具有改進性質(zhì)的抗微生物粘合劑的制作方法
【專利說明】具有改進性質(zhì)的抗微生物粘合劑
[00011 本申請為分案申請，原申請的申請日為2014年2月7日，申請?zhí)枮?01480019743.1 (PCT/US2014/015263)，發(fā)明名稱為"具有改進性質(zhì)的抗微生物粘合劑"。
[0002]相關(guān)申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2013年2月7日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/761,838和2013年3月25 日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/790，692的權(quán)益，其通過引用以其整體并入本文。
[0004] 領域
[0005] 本主題涉及具有抗微生物性質(zhì)的粘合劑，并且該粘合劑表現(xiàn)出相對良好的穩(wěn)定 性，具有改進的促進抗微生物功效的釋放性質(zhì)，并且該粘合劑賦予某些并入粘合劑中的抗 微生物劑穩(wěn)定性。該粘合劑還表現(xiàn)出相對高水平的流體處理能力。
[0006] 背景
[0007] 粘合劑尤其是壓敏粘合劑通常用于與諸多醫(yī)用制品結(jié)合，以使制品附著或保留到 人皮膚。就應用于皮膚而言，粘合劑的流體處理能力應足夠高以便制品可以在適當?shù)奈恢?維持一段延長的時期，而沒有產(chǎn)生皮膚浸泡，并且以便可以維持對皮膚的良好粘附。
[0008] 粘合劑的流體處理能力是粘合劑的濕氣滲透率(MVTR)和靜態(tài)吸附特性的函數(shù)。典 型地，可以通過獨立地改變這兩種性質(zhì)中的兩種或僅一種而實現(xiàn)維持高的流體處理能力。
[0009] 抗微生物粘合劑是已知的。然而，某些抗微生物劑分解成不期望的化合物(一種或 多種）。因此，抗微生物粘合劑的組合物和操作條件對于維持穩(wěn)定性以及避免產(chǎn)生不期望的 化合物是重要的。在某些應用中，期望的是，粘合劑在短時間范圍內(nèi)實現(xiàn)與其臨床應用相關(guān) 的高抗微生物功效。
[0010]在粘合劑中添加抗微生物劑典型地損害附著力。因此，為了得到足夠高的抗微生 物功效和粘合劑性能，增加粘合劑的涂布重量。增加的涂布重量每表面面積產(chǎn)生更高的抗 微生物濃度，并且促進對充分附著力的維持。然而，增加粘合劑涂布重量損害濕氣滲透率從 而損害粘合劑的流體處理能力。
[0011] 為了得到充足的抗微生物功效，可以要求高濃度的抗微生物劑。這傾向于產(chǎn)生對 皮膚的毒性。因此，對于抗微生物粘合劑高度有利的是，在整個7天期間產(chǎn)生微生物活性的 高對數(shù)減少而不產(chǎn)生細胞毒性副作用。
[0012] 某些抗微生物劑--洗必泰(chlorheidine)為其中之一--隨著時間和/或在操 作溶劑型粘合劑典型地需要的溫度下是不穩(wěn)定的。洗必泰的不穩(wěn)定性由于產(chǎn)生對氯苯胺而 是明顯的。因此，有利的是，配制含有洗必泰的粘合劑以使粘合劑隨著時間和/或在典型的 操作溫度下表現(xiàn)出穩(wěn)定性，并維持相對低含量的對氯苯胺。
[0013] 在某些應用中，期望的是，粘合劑實現(xiàn)相對高的釋放速率和/或并入粘合劑中的抗 微生物劑的釋放程度。例如，在相對短的時期內(nèi)抗微生物劑的高釋放速率和/或釋放程度可 以是醫(yī)用切割膜或外周IV敷料的前提條件。
[0014] 在開發(fā)抗微生物粘合劑中的挑戰(zhàn)之一是實現(xiàn)粘合劑中抗微生物濃度的適當平衡， 以得到適當?shù)目刮⑸锕πб约熬S持適當?shù)恼澈蟿┬再|(zhì)。當在粘合劑中增加抗微生物劑的 量時，粘合劑性質(zhì)趨于下降。因此，重要的是獲得相對高的釋放速率以及CHG釋放相對于粘 合劑中的抗微生物劑含量的高百分比。例如，在相對短的時期內(nèi)，高抗微生物功效和高CHG 釋放率可以是醫(yī)用切割膜或外周IV敷料的前提條件。
