專利名稱：用于提高氟替卡松顆粒結(jié)晶度的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于提高包含藥物可接受的氟替卡松化合物的無定形固體材料的結(jié) 晶度水平并改善表面特性的方法。本發(fā)明已經(jīng)用于制備化學(xué)品，例如用在諸如吸入制劑的 藥物制劑中的活性成分化合物和賦形劑。本發(fā)明還涉及包含藥物可接受的氟替卡松化合物的活性藥物顆粒的制備，所述活 性藥物顆粒形成干粉制劑從而使用例如干粉吸入器(DPI)設(shè)備給予肺。具體地，本發(fā)明提 供顆粒的特性及優(yōu)選方法，由此其性能顯著高于常規(guī)DPI粉末、壓力定量吸入器(pMDI)粉 末和鼻用懸浮粉末，特別是DPI粉末和pMDI粉末，更特別是DPI粉末。
背景技術(shù)：
用于將藥物給予氣道的兩種廣泛使用的體系為干粉吸入器(DPI)，其包含通常與 諸如乳糖的藥理學(xué)惰性材料的粗賦形劑顆粒混合的干粉形式的微粉化藥物顆粒，以及壓力 定量吸入器(pMDI)，其可包含在氣體推進(jìn)劑中的微粉化藥物顆粒的懸浮液。本發(fā)明涉及這 兩種遞送方法。鼻腔遞送是能夠?qū)⑺幬镱w粒給予中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS-鼻至大腦)的方法，無論作 為粉末或液態(tài)懸浮液形式的全身和局部鼻制劑。多種呼吸啟動(dòng)式設(shè)備遞送鼻內(nèi)藥物至鼻腔 的靶區(qū)域而沒有肺沉積，所述靶區(qū)域包括鼻竇及嗅覺區(qū)域。本發(fā)明涉及這種遞送方法。在工業(yè)上，活性組合成分和其它組合成分的結(jié)晶及沉淀顆粒尺寸的控制是必要 的，其中受關(guān)注的活性成分的最終產(chǎn)物形式為細(xì)粉末的形式，所述工業(yè)例如藥物工業(yè)。其中 活性成分在生物學(xué)體系中的行為方式取決于多種因素，特別是顆粒尺寸及晶形?？梢酝ㄟ^ 諸如研磨的方法制備小顆粒，但是這樣的方法對(duì)研磨顆粒的材料性質(zhì)具有有害的作用。此 外，可以制備顆粒的有效部分，所述顆粒為不適于給定最終用途的形狀。例如在設(shè)計(jì)用于吸 入的藥物制劑中，當(dāng)將顆粒研磨時(shí)，它們可以進(jìn)行形態(tài)學(xué)上的改變，而導(dǎo)致不期望的表面多 形態(tài)的變換，其反過來可以形成不適于最終目的應(yīng)用的無定形結(jié)構(gòu)。此外，研磨產(chǎn)生大量的 熱，這可導(dǎo)致顆粒研磨不充分，例如，當(dāng)活性成分為低熔融固體時(shí)。此外，如果由于研磨顆粒 變得高度帶電，則可損害指定用于氣溶膠的顆粒的物理性能。用于制備藥物顆粒的技術(shù)可以包括從藥物溶液產(chǎn)生微滴的氣溶膠以及隨后將微 滴噴霧干燥以凝固顆粒。噴霧干燥是最廣泛使用的工業(yè)方法中的一種，其包括顆粒的形成 和干燥。該方法非常適于從諸如溶液、乳狀液或可泵送的懸浮液的液體原料連續(xù)制備粉末、 粒狀或團(tuán)塊形狀的干燥固體。由此，噴霧干燥為其中最終產(chǎn)物符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的理想方法， 所述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)考慮例如顆粒粒徑分布、殘余水分含量、堆密度、顆粒形狀等參數(shù)。常規(guī)噴霧 干燥技術(shù)的缺點(diǎn)是待干燥的顆粒趨于為無定形的形式，可能高達(dá)100%，而不是結(jié)晶顆粒形 式，這是由于通常凝固很快，此外，該方法導(dǎo)致干燥顆粒的高度團(tuán)聚。本領(lǐng)域還使用氣溶膠 微滴的冷凍干燥來獲得顆粒，但此外，常常發(fā)生的快速凝固通常導(dǎo)致無定形顆粒的產(chǎn)生。WO 2004/073827描述了在被稱為SAX的方法中顆粒的制備，其包括以下步驟在 適當(dāng)溶劑中形成期望物質(zhì)的溶液，由此產(chǎn)生氣溶膠，在非溶劑中收集氣溶膠微滴以用于所 述物質(zhì)，以及將超聲波施用于分散在非溶劑中的微滴以有效地使物質(zhì)結(jié)晶。該技術(shù)的缺點(diǎn)在于需要對(duì)來自氣溶膠的溶劑的蒸發(fā)度進(jìn)行臨界控制。吸入代表用于遞送全身作用的藥物和局部作用于肺自身，例如哮喘、慢性阻塞性 肺部疾病和感染的藥物的非常吸引人、快速并且對(duì)患者有益的途徑。開發(fā)用于以可預(yù)測(cè)和 可重復(fù)的方式將藥物遞送至肺部是特別期望和有利的。藥物吸入的益處包括快速起效，改 善患者的耐受和對(duì)非侵入全身途徑的順應(yīng)性，副作用的減少，產(chǎn)物生命周期的延長，遞送改 善的連貫性，使用治療的新形式，其包括較高的劑量、較高的效率和靶向的精度。干粉吸入(DPI)在肺部疾病的治療中起重要的作用。首先，開發(fā)它們以克服使用 計(jì)量吸入器(MDI)所遇到的問題，這是由于它們無需推進(jìn)劑并由此對(duì)環(huán)境更有益。使用MDI 的患者必須調(diào)整吸入和吸入器啟動(dòng)，從而使得氣溶膠云能夠到達(dá)肺部。干粉吸入器(DPI) 為呼吸啟動(dòng)的，理論上使得氣溶膠云達(dá)到肺部而不存在問題。