本發(fā)明屬于制藥工藝領(lǐng)域，涉及一種連續(xù)制備利福霉素s的方法，具體涉及一種利用微流場電化學(xué)技術(shù)氧化利福霉素sv連續(xù)制備利福霉素s的方法。

背景技術(shù)：

1、利福霉素s是一種廣譜抗生素，也是合成利福霉素類抗結(jié)核藥的關(guān)鍵中間體，是合成利福平、利福定、利福布丁、利福昔明、利福噴丁等的主要原料。它對結(jié)核桿菌具有很高的活性，可用于治療結(jié)核病和其他由耐藥分枝桿菌引起的疾病。利福霉素s通過抑制細(xì)菌rna聚合酶的活性來發(fā)揮其抗菌作用，從而阻止細(xì)菌的rna合成，進(jìn)而阻斷蛋白質(zhì)合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌的死亡。利福霉素s通常與其他抗結(jié)核藥物(如異煙肼、吡嗪酰胺等)協(xié)同使用，以減少耐藥菌株的產(chǎn)生，并提高治療效果。由于其廣譜抗菌作用，利福霉素s有時也用于治療其他感染，如布魯氏菌病和淋巴瘤病毒感染。

2、目前已有的利福霉素s生產(chǎn)工藝為：利福霉素sv的濾液經(jīng)過濾得到濾液，將濾液氧化得到利福霉素s后，采用酸堿調(diào)節(jié)、有機(jī)溶劑萃取等步驟將利福霉素s從濾液中分離出來，最后精制除雜，結(jié)晶干燥。然而在氧化過程中往往需要添加大量低濃度次氯酸鈉或者過氧化氫氧化劑，引入大量水溶液，之后酸化利福霉素s也難以析出，只能采用大量乙酸丁酯萃取，以上方法在生產(chǎn)過程中危險性較高且產(chǎn)生大量廢水，增加了企業(yè)的生產(chǎn)成本，也不利于綠色環(huán)保。

3、電合成利用電子來推動氧化還原反應(yīng)，無需外源氧化還原試劑，在根本上是一種綠色合成技術(shù)，是制藥工藝、精細(xì)化工轉(zhuǎn)型升級的新方向。其在有機(jī)合成和無機(jī)合成中均具有廣泛的應(yīng)用，能夠?qū)崿F(xiàn)高效、可控的反應(yīng)，甚至可以制備傳統(tǒng)方法難以獲得的化合物。此外，電合成極易在溫和的反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率、高產(chǎn)率、高選擇性，且反應(yīng)速度與反應(yīng)限度均可控。然而，釜式電合成多具有過電壓高，法拉第效率低下；比表面積小，反應(yīng)效率低下，難以工程化應(yīng)用等問題。有效提升比表面積、傳質(zhì)/熱效率及實(shí)現(xiàn)電極間距精確調(diào)控是解決上述問題的關(guān)鍵。

4、微流場連續(xù)流電化學(xué)合成反應(yīng)技術(shù)通過微尺度效應(yīng)，具有極大的比表面積，可以2-3個數(shù)量級地提升傳質(zhì)傳熱效率和反應(yīng)速率、數(shù)倍地縮小反應(yīng)在線體積，并通過連續(xù)流和低返混提升反應(yīng)選擇性、降低副反應(yīng)，從而有效實(shí)現(xiàn)電合成的綠色化及工業(yè)化應(yīng)用。此外，利用微通道作為電化學(xué)反應(yīng)器的流動單元，大大縮短了分子遷移的距離，降低了反應(yīng)的焦耳熱，有利于從反應(yīng)系統(tǒng)中去除支撐電解質(zhì)。配備平行電極的微通道中的電場更加均勻，而電極之間的短距離形成了穩(wěn)定的內(nèi)部層流，從而提高了對反應(yīng)物接觸順序的控制。

5、微流場連續(xù)流電化學(xué)合成反應(yīng)技術(shù)，作為流動化學(xué)體系的重要組成部分，在化學(xué)工業(yè)中具有巨大的應(yīng)用潛力。電合成微反應(yīng)器的優(yōu)點(diǎn)包括原子經(jīng)濟(jì)性高、綠色和安全易于放大等，被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)制藥工藝和化學(xué)工程領(lǐng)域的一個通用技術(shù)。減小電極間距離，增加電極面積，有效降低離子輸運(yùn)電阻，實(shí)現(xiàn)可控電合成，解決了傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器的缺點(diǎn)，可能推動電合成技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種微尺度下由利福霉素sv連續(xù)流電化學(xué)合成利福霉素s的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的安全性差、污染嚴(yán)重、廢水多、成本較高等問題。

2、為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明公開了一種微尺度下由利福霉素sv連續(xù)流電化學(xué)合成利福霉素s的方法，將含有利福霉素sv的濾液泵入微流場電化學(xué)反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，收集反應(yīng)液經(jīng)酸化、結(jié)晶后得到利福霉素s；

3、其中，所述微流場電化學(xué)反應(yīng)器以改性石墨梳齒結(jié)構(gòu)為陽極，鐵制梳齒結(jié)構(gòu)作為陰極，所述改性石墨梳齒結(jié)構(gòu)與鐵制梳齒結(jié)構(gòu)在同一平面互相交叉構(gòu)成的通道作為電化學(xué)微反應(yīng)通道；優(yōu)選地，兩個梳齒結(jié)構(gòu)均勻交叉，使形成的孔道尺寸一致。

4、所述改性石墨梳齒結(jié)構(gòu)通過將普通石墨梳齒電極表面與4-(羧甲基)苯重氮鹽進(jìn)行還原偶聯(lián)，然后將得到的羧酸尾巴經(jīng)氯代后再與n-苯基取代二氫吩嗪類化合物縮合制備得到，其中，n-苯基取代二氫吩嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式為：

