另一個工作傳感器部分開始被覆蓋以前，一個傳感器部分總是完全被覆蓋，這樣可以避免液體樣品不夠覆蓋二個傳感器部分，和每一個傳感器部分只是部分地被覆蓋相同的量的這種那怕是很小的可能性。然而，如果上述小的危險可以接受，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)構(gòu)可使放置傳感器部分比已知裝置有更大的靈活性，同時還可以防止使用容積不合適的液體樣品或使用其他不正確的產(chǎn)品或產(chǎn)品損壞。最好，兩個工作傳感器部分位于參考傳感器部分的下游。
由兩個工作傳感器部分產(chǎn)生的電流可能不能直接進行比較，這是因為傳感器部分不相同。在這種情況下，測量裝置最好對由一個或兩個工作傳感器部分得出的測量值進行加權(quán)，使該二個測量值標準化。這時，參數(shù)差可以是標準化的電流值之間的簡單的算術差。最好，兩個傳感器部分包括相同的工作材料和具有相同的面積。最好，兩個工作傳感器部分基本上相同。這可以使得參數(shù)差直接就是傳感器部分上相應電流之間的比較，以便確定物質(zhì)濃度的測量是否可靠。
用于確定不精確測量的閾值可以適當?shù)剡x擇。一般，因為適當?shù)闹等Q于測量過程固有的可變性，結(jié)果所希望的精度等，因此閾值可根據(jù)經(jīng)驗選擇。在一定程度上，在因閾值設定得低而得出的精確度，與因太不精確而不予考慮的測量的比例之間進行折衷。閾值可以設定在這樣的值上，即根據(jù)結(jié)果服用的胰島素不會對病人造成嚴重的傷害。
參數(shù)差可以是一個絕對值，例如，在每一個傳感器部分上測量的電流之差，但最好為無量綱的，例如一個或另一個測量電流的百分數(shù)。
雖然不是一定需要，最好是在經(jīng)過預先確定的時間以后，測量電流。
用于計算物質(zhì)濃度的實際電流值可以只是從一個工作傳感器部分得到的值，但最好是電流值的綜合-例如二個電流的和或平均值。這樣做的優(yōu)點是可以利用最大的有效工作面積，這有助提高所得結(jié)果的精確度。
本發(fā)明的優(yōu)選實施例為測量血液中葡萄糖濃度的裝置，其中兩個工作傳感器部分和參考傳感器部分設置在一次性使用的測試帶上。
現(xiàn)用例子，參照附圖來說明本發(fā)明的優(yōu)選實施例。其中

圖1表示根據(jù)本發(fā)明的測試帶的基底件；圖2表示加在基底件上的碳軌跡的布局；圖3表示加在測試帶上的絕緣層；圖4表示酶試劑層；圖5表示粘接劑層；
圖6表示親水性薄膜層；圖7表示測試帶的覆蓋層；圖8為沒有使用根據(jù)本發(fā)明的方法得到的結(jié)果的圖；和圖9為使用根據(jù)本發(fā)明的方法得出的，與圖8相同的圖。
圖1表示形成用于測量血液樣品中的葡萄糖濃度的測試帶的基底的一個長方形聚酯帶2。圖中孤立的表示一個基底件2，然而在實際中，在制造結(jié)束時，可從一張大的標準片材上切出一組這種測試帶。
圖2表示在這個例子中是用網(wǎng)板印刷加在基底件上的碳素墨水圖形，但也可以使用技術上已知的任何適當?shù)某练e方法。碳層包括4個互相電氣絕緣的不同區(qū)域。在第一個軌跡4的遠端形成參考/計數(shù)器傳感器部分的電極4b。軌跡4沿長度方向延伸，在其近端形成一個連接終端4a。在第二和第三個軌跡6、8的遠端，形成二個工作傳感器部分的電極6b、8b；而在其近端，形成相應的連接終端6a、8a。第4個碳區(qū)域為一個連接橋10，它是在插入測試帶時，使測量裝置的電路封閉，以接通測量裝置用的。
圖3表示也可以用網(wǎng)板印刷法加上的下一個層。這是一個不溶于水的絕緣掩膜12，它在電極4b、6b、8b上形成一個窗口。該窗口控制露出的碳的尺寸，因而也是酶試劑層14(圖4)與碳電極接觸的尺寸。該窗口的尺寸和形狀可使印刷在兩個電極6b、8b上的酶斑點的面積完全相同。這表示，對于給足的電位，在有血液樣品的情況下，通過每一個工作傳感器部分的電流理論上相同。