然而，由于對(duì)操作、劑量含量 均一以及劑量控制方面的技術(shù)限制而出現(xiàn)問題。而且，吸氣流速在患者之間不同并且取決 于DPI的機(jī)械原理。由于氣溶膠云的肺沉積的速率取決于吸氣流速，因此因?yàn)楦吡髯栾@著 降低吸氣流速的DPI是不合適的。然而，對(duì)于達(dá)到目的的干粉和DPI產(chǎn)物，粉末技術(shù)仍存在顯著的技術(shù)障礙。制劑必 須具有合適的流動(dòng)性質(zhì)，其不僅輔助粉末的制備和計(jì)量，而且還提供可靠及可預(yù)期的再懸 浮及流化，并避免在分散設(shè)備中粉末的過度保留。在再懸浮粉末中的藥物顆粒或藥物活性 材料的顆粒(在本文也被稱為API顆粒)必須適當(dāng)?shù)貧馊苣z化，以使得它們能夠在肺部輸 送至合適的靶區(qū)域。通常，對(duì)于肺沉積，活性顆粒的直徑小于10 μ m,通常為0. 1 μ m至7 μ m nJc 0. Ιμπι δμπι。在該類型的體系中，藥物與藥物、藥物與載體顆粒以及顆粒與壁之間的相互作用 對(duì)于將藥物成功遞送至肺深部非常重要。通過諸如范德華力、毛細(xì)管作用以及庫侖力的粘 著力來確定顆粒之間的相互作用。這些力的強(qiáng)度受到顆粒尺寸、形狀和形態(tài)的影響。具有 粗糙表面的球形或圓形顆粒被認(rèn)為是用于肺部藥物遞送最佳，這是由于它們的接觸面積較 小和顆粒之間的間距增加。較大的間距降低了附著力并改善了粉末分散。對(duì)于最佳藥物顆 粒的顆粒制備技術(shù)和DPI設(shè)備制備技術(shù)對(duì)于經(jīng)由肺部的有效藥物遞送是必不可少的。WO 2006056812報(bào)道了涉及顆粒加工精制的發(fā)明，使用干粉吸入器(DPI)設(shè)備將待給予肺部的 顆粒形成干粉制劑，由此在添加劑材料的存在下進(jìn)行活性材料顆粒和載體材料顆粒的處理 以提供具有優(yōu)異粉末性質(zhì)的粉末組合物。當(dāng)以常規(guī)方法生產(chǎn)干粉時(shí)，活性顆粒將隨尺寸變化，并且通常該變化能夠相當(dāng)大。 這可使其難以確保活性顆粒充分高的比例為用于對(duì)適當(dāng)位置給藥的合適尺寸的比例。由此 期望獲得干粉制劑，其中活性顆粒的尺寸分布盡可能窄。例如，優(yōu)選顆粒分布為高斯分布， 優(yōu)選顆粒分布為單峰分布。此外，例如活性顆粒空氣動(dòng)力學(xué)或體積尺寸分布的幾何標(biāo)準(zhǔn)偏 差優(yōu)選不大于2，更優(yōu)選不大于1. 8，不大于1. 6，不大于1. 5，不大于1. 4或者甚至不大于 1.2。這將改善劑量效率和再現(xiàn)性。質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)為顆粒直徑，所述顆粒直徑低于50%的顆粒進(jìn) 入適于確定吸入的藥物顆粒體外性能的沖擊采樣器的直徑，并且質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑 考慮了形狀和密度。MMAD為5μπι(假定)的樣品將具有直徑大于5μπι的總質(zhì)量(即不是 總數(shù))50 %的顆粒和直徑小于5 μ m的50 %的顆粒。具有小于10 μ m以及MMAD更小的細(xì)顆粒趨于增加熱力學(xué)不穩(wěn)定性，因?yàn)樗鼈兊谋砻娣e與體積之比增加提供了隨著其顆粒尺寸的降低而增加表面自由能，并最終增加顆粒團(tuán) 塊的趨勢(shì)和團(tuán)聚的強(qiáng)度。在吸入器中，細(xì)顆粒的團(tuán)聚和該顆粒與吸入器壁的粘合導(dǎo)致細(xì)顆 粒以較大、穩(wěn)定團(tuán)聚的形式離開吸入器，或不能離開吸入器并保持粘合于吸入器內(nèi)部，或者 甚至堵塞或阻塞吸入器的問題。由于吸入器每次啟動(dòng)之間，以及不同吸入器與不同批顆粒之間形成顆粒穩(wěn)定團(tuán)聚 程度的不確定性導(dǎo)致較差的劑量再現(xiàn)性。此外，團(tuán)聚的形成意味著能夠顯著增加活性顆粒 的MMAD，同時(shí)活性顆粒的團(tuán)聚未到達(dá)肺部期望的部分。肺深部或全身遞送所需要的這些 ym至次μ m的顆粒尺寸導(dǎo)致可呼吸的活性顆粒趨于高度內(nèi)聚的問題，這說明通常它們具 有差的流動(dòng)性和差的氣溶膠分散性。為了克服這些可呼吸活性顆粒的高度內(nèi)聚特性，過去配方設(shè)計(jì)師在粉末制劑中包 含惰性賦形劑的較大載體顆粒，從而有助于流動(dòng)性和藥物的氣溶膠分散性。這些大的載體 顆粒對(duì)于粉末制劑具有有益的作用，因?yàn)槌嘶ハ鄡?nèi)聚，細(xì)活性顆粒趨于粘合在較大載體 顆粒的表面同時(shí)處于吸入器設(shè)備中?；钚灶w粒從載體顆粒表面釋放并隨著分散設(shè)備的啟動(dòng) 而分散，從而提供可以吸入呼吸道的細(xì)懸浮液。同時(shí)添加較大載體顆粒趨于改善粉末性質(zhì)，其還具有稀釋藥物的作用，通常達(dá)到 這樣的程度時(shí)，制劑中總重量的95%或更多的為載體。需要較大量的載體從而使粉末性質(zhì) 具有期望的作用，這是由于大多數(shù)細(xì)或超細(xì)活性顆粒需要粘合于載體顆粒表面，否則活性 顆粒的內(nèi)聚性質(zhì)仍優(yōu)于粉末，并導(dǎo)致差流動(dòng)性。