5、

6、r取代基為h、烷基、鹵素、烷氧基、苯基、氰基中的任意一種。

7、具體地，所述普通石墨梳齒電極的修飾過程為：

8、

9、更具體地，所述普通石墨梳齒電極的修飾過程包括如下步驟：

10、(1)將普通石墨梳齒電極洗滌后，將其作為電化學(xué)微反應(yīng)器的正負(fù)極，配置4-(羧甲基)苯重氮鹽水溶液，加入濃硫酸為電解質(zhì)，在一定溫度下，施加電壓后，以一定流速泵入該電化學(xué)微反應(yīng)器中，連續(xù)流動一定時間；

11、(2)沖洗所述電化學(xué)微反應(yīng)器，然后將socl2的無水二氯甲烷溶液以一定流速泵入所述電化學(xué)微反應(yīng)器，連續(xù)流動一定時間；

12、(3)將二氫吩嗪類化合物的無水二氯甲烷溶液以一定流速泵入所述電化學(xué)微反應(yīng)器，連續(xù)流動一定時間。

13、其中，步驟(1)中反應(yīng)條件為：配置0.02-0.03m的4-(羧甲基)苯重氮鹽水溶液，加入6-9倍當(dāng)量的濃硫酸為電解質(zhì)，在20-30℃的溫度條件下，施加電壓為0.2v，以0.4-0.6ml/min流速泵入該電化學(xué)微反應(yīng)器中，連續(xù)流動20?-30min。

14、優(yōu)選地，步驟(1)中反應(yīng)條件為：配置0.025m的4-(羧甲基)苯重氮鹽水溶液，加入8倍當(dāng)量的濃硫酸為電解質(zhì)，在25℃的溫度條件下，施加電壓為0.2v，以0.5ml/min流速泵入該電化學(xué)微反應(yīng)器中，連續(xù)流動20min。

15、步驟(2)中，配置0.02～0.03m的socl2的無水二氯甲烷溶液，在20-30℃的溫度條件下，以0.4-0.6ml/min流速泵入該電化學(xué)微反應(yīng)器，連續(xù)流動20-30min；步驟(3)中，配置0.02-0.03m的二氫吩嗪類化合物的無水二氯甲烷溶液，在20-30℃的溫度條件下，以0.4-0.6ml/min流速泵入該電化學(xué)微反應(yīng)器，連續(xù)流動30-40min。

16、優(yōu)選地，步驟(2)中，配置0.025m的socl2的無水二氯甲烷溶液，在25℃的溫度條件下，以0.5ml/min流速泵入該電化學(xué)微反應(yīng)器，連續(xù)流動20min；步驟(3)中，配置0.025m的二氫吩嗪類化合物的無水二氯甲烷溶液，在25℃的溫度條件下，以0.5ml/min流速泵入該電化學(xué)微反應(yīng)器，連續(xù)流動30min。

17、其中，所述含有利福霉素sv的濾液通過將來自發(fā)酵車間的發(fā)酵液加硫酸鋅后，經(jīng)板框過濾得到的濾液。

18、優(yōu)選地，所述改性石墨梳齒與鐵制梳齒交叉后相鄰梳齒間距為1～4mm，改性石墨梳齒與鐵制梳齒的電極厚度為2～6mm；電化學(xué)微反應(yīng)通道的長度為500～1000mm，體積為2～24ml。

19、所述利福霉素sv濾液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.3～0.6％。

20、所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20-70℃。

21、所述利福霉素sv濾液在微反應(yīng)器中的反應(yīng)電流為20～2000ma，優(yōu)選地為100-800ma。

22、所述利福霉素sv濾液流經(jīng)電化學(xué)微反應(yīng)通道的流速為1～100ml/min，優(yōu)選地為10～50ml/min。

23、所述酸化為用酸調(diào)節(jié)ph至1～4，靜置結(jié)晶后經(jīng)固液分離得到利福霉素s。

24、在一種實(shí)施方式中，所述酸為稀鹽酸。優(yōu)選地，所述稀鹽酸為質(zhì)量濃度為10％的稀鹽酸。

25、有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)勢：

26、(1)本發(fā)明將電合成方法與微流場連續(xù)流合成反應(yīng)技術(shù)相耦合，在微尺度下，利用改性石墨電極，由利福霉素sv連續(xù)電氧化制備利福霉素s，規(guī)避了外源氧化劑及有機(jī)萃取試劑的使用，有效提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，大幅度縮短反應(yīng)時間，操作簡單，安全穩(wěn)定；與傳統(tǒng)的反應(yīng)方法相比，本發(fā)明不會產(chǎn)生大量含有機(jī)物的廢水，節(jié)約了后處理成本，更加綠色高效。

27、(2)本發(fā)明方法能夠有效避免副反應(yīng)發(fā)生，與傳統(tǒng)化學(xué)氧化法相比，連續(xù)流、低返混，且可及時分離得到目標(biāo)產(chǎn)物，避免最終產(chǎn)物的進(jìn)一步電解，從而提高反應(yīng)的選擇性及產(chǎn)品的質(zhì)量。

28、(3)本發(fā)明相比傳統(tǒng)反應(yīng)方式，具有優(yōu)異的放大結(jié)果，能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，具有很好的工業(yè)利用價值。

29、(4)本發(fā)明利用改性石墨電極，通過將催化劑以共價鍵形式連接至石墨電極上，且電解條件較溫和，連續(xù)進(jìn)樣24h，未觀察到反應(yīng)效果下降及催化劑脫落的現(xiàn)象，催化效率更高，催化劑可重復(fù)利用，工藝穩(wěn)定性更好。