酶層-在本實施例中為葡萄糖氧化酶試劑層14(圖4)-印刷在掩膜12上，因而可通過掩膜上的窗口，印刷在電極4b、6b、8b上，分別形成參考/計數(shù)器傳感器部分和二個工作傳感器部分。然后，按照圖5所示的圖形，在測試帶上印刷一個150微米厚的粘接劑層。為了清楚起見，與先前的圖形比較，該圖形放大了。三個分開的粘接劑區(qū)16a、16b、16c在一起，形成了它們之間的一個樣品腔18。
在測試帶的遠端，層疊兩塊親水性薄膜20(圖6)，并用粘接劑16固定就位。第一塊薄膜的作用是該樣品腔18成為通過毛細管作用，可吸入液體和液體沿著它運動的一個細的通道。最后一個層表示在圖7中，它是一個在遠端有一個透明部分24的塑料保護覆蓋帶22。這可讓使用者立刻知道是否使用了測試帶，還可以粗略地用肉眼檢查，血液加得是否夠。
現(xiàn)在來說明測試帶的使用。將測試帶插入測量裝置中。橋10使該裝置中的電路完成閉合，因此可自動接通該裝置。該裝置有觸點，與測試帶上的終端4a、6a、8a連接。測量裝置通過上述的終端，將400mv的電位加在計數(shù)器/參考傳感器部分和兩個工作傳感器部分中的每一個部分之間。
然后將一滴血放在測試帶的遠端上。毛細管作用沿著上述樣品腔18和在計數(shù)器/參考傳感器部分和二個工作傳感器部分上吸入血液。
經(jīng)過預先確定的時間后，測量通過每一個工作傳感器部分的電流和比較兩個測量值。如果二個測量值的差大于10％，則在測量裝置上顯示誤差信息，必需重復試驗。然而，如果二個測量值彼此的差別在10％以內(nèi)，則在該裝置中將二個電流相加，并轉(zhuǎn)換成葡萄糖值，顯示在液晶顯示器上。
為了舉例說明根據(jù)本發(fā)明所得到的優(yōu)點，利用上述這樣制造的測試帶進行比較試驗。在試驗中，將容積以幅度為0.2微升，從1微升增加至2微升的血滴，在保持葡萄糖濃度固定不變的條件下，加在測試帶上。每一個容積重復8次試驗。測量和記錄在每一個工作傳感器部分上測出的電流。結(jié)果表示在本說明書所附的表1中。
對于第一部分試驗，將二個電流簡單地加在一起，模擬具有綜合面積的單一一個工作傳感器部分。這些結(jié)果繪在圖8中。
在試驗的第二部分中，首先比較二個電流。只有當二個電流相差小于10％，才將它們加在一起，作為有效的結(jié)果。相差大于10％的值不予考慮。這個第二部分試驗的結(jié)果繪在圖9中。
立即可以看出，第二組結(jié)果精確得多，即它們變化小得多。另外，由于如果兩個工作傳感器部分完全被覆蓋。則它們只給出彼此一致的結(jié)果，因此可以安全地假設，只有當二個工作傳感器部分完全被覆蓋時，實際上才給出結(jié)果，因此，第二組結(jié)果也比第一組結(jié)果精確得多。
這樣，本發(fā)明的優(yōu)選實施例可以檢測和拒絕加在測試帶上的樣品不充分的那些試驗，即測試帶使用不正確的那些試驗。同樣，還可以檢測和拒絕因損壞或制造缺陷而有缺陷的測驗帶。
在技術領域內(nèi)，技術熟練的人會理解，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以對上述說明的內(nèi)容作許多變更。例如，本發(fā)明可用于測量任何液體中的任何適當物質(zhì)的值，不僅僅是血液中的葡萄糖。另外，工作傳感器部分不需要設在測試帶上，而可以是整個裝置的一部分。上述實施例中所用的10％的數(shù)值差純粹是示例性的，可以選擇任何適當?shù)臄?shù)值。
表1


權(quán)利要求
1.一種測量在液體樣品中的物質(zhì)濃度的方法，該方法包括提供具有一個工作傳感器部分，第二個工作傳感器部分和參考傳感器部分的測量裝置；將液體樣品注入所述測量裝置中；在每一個傳感器部分上測量與液體樣品中所述物質(zhì)的濃度成正比的電流；比較從每一個工作傳感器部分上測得的電流，形成參數(shù)差；如果所述的參數(shù)差大于預先確定的閾值，則給出誤差指示。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征為，所述工作傳感器部分設置在可除去的試驗件上。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征為，所述參考傳感器部分設在所述可除去的試驗件上。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其特下為，每一個所述的工作傳感器部分產(chǎn)生與液體樣品中所述物質(zhì)的濃度成正比的電荷載體。