用于細(xì)顆粒粘合的載體顆粒的表面積隨著 載體顆粒直徑的增加而降低。然而，隨著直徑降低，流動(dòng)性質(zhì)趨于變得更糟。因此，需要尋 找適當(dāng)?shù)钠胶鈴亩@得令人滿意的載體粉末。如果包含較少的載體顆粒，其它的考慮是能 夠進(jìn)行分離，這是非常期望的。配方設(shè)計(jì)師經(jīng)歷的其它問題是藥物和賦形劑顆粒表面性質(zhì)的改變。每一活性劑粉 末具有其自身唯一的內(nèi)在粘性或表面能，這能夠在化合物之間有很大的區(qū)別。此外，根據(jù)其 處理的方法，能夠改變給定化合物的表面能性質(zhì)。例如，對(duì)于產(chǎn)生表面性質(zhì)的顯著改變，眾 所周知噴射研磨是不理想的，這是由于該方法采用的是碰撞的侵入性質(zhì)。這樣的變化能夠 導(dǎo)致表面能增加和內(nèi)聚性和粘合性增加。甚至在高度正則(highly regular)中，結(jié)晶粉末 的短程Lifshitz范德華力能夠?qū)е赂叨葍?nèi)聚和粘合的粉末。如果不使用載體賦形劑，則微粉化的藥物顆粒僅經(jīng)由Lifshitz范德華力松散團(tuán) 聚。這對(duì)于無毛細(xì)管力形成的如此制劑的作用是重要的，這是由于必須在氣流中將顆粒團(tuán) 塊解聚。毛細(xì)管力通常若干倍大于例如Lifshitz范德華力，并且這樣的團(tuán)塊分裂成單獨(dú)顆 粒的能力隨著保持團(tuán)聚在一起的自粘合力的增加而降低。能夠使用搓圓處理來實(shí)現(xiàn)這樣的 松散團(tuán)聚。當(dāng)置于氣流中時(shí)，作用于與載體顆粒粘合的顆粒上的力能夠被描述為升力(使較 小顆粒上升而離開載體顆粒，這能夠被微粉化粉末所忽略)，曳力(為了補(bǔ)償粘合力和摩擦 力)，粘合力和摩擦力(防止接觸的兩表面切向位移的力)。最后的兩種力阻礙藥物顆粒與 載體表面的分離。干粉吸入形式的相互作用的粉末混合物的成功或失敗主要取決于粘合力 的等級(jí)，所述粘合力將藥物顆粒固定在載體表面上。顯然，不需要非常高的粘合力，這是由于如果不能通過曳力將藥物載體單位分為 它們獨(dú)立的組分，則將整個(gè)藥物載體單位吞下。平衡的粘合力促進(jìn)藥物載體單位分散成待吸入的微粉化藥物顆粒和待吞下的粗載體顆粒。另一方面，藥物與載體顆粒之間非常小的 內(nèi)聚力可以導(dǎo)致顆粒的分離并由此導(dǎo)致劑量含量均勻度的高度可變性。而且，在所述顆粒 與它們趨于緊密粘合的吸入器設(shè)備壁的滑動(dòng)接觸期間，易于從載體顆粒中除去藥物顆粒。 由此，在吸入器設(shè)備中損失更多藥物?，F(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了能夠以多種方式來控制待吸入的相互作用的粉末混合物的粘合 力。首先，能夠根據(jù)它們的中值顆粒尺寸、形狀和表面粗糙度來選擇載體顆粒，這將導(dǎo)致用 于指定混合過程的粘合力存在較大差異并因此導(dǎo)致不同的氣溶膠分散性質(zhì)。中值顆粒尺寸的降低增加了藥物與載體顆粒之間的粘合力。還發(fā)現(xiàn)在不規(guī)則形狀 或拉長的載體顆粒中存在較大粘合力。能夠通過混合期間摩擦的增加來解釋該作用。根據(jù) 粗糙的等級(jí)，表面粗糙度將增加或降低粘合力。由于接觸真實(shí)面積的增加，發(fā)現(xiàn)在非常光滑 的載體顆粒表面的內(nèi)聚力增加，或者在非常粗糙的載體顆粒表面，由于粗糙度之間更寬的 間距使得微粉化的藥物顆粒被機(jī)械包埋。在典型的DPI制劑中，粉末為預(yù)混合的，這導(dǎo)致較細(xì)及粗載體顆粒之間的自粘性。 較細(xì)載體顆粒的自粘合主要是由于粗載體顆粒表面的凹槽和裂隙中機(jī)械的包埋。由此較 細(xì)顆粒的量為可物理除去的，并且改善了載體粉末的流動(dòng)性質(zhì)。磨蝕(指山谷填充的地質(zhì) 學(xué)術(shù)語)導(dǎo)致較少波形載體顆粒表面，使得微粉化的藥物顆粒不可能機(jī)械截留或包埋在載 體顆粒表面。磨蝕還增加了載體顆粒表面的微觀粗糙度并由此因?yàn)榻佑|真實(shí)面積減少而降 低了藥物與載體顆粒之間的粘合力。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)于粘合力和由此形成的干粉吸入功 能，磨蝕不總是有優(yōu)勢(shì)的。需要粗載體顆粒最低的表面粗糙度以使得在磨蝕的情況下，埋入 較細(xì)載體顆粒。如果粗載體顆粒表面較光滑，則較細(xì)載體顆粒以這樣的方式自粘合，以至 于載體顆粒表面的表觀宏觀粗糙度增加，這反過來為待機(jī)械截留的藥物顆粒提供了更多位 點(diǎn)。在該情況下，能夠在再懸浮期間用較細(xì)載體顆粒從載體顆粒表面除去僅為團(tuán)塊的藥物 顆粒，并且肺部的藥物沉積取決于這些團(tuán)塊的尺寸。載體材料的選擇確實(shí)影響了藥物與載體顆粒之間的粘合力強(qiáng)度。然而，應(yīng)用的位 置即吸入肺中明顯限制了該選擇。至今，在商品化的干粉吸入中，僅將乳糖一水合物和葡萄 糖用作載體材料。如果將葡萄糖貯存在儲(chǔ)存空氣的相對(duì)濕度大于55%的環(huán)境中，則葡萄糖 快速地吸收水分。