專利名稱：丙酸氟替卡松關(guān)鍵中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丙酸氟替卡松關(guān)鍵中間體的合成方法，該方法解決了空間擁擠的17位羥基選擇性保護(hù)的問題，提供了一種高效低成本的合成新路線。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid)是一類重要的留體藥物,它具有良好的消炎、退熱作用，可改善中毒癥狀，同時(shí)可抗休克。這使得它在小至過敏性炎癥、大到手術(shù)后傷口愈合等治療過程中具有廣泛應(yīng)用。以治療過敏性鼻炎和哮喘的丙酸氟替卡松為例，目前每年的銷售額接近100億美元。丙酸氟替卡松的經(jīng)典合成路線涉及以下步驟。其中第二步17位羥基丙?；^程中，由于16位甲基的影響，反應(yīng)速度變慢，會(huì)產(chǎn)生兩個(gè)不利的后果，1)11位的羥基也會(huì)有部分發(fā)生?；a(chǎn)率降低。2)20位的羧酸會(huì)與?；噭┓磻?yīng)形成混合酸酐，需要進(jìn)一步水解脫去。經(jīng)典的過程為，中間體SM-1在三乙胺的作用下，加入過量丙?；?，反應(yīng)結(jié)束后，加入二乙胺進(jìn)一步反應(yīng)除去20位形成的混合酸酐，產(chǎn)品結(jié)晶獲得純品中間體(II)。
權(quán)利要求
1.一種丙酸氟替卡松關(guān)鍵中間體(II)的合成方法，其特征是以環(huán)原丙酸酯(I)為中間體，使用高碘酸作為催化劑和反應(yīng)試劑，水解并氧化斷裂21位羥基，一步獲得關(guān)鍵中間體(II): 中間體I溶于A類溶劑，再加入水和B類共溶劑，在-10° C 25° C溫度下，加入高碘酸水溶液，0.5-12小時(shí)加畢，繼續(xù)反應(yīng)0.5-12小時(shí)； 所述的A類溶劑、水和B類共溶劑的體積比為1::0.1-5:0.1-5 ； 所述的環(huán)原丙酸酯⑴和高碘酸的摩爾比為1:1-3; 所述的環(huán)原丙酸酯1)為中間體具有如下結(jié)構(gòu)式:
2.如權(quán)利要求1所述的一種丙酸氟替卡松關(guān)鍵中間體(II)的合成方法，其特征是所述的A類溶劑是二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；所述的A類溶劑體積與中間體(I)重量的比為I升:0.01-1公斤。
3.如權(quán)利要求1所述所述的一種丙酸氟替卡松關(guān)鍵中間體(II)的合成方法，其特征是所述的B類溶劑是甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所述的B類溶劑與A類溶劑的體積比為1:0.1-10。
4.如權(quán)利要求1所述所述的一種丙酸氟替卡松關(guān)鍵中間體(II)的合成方法，其特征是所述的反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過分離、水洗、干燥或濃縮純化處理。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種丙酸氟替卡松關(guān)鍵中間體的合成方法，使用環(huán)原酸酯(I)開環(huán)的策略高效引入17位羥基的丙?；Ｗo(hù)基，一鍋煮的高碘酸原位開環(huán)和氧化開環(huán)的策略構(gòu)建20位羧酸。所述的中間體(I)具有如下的結(jié)構(gòu)式所述的丙酸氟替卡松關(guān)鍵中間體(II)具有如下的結(jié)構(gòu)式該工藝解決了空間擁擠的17位羥基選擇性保護(hù)的問題，步驟未增加，操作和成本都有改善。
文檔編號(hào)C07J3/00GK103193844SQ20131013897
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月19日
發(fā)明者丁凱, 宮豐杰 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所