5.如上述權(quán)利要求中任何一條所述的方法，其特征為它包括在預先確定的時間以后，測量在每一個傳感器部分上的電流。
6.一種測量在液體樣品中的物質(zhì)濃度的裝置，所述裝置包括用于產(chǎn)生與液體樣品中所述物質(zhì)的濃度成正比的電荷載體的一個參考傳感器部分和一個工作傳感器部分，其中，所述裝置還包括也是用于產(chǎn)生與液體樣品中的所述物質(zhì)的濃度成正比的電荷載體的第二個工作傳感器部分。
7.如權(quán)利要求6所述的裝置，其特征為，液體樣品受到約束，基本上橫貫所述工作傳感器部分單向流動。
8.如權(quán)利要求7所述的裝置，其特征為，所述工作傳感器部分，一個設置在另一個的下游。
9.如權(quán)利要求7或8所述的裝置，其特征為，所述二個工作傳感器部分都設在參考傳感器部分的下游。
10.如權(quán)利要求6～9中任何一條所述的裝置，其特征為，每一個所述傳感器部分的面積相同。
11.如權(quán)利要求10所述的裝置，其特征為，所述工作傳感器部分基本上相同。
12.如權(quán)利要求6～11中任何一條所述的裝置，其特征為，所述工作傳感器部分設置在可除去的試驗件上。
13.如權(quán)利要求12所述的裝置，其特征為，所述可除去的試驗件包括一次性使用的測試帶。
14.如權(quán)利要求6～13中任何一條所述的裝置，其特征為，在預先確定的時間以后，測量所述電流。
15.一種用于測量在液體樣品中的物質(zhì)濃度的測試件，它包括一個基底件；和兩個設置在基底件上的工作傳感器部分，將每一個工作傳感器部分設置成在使用中產(chǎn)生與液體樣品中所述物質(zhì)濃度成正比的電荷載體。
16.如權(quán)利要求15所述的測試件，其特征為，所述基底件還包括一個參考傳感器部分；
17，如權(quán)利要求15或16所述的測試件，其特征為，液體樣品受到約束，基本上橫貫所述工作傳感器部分上單向流動。
18.如權(quán)利要求17所述的測試件，其特征為，所述工作傳感器部分，一個設在另一個的下游。
19.如權(quán)利要求15～18中任何一條所述的測試件，其特征為，所述基底件還包括一個參考傳感器部分，兩個所述的工作傳感器部分設在所述參考傳感器部分的下游。
20.如權(quán)利要求15～19中任何一條所述的測試件，其特征為，每一個所述工作傳感器部分的面積相同。
21.如權(quán)利要求20所述的測試件，其特征為，所述工作傳感器部分基本上相同。
22.如權(quán)利要求15～21中任何一條所述的測試件，它包括一個一次性使用的測試帶。
23.如權(quán)利要求6～22中任何一條所述的裝置或測試件，其特征為，所述工作傳感器部分包括電化學電極。
全文摘要
一種測量例如血液或隙間流體一類液體樣品中的葡萄糖之類的物質(zhì)濃度的方法。所用的測量裝置具有一個工作傳感器部分(6b)、第二個工作傳感器部分(8b)和一個參考傳感器部分(4b)。液體樣品放入測量裝置中，并測量在每一個傳感器部分(6b、8b)上的與液體樣品中的物質(zhì)濃度成正比的電流。比較測得的電流建立差值。如果誤差值大于預先確定的閾值，則給出誤差指示。另外還說明了帶有兩個工作傳感器(6b、8b)的一次性使用的測試帶。
文檔編號G01N27/416GK1426535SQ0180864
公開日2003年6月25日 申請日期2001年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月8日
發(fā)明者O·W·H·達維斯, C·P·利奇, M·阿爾瓦雷茨-伊卡扎 申請人:因弗內(nèi)斯醫(yī)療有限公司