這將導(dǎo)致藥物與載體顆粒之間強(qiáng)烈的毛細(xì)管力。已經(jīng)要求保護(hù)乳糖一水 合物，其使藥物載體單位的弱點(diǎn)降低至提高的濕度水平。然而，在不同濕度條件下，對(duì)儲(chǔ)存 后的微粉化藥物與乳糖一水合物載體顆粒之間粘合力的檢測(cè)存在疑慮。使用相互作用的粉末混合物免去了用于吸入的非常低劑量藥物(例如，昔美酸 沙美特羅50微克)的操作，使得它們能夠以單一劑量單位來提供，例如鋁箔泡罩(例如 Advair Discus吸入器設(shè)備)或膠囊。而且，這種混合物的均勻性增加和分離的減少對(duì)于含 有物是有利的。制備用于DPI的細(xì)顆粒的兩種常規(guī)技術(shù)為機(jī)械微粉化和噴霧干燥。高能研磨操作 產(chǎn)生高帶電的并因此非常容易內(nèi)聚的顆粒。為了降低內(nèi)聚性，例如在濕磨中使用表面活性 劑。研磨方法還導(dǎo)致表面和結(jié)晶破壞，這影響了粉末穩(wěn)定性。制備的顆粒通常包含能夠形成強(qiáng)聚集體的不規(guī)則碎片。此外，多步驟處理可以引 起粉末制備期間材料的顯著損失和批次與批次之間產(chǎn)物性質(zhì)的差異。與研磨不同，噴霧干 燥技術(shù)為一步連續(xù)的方法，其能夠直接制備具有期望尺寸的藥物顆粒。在方法中不需要表面活性劑或其它增溶劑。然而，由于在該方法中所需要的高流速和受限可控的參數(shù)，每一顆 粒的熱歷史和干燥速率難以控制。由此，制備的顆粒通常為無定形的并因此對(duì)溫度和濕度 變化敏感，所述溫度和濕度變化可以引起粉末儲(chǔ)存期間顆粒的結(jié)構(gòu)改變和燒結(jié)。發(fā)明_既述根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了用于提高至少一種低于100%結(jié)晶的包含藥物可 接受的氟替卡松化合物的固體材料結(jié)晶度的方法，所述方法包括將所述固體材料與溶劑 接觸，其中固體材料是不溶或難溶的；以及當(dāng)固體材料與所述溶劑接觸時(shí)，將超聲波施用于 所述固體材料。如本文所使用的，“氟替卡松化合物”是指選自以下的化合物氟替卡松、其藥物可 接受的鹽、其藥物可接受的溶劑合物、其藥物可接受的水合物、其藥物可接受的酯、其酯的 藥物可接受的鹽、其酯的藥物可接受的溶劑合物、其酯的藥物可接受的水合物、其酯的藥物 可接受的鹽及其任何混合物。優(yōu)選地，氟替卡松化合物為氟替卡松的酯，更優(yōu)選為“17-酯”， 由此，羧酸酯官能團(tuán)與氟替卡松碳17位上的羥基部分共價(jià)連接。氟替卡松的羧酸酯優(yōu)選源 自具有1至10個(gè)碳原子的羧酸酯或羧酸以及由此形成的(ν1(ι“ 7-酯”，尤其是氟替卡松丙 酸酯，或在羧酸酯部分具有其它官能團(tuán)的C1, “17-酯”并更優(yōu)選為氟替卡松糠酸酯。最優(yōu)選地，至少一種固體材料包含氟替卡松丙酸酯。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了包含通過本文所述方法獲得的藥物可接受的氟替 卡松化合物的顆粒。優(yōu)選地，所述顆粒包含氟替卡松丙酸酯。還提供了具有顆粒的制劑，所 述顆粒包含通過本文所述方法獲得的氟替卡松鹽、酯、溶劑合物、前體或其混合物。優(yōu)選地，“固體材料”包含大于5%重量比，更優(yōu)選10%重量比至100%重量比，更 優(yōu)選重量比25 %至100 %重量比，更優(yōu)選50 %重量比至100 %重量比，更優(yōu)選70 %重量比至 100 %重量比，更優(yōu)選80 %重量比至100 %重量比，更優(yōu)選90 %重量比至100 %重量比，更優(yōu) 選95 %重量比至100 %重量比，更優(yōu)選大于99 %重量比的氟替卡松化合物。特別地，這種包含它們的顆粒和制劑用于制備可吸入的藥物制劑。與常規(guī)制備的 顆粒相比，這種顆粒和包含這種顆粒的制劑展現(xiàn)出令人驚訝的體外性能。通過在細(xì)粒分?jǐn)?shù) (FPF，相對(duì)于遞送劑量的百分?jǐn)?shù)，定義為沖擊采樣器(impinger)和喉部所有級(jí)的總和)中 比例的增加來將該顯著的性能增加定量化。對(duì)于DPI中的藥物制劑，這些顆粒具有優(yōu)異的 性能特性。與常規(guī)顆粒相比，相對(duì)于溶解速率和遞送至肺部的FPF，這些顆粒還展現(xiàn)出令人 驚訝的體內(nèi)性能。在下文中，其中固體材料不溶或難溶的溶劑應(yīng)當(dāng)被稱為非溶劑。如在本文中所使 用的，非溶劑為其中固體材料以在25°C下低于0. lmg/ml，優(yōu)選在25°C下低于0. 05mg/ml，優(yōu) 選在25°C下低于0. 01mg/ml的量溶解的溶劑。相反地，如本文所使用的，溶劑為其中固體材料以在25°C下大于0. lmg/ml，優(yōu)選 在25°C下大于0. 5mg/ml，優(yōu)選在25°C下大于lmg/ml，優(yōu)選在25°C下大于5mg/ml，優(yōu)選在 25°C下大于10mg/ml的量溶解的溶劑。優(yōu)選地，本發(fā)明中采用的固體材料為顆粒固體材料。優(yōu)選顆粒的MMAD高達(dá)約 10 μ m,優(yōu)選約IOOnm至約10 μ m,優(yōu)選約IOOnm至約5 μ m，以及最優(yōu)選約IOOnm至約2 μ m， 例如，約 llOnm、約 250nm、約 400nm、約 700nm 或約 1 μ m 等?？諝鈩?dòng)力學(xué)直徑為單位密度球體的直徑，所述球體空氣動(dòng)力學(xué)地表現(xiàn)為測(cè)試物質(zhì)的顆粒。其用于比較尺寸、形狀和密度不同的顆粒并用于預(yù)測(cè)在呼吸道的什么地方可以沉 積這種顆粒。將該術(shù)語與體積當(dāng)量直徑、光學(xué)直徑、測(cè)定直徑或幾何直徑進(jìn)行對(duì)比，這些直 徑表示實(shí)際直徑，其自身不能涉及呼吸道內(nèi)的沉積?？墒褂迷S多方法來確定可呼吸顆粒的粒徑分布并(在較低程度上)確定吸入顆粒 的分布；從而能夠計(jì)算質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)和幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差(GSD)以用于指示 顆粒尺寸。MMAD為顆粒樣品統(tǒng)計(jì)學(xué)得出的數(shù)據(jù)。例如，5μπι的MMAD是指顆粒中將存在總 樣品質(zhì)量的50%的空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5 μ m的顆粒和總樣品質(zhì)量的50%的空氣動(dòng)力學(xué)直 徑大于5μπι的顆粒。諸如安德森級(jí)聯(lián)沖擊采樣器的級(jí)聯(lián)沖擊采樣器或新一代沖擊采樣器，優(yōu)選新一代 沖擊采樣器能夠用于獲得氣溶膠(或塵云)的粒徑分布。通過設(shè)備回收空氣樣品，所述設(shè) 備由其上沉積顆粒的若干級(jí)所組成，例如玻璃或玻璃纖維。根據(jù)它們的尺寸，顆粒將沖擊 某些級(jí)。能夠在取樣之前和之后通過稱重每一級(jí)來由在每一級(jí)的噴射速度計(jì)算截取粒徑 (cut-off size)，并且MMAD得自這些計(jì)算。盡管在該方法中存在限制，即顆粒彈出、過載和 以一定流速波動(dòng)等，其為很好的已建立的技術(shù)以測(cè)量氣溶膠空中粒徑分布及其MMAD。能夠通過激光衍射技術(shù)測(cè)量顆粒尺寸將激光照射至顆粒云中，所述顆粒懸浮在 諸如空氣的透明氣體中。所述顆粒散射光；與較大顆粒相比，較小的顆粒在較大角度散射 光。能夠通過一系列處于不同角度的光檢測(cè)器來檢測(cè)散射的光。這被稱為樣品的衍射圖。 使用好的文獻(xiàn)記載的光散射理論能夠?qū)⒀苌鋱D用于測(cè)量顆粒尺寸。假定顆粒為球形的，但 極少顆粒真正為球形。由顆粒的測(cè)量體積計(jì)算顆粒直徑，但假定為等效體積的球形。優(yōu)選地，由選自以下的方法獲得本發(fā)明中采用的固體材料機(jī)械微粉化、研磨、噴 射研磨、磨碎、快速沉淀、冷凍干燥、凍干、超臨界溶液快速膨脹、噴霧干燥或其混合。最優(yōu)選 地，由噴霧干燥方法獲得本發(fā)明中采用的固體材料?？梢允褂贸Ｒ?guī)噴霧干燥技術(shù)。優(yōu)選地， 不使用SAX方法，例如WO 2004/073827中公開的方法。優(yōu)選地，在實(shí)施以上方法中的一種之前，固體材料為基本上無定形的，例如低于 50%結(jié)晶，更優(yōu)選低于40%結(jié)晶，更優(yōu)選低于25%結(jié)晶，更優(yōu)選低于10%結(jié)晶，更優(yōu)選低于 5%結(jié)晶，例如低于結(jié)晶。當(dāng)由機(jī)械微粉化、研磨、噴射研磨、磨碎或其混合獲得本發(fā)明中采用的固體材料 時(shí)，在進(jìn)行這些方法中的一種之前，固體材料可以為基本上結(jié)晶的，例如大于50%結(jié)晶，例 如大于60 %結(jié)晶，例如大于75 %結(jié)晶，例如大于90 %結(jié)晶，例如大于95 %結(jié)晶，例如大于 99%結(jié)晶。在進(jìn)行所述四種方法中的一種或其混合之后，固體材料在顆粒核心可以為基本 上結(jié)晶的，并且在顆粒的外層為基本上無定形的?？梢允褂迷S多技術(shù)來確定結(jié)晶含量。例如，PXRD (粉末X射線衍射)為用于在固 體材料中觀察χ射線衍射圖的技術(shù)。對(duì)于給定的多晶型物，結(jié)晶顆粒具有獨(dú)特的‘指紋’模 式。相反地，無定形化合物很少或不顯示特征模式而簡單顯示寬峰或噪聲。差示掃描量熱法 (DSC)還顯示出清晰的熔點(diǎn)并測(cè)量能夠相當(dāng)于給定樣品中結(jié)晶度水平的熔融熱。在DSC譜 圖中，無定形材料顯示不一致的行為。結(jié)晶材料的DSC顯示指示結(jié)晶性質(zhì)的尖吸熱峰。動(dòng) 態(tài)蒸氣吸附(DVS)提供用于測(cè)量結(jié)晶和無定形材料的等溫線和水分?jǐn)z取行為的快速和持 續(xù)方法。與DSC結(jié)合，其能夠用于測(cè)量產(chǎn)物的穩(wěn)定性。拉曼分析最終能夠指示結(jié)晶材料并 且給出不同的多晶型物的實(shí)際區(qū)別。無定形材料不具有相同的診斷模式并因此可與結(jié)晶相CN 102149437 A
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區(qū)分。為了本申請(qǐng)的目的，差示掃描量熱法(DSC)為測(cè)量結(jié)晶度優(yōu)選的方法。能夠用許多 商購的儀器進(jìn)行DSC實(shí)驗(yàn)，所述儀器包括TA Instruments' DSC Q2000 V24. 2 build 107， 根據(jù)本發(fā)明，后者為用于測(cè)量DCS的優(yōu)選設(shè)備。通常將精確量的材料填充在DSC儀器的樣 品盤中并以高達(dá)100°C /min的加熱幅度加熱至約275°C。作為熔融熱測(cè)量的熔點(diǎn)吸熱和熱 流量的積分分別為結(jié)晶度的定性和定量測(cè)量。特別地，對(duì)于給定的固體材料，DSC提供其兩 種樣品的直接比較，并且清晰顯示其中一種是否比另一種具有更多或更少結(jié)晶。此外或可選擇地，在實(shí)施本方法之前，固體材料可以包含亞穩(wěn)態(tài)的結(jié)晶材料。對(duì)于任何特定的材料，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定本文的固體材料為在其中 不溶或難溶的。例如，使用高效液相色譜法(HPLC)或氣液色譜法(GLC)，通過確定樣品的分 析，與已知濃度的溶液作比對(duì)，來測(cè)定當(dāng)液體樣品飽和時(shí)，在液體樣品中溶解的物質(zhì)水平。 前一種方法更通常用于藥物產(chǎn)物，而當(dāng)溫度高達(dá)300°C除去大多數(shù)藥物產(chǎn)物，分析的材料充 分揮發(fā)而蒸發(fā)時(shí)，使用后者。優(yōu)選地，將水用作水溶性差的材料的非溶劑。氟替卡松化合物 僅為中等極性的有機(jī)材料并由此難溶于水，而且?guī)缀醪蝗苡诜菢O性烷烴。優(yōu)選用于氟替卡 松化合物的非溶劑為水或庚烷。用于這種材料的其它非溶劑可以包括醚類(例如甲基叔丁 基醚)和除甲醇和乙醇以外的醇類，選用醚類取決于環(huán)境溫度溶解性。優(yōu)選地，施用超聲波持續(xù)合適的時(shí)間周期和溫度，所述時(shí)間周期和溫度需要使至 少部分無定形材料轉(zhuǎn)化為結(jié)晶材料，或使亞穩(wěn)態(tài)的材料轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的材料。例如，優(yōu)選該 方法進(jìn)行的時(shí)間大于0. Ims,更優(yōu)選大于1ms，更優(yōu)選大于1分鐘，例如，1秒至M小時(shí)，更優(yōu) 選1分鐘至6小時(shí)，更優(yōu)選5分鐘至1小時(shí)。優(yōu)選地，本發(fā)明中使用的固體材料為干燥的。這意味著優(yōu)選其基本上不含溶劑，所 述溶劑包括非溶劑、水和有機(jī)溶劑。這意味著固體材料基本上不含游離水或溶劑?；旧?不含溶劑意味著固體材料包含的溶劑低于5%重量比，更優(yōu)選低于4%重量比，更優(yōu)選低于 3 %重量比，更優(yōu)選低于2 %重量比，更優(yōu)選低于1 %重量比，更優(yōu)選低于0. 5 %重量比，更優(yōu) 選低于0. 重量比。由于固體材料僅包含結(jié)合在晶體單位晶格中所必需的預(yù)定量的水或溶劑，包含結(jié) 合水和分子溶劑合物的固體材料能夠基本上不含溶劑。此外，它們基本上不含游離水或溶 劑。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法特別用于噴霧干燥顆粒的方法，所述噴霧干燥的顆粒包含氟替 卡松化合物，其還包含活性藥物成分、藥物賦形劑及其兩種或多種的混合物。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了用于提高至少一種低于100%結(jié)晶的包含氟 替卡松化合物的固體材料結(jié)晶度的方法，其包括(i)在溶劑中形成至少一種固體材料的溶液；(ii)將所述溶液進(jìn)行選自以下的方法快速沉淀、冷凍干燥、凍干、超臨界溶液快 速膨脹、噴霧干燥或其混合，其中將所述溶解的固體材料轉(zhuǎn)化為基本上干燥的固體材料；(iii)任選將固體材料與所述方法的步驟(ii)中的液態(tài)和/或氣態(tài)組分分離；(iv)由此用非溶劑處理來自步驟(ii)或步驟(iii)的干燥固體材料；(ν)當(dāng)固體材料與非溶劑接觸時(shí)，將超聲波施用于來自步驟(iv)的固體材料上； 以及(vi)任選將來自步驟(ν)的所得固體材料分離和/或干燥。
在這樣的方法中，步驟(ii)優(yōu)選包括固體材料溶液的噴霧干燥?？梢允褂贸Ｒ?guī)的 噴霧干燥。在噴霧干燥過程中，制備的固體材料通常是基本上無定形的。優(yōu)選地，實(shí)施步驟(ii)后，進(jìn)入步驟(iii)或(iv)的材料為基本上無定形的，例 如低于50%結(jié)晶，更優(yōu)選低于40%結(jié)晶，更優(yōu)選低于25%結(jié)晶，更優(yōu)選低于10%結(jié)晶，更優(yōu) 選低于5%結(jié)晶，例如低于1 %結(jié)晶。在步驟(iv)中，術(shù)語處理是指將干燥固體材料暴露于非溶劑中。這可以發(fā)生在相 同或分開的容器中用于收集由步驟(ii)制備的材料。優(yōu)選地，非溶劑的量多于固體材料的 量。例如，步驟(iv)中固體材料與非溶劑的重量比優(yōu)選為1 100，更優(yōu)選為1 10，例如 1 2、1 3、1 4、1 5 等。優(yōu)選地，由步驟(ii)和/或步驟(iii)制備的固體材料為基本上干燥的。這意味 著優(yōu)選地，進(jìn)入該方法步驟(iv)的所有固體材料(100% )優(yōu)選基本上不含溶劑，所述溶劑 包括水和有機(jī)溶劑(其中術(shù)語“基本上不含溶劑”如上所定義)。由此，對(duì)于任意給定的固體材料，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠毫無疑問地確定適當(dāng)?shù)娜?劑。適于某些固體材料的溶劑的某些實(shí)例如下。諸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙 酮、2-丙醇的揮發(fā)性有機(jī)溶劑和諸如水的非有機(jī)溶劑是用于藥物活性成分的典型溶劑。氟 替卡松化合物優(yōu)選的溶劑為甲醇和丙酮。優(yōu)選的賦形劑可以包括，例如乳糖和硬脂酸。乳糖可以溶解在水或乙醇/水的混 合物中。硬脂酸可以溶解在乙酸乙酯或乙醇中。非溶劑(例如，方法的步驟(iv)中的非溶劑)優(yōu)選基本上不含游離水(即，水并 非已經(jīng)與固體材料結(jié)合而形成水合物等)，當(dāng)期望無水結(jié)晶時(shí)，其也不含其中固體材料基本 上可溶的任何溶劑。當(dāng)本文中固體材料基本上不溶時(shí)，非溶劑可以為水。雖然不是詳細(xì)的清單，但在表1中顯示溶劑和非溶劑的組合的某些實(shí)例，優(yōu)選地， 丙酮為溶劑并且庚烷為非溶劑。表 權(quán)利要求
1.用于提高至少一種低于100%結(jié)晶的包含氟替卡松化合物的固體材料結(jié)晶度的方 法，所述方法包括將所述固體材料與溶劑接觸，其中所述固體材料是不溶或難溶的(非溶 劑)；以及當(dāng)所述固體材料與所述非溶劑接觸時(shí)，將超聲波施用于所述固體材料。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固體材料為顆粒固體材料，其平均中值空氣動(dòng) 力學(xué)直徑高達(dá)約10 μ m,優(yōu)選高達(dá)5 μ m。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中由選自以下的方法獲得固體材料機(jī)械微粉化、 研磨、噴射研磨、磨碎、快速沉淀、冷凍干燥、凍干、超臨界溶液快速膨脹、噴霧干燥或其混 合，優(yōu)選噴霧干燥。
4.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中在應(yīng)用上述方法之前，所述固體 材料低于50%結(jié)晶。
5.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中進(jìn)行所述方法大于0.Ims的時(shí)間。
6.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中用于本發(fā)明的所述固體材料包含 低于5%重量比的溶劑。
7.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述固體材料還包含其它活性藥 物成分、藥物賦形劑或者其兩種或兩種以上的混合物。
8.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述固體材料還包含適于在吸入 制劑中使用的藥物活性成分，優(yōu)選布地奈德、沙美特羅、沙丁胺醇、福莫特羅或者其兩種或 兩種以上的混合物。
9.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法包括 (i)在溶劑中形成至少一種包含氟替卡松化合物的固體材料的溶液；( )將所述溶液進(jìn)行選自以下的方法快速沉淀、冷凍干燥、凍干、超臨界溶液快速膨 脹、噴霧干燥或其混合，其中將所述溶解的固體材料轉(zhuǎn)化為基本上干燥的固體材料；(iii)任選將所述固體材料與所述方法的步驟(ii)中的所述液態(tài)和/或氣態(tài)組分分1 ；(iv)由此用非溶劑處理來自步驟(ii)或步驟(iii)的所述干燥固體材料；(ν)當(dāng)所述固體材料與所述非溶劑接觸時(shí)，將超聲波施用于來自步驟(iv)的所述固體 材料；以及(Vi)任選將來自步驟(V)的所得固體材料分離和/或干燥。
10.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法是依次的，并且在步驟 ( )之后立即進(jìn)行步驟(iv)和(V)。
11.如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法包括(a)將至少一種固體材料進(jìn)行機(jī)械微粉化、研磨、噴射研磨、磨碎或其混合；(b)由此用非溶劑處理來自步驟(a)的所述固體材料；(c)當(dāng)所述固體材料與所述非溶劑接觸時(shí)，將超聲波施用于來自步驟(b)的所述固體 材料；以及(d)任選將來自步驟(c)的所得固體材料分離和/或干燥。
12.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中本發(fā)明方法中使用的所述超聲 波的頻率優(yōu)選為IOkHz至IOOkHz。
13.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述非溶劑包含0.01 % w/w至 10% w/w的一種或多種添加劑。
14.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述固體材料為氟替卡松丙酸
15.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述固體材料至少包含氟替卡 松化合物和載體物質(zhì)。
16.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中使用多個(gè)超聲波換能器向容器 中的過飽和溶液提供所述超聲波，所述超聲波換能器以圓周和縱向延伸的排列附著在容器 壁上，每個(gè)換能器與信號(hào)發(fā)生器連接，從而使所述換能器輻射不超過3W/cm2，所述換能器充 分靠近在一起并且換能器的數(shù)目足夠多以致容器中的功耗為25W/升至150W/升。
17.顆粒，其包含至少一種含有氟替卡松化合物的固體材料，所述顆粒通過前述權(quán)利要 求中任一權(quán)利要求所述的方法獲得。
18.如權(quán)利要求17所述的顆粒，其中所述顆粒的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)小于 10 μ m, iftife 0. 05 μ m M 5 μ m, 1EiXi^ 0. 05 μ m H 2 μ m。
19.如權(quán)利要求17或18所述的顆粒，其中所述顆粒具有納米尺度的表面起皺，其中Rtl 的值優(yōu)選為IOnm至lOOnm。
20.如權(quán)利要求17至19中任一權(quán)利要求所述的顆粒，其中最大直徑與最小直徑的平均 比為1. 3至1 1。
21.如權(quán)利要求17至20中任一權(quán)利要求所述的顆粒，其中所述顆粒的表面積為6m2/g 至 2an2/g。
22.如權(quán)利要求17至21中任一權(quán)利要求所述的顆粒，其中所述固體材料為氟替卡松丙酸酯。
23.藥物組合物，其包含權(quán)利要求17至22中任一權(quán)利要求所述的顆粒。
24.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其還包含載體顆粒，所述載體顆粒優(yōu)選選自乳 糖、葡萄糖及其水合物。
25.如權(quán)利要求M所述的藥物組合物，其中所述顆粒與所述載體顆粒的內(nèi)聚-粘合平 衡比為0.8至1.3。
26.如權(quán)利要求17至22中任一權(quán)利要求所述的顆?；蛉鐧?quán)利要求23至25中任一權(quán) 利要求所述的藥物組合物，其中所述固體材料還包含色甘酸鹽(例如鈉鹽)、沙丁胺醇(例 如游離堿或硫酸鹽)、沙美特羅(例如昔美酸鹽)、噻托(例如溴化鹽)、茶堿、特布他林(例 如硫酸鹽)、瑞普特羅(例如鹽酸鹽)、二丙酸倍氯米松(例如一水合物)、(_) -4-氨基-3， 5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]-甲基]苯甲醇及其生理學(xué)可接 受的鹽和溶劑合物，或其混合物。
27.如權(quán)利要求17至22中任一權(quán)利要求所述的顆?；蛉鐧?quán)利要求23至沈中任一權(quán) 利要求所述的藥物組合物，其中所述固體材料包含氟替卡松化合物(例如丙酸酯)與沙美 特羅(例如昔美酸鹽)的混合物。
28.如權(quán)利要求17至22中任一權(quán)利要求所述的顆粒或如權(quán)利要求23至沈中任一權(quán)利 要求所述的藥物組合物，其中所述固體材料包含氟替卡松化合物(例如丙酸酯或糠酸酯) 與福莫特羅(例如富馬酸鹽)的混合物。
29.干粉吸入器，其包含權(quán)利要求23至28中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物。
30.壓力定量吸入器(pMDI)，其包含權(quán)利要求23至28中任一權(quán)利要求所述的藥物組 合物。
31.呼吸啟動(dòng)式鼻吸入器，其包含權(quán)利要求23至28中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了提高至少一種低于100％結(jié)晶的包含氟替卡松化合物的固體材料結(jié)晶度的方法，所述方法包括將所述固體材料與溶劑接觸，其中固體材料是不溶或難溶的(非溶劑)；以及當(dāng)固體材料與所述非溶劑接觸時(shí)，將超聲波施用于所述固體材料。
文檔編號(hào)B01D9/00GK102149437SQ200980135564
公開日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日
發(fā)明者大衛(wèi)·海博科斯, 格雷厄姆·瑞易科瑞福特, 迪派施·派瑞克 申請(qǐng)人:普羅索尼克斯有限公司