[0015]因此，需要表現(xiàn)出相對高的穩(wěn)定性和抗微生物功效以及還有良好的流體處理能力 的粘合劑。另外，仍需要具有增強的釋放特性的改進粘合劑。此外，還需要實現(xiàn)這些略微抵 消或?qū)固匦缘牟呗浴?br>[0016] 概述
[0017] 與先前已知的粘合劑和實踐有關(guān)的困難和缺點按照如下方式在本組合物、方法和 制品中得到解決。
[0018] 在一個方面中，本主題提供包括洗必泰的抗微生物粘合劑組合物。該組合物表現(xiàn) 出以下特性：（i)粘合劑組合物在整個7天接觸時期抑制微生物生長多于2個對數(shù)，和（ii)粘 合劑組合物表現(xiàn)出〇級細胞毒性。
[0019] 在另一方面中，本主題提供包括洗必泰的抗微生物粘合劑組合物，其表現(xiàn)出以下 特性：（i)在暴露于40°C的溫度和75%的相對濕度6個月的時期后，基于對以下微生物中的 至少一種的初始抗微生物功效:大腸桿菌(Escherichia coll)、耐甲氧西林金黃色葡萄球 菌（methici 11 in-resistant Staphylococcus aureus(MRSA))、白色念珠菌（Candida albicans)和耐萬古霉素屎腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus faeclum (VRE))，粘合劑組合物在抗微生物功效方面表現(xiàn)出小于20%的對數(shù)減少。
[0020] 在另一方面中，本主題提供包括洗必泰的抗微生物粘合劑組合物，其在暴露于40 °(：的溫度和75%的相對濕度6個月的時期后表現(xiàn)出以下特性中的一種：（i)組合物不含對氯 苯胺，或（i i)如果對氯苯胺存在于組合物中，則基于洗必泰的初始重量，對氯苯胺的濃度小 于按重量計1 .〇%，基于百分比重量。
[0021] 在另一方面中，本主題提供包括洗必泰的抗微生物粘合劑組合物，其在整個7天接 觸時期抑制微生物生長多于2個對數(shù)。
[0022] 在又一方面中，本主題提供包括葡萄糖酸洗必泰的抗微生物粘合劑組合物，其在 整個7天接觸期抑制微生物生長多于2個對數(shù)，并且其在暴露于40°C的溫度和75 %的相對濕 度6個月的時期后表現(xiàn)出以下特性中的一種：（i)組合物不含對氯苯胺，或（ii)如果對氯苯 胺存在于組合物中，則基于葡萄糖酸洗必泰的初始重量，對氯苯胺的濃度小于按重量計 1.0%，基于百分比重量。
[0023] 在又一方面中，本主題提供包括葡萄糖酸洗必泰的抗微生物粘合劑組合物，其在 整個7天接觸期抑制微生物生長多于2個對數(shù)，并且在暴露于40°C的溫度和75%的相對濕度 6個月的時期后，粘合劑表現(xiàn)出0細胞毒性級。
[0024] 在仍另一方面中，本主題提供將醫(yī)用制品固定至生物皮膚并同時抑制固定區(qū)域中 的微生物生長的方法。該方法包括提供包含至少一種抗微生物劑的抗微生物粘合劑組合 物，其中所述粘合劑組合物表現(xiàn)出性質(zhì)（i)和（ii)中的至少一種，性質(zhì)（i)是組合物在整個7 天接觸期抑制微生物生長多于2個對數(shù)，和性質(zhì)（ii)是粘合劑組合物表現(xiàn)出穩(wěn)定特性，以便 在暴露于40°C的溫度和75 %的相對濕度6個月的時期后，組合物不含對氯苯胺，或如果存在 對氯苯胺，則基于抗微生物劑的初始重量，對氯苯胺的濃度小于按重量計1.0%，基于百分 比重量。該方法還包括將粘合劑組合物涂覆至醫(yī)用制品的區(qū)域。而且，該方法另外包括通過 使涂覆至醫(yī)用制品的粘合劑組合物與生物皮膚接觸而將醫(yī)用制品固定至生物皮膚。
[0025] 而且，在又一方面中，本主題提供適于固定至生物皮膚并同時在固定區(qū)域中抑制 微生物生長的醫(yī)用制品。該制品包括抗微生物粘合劑組合物，該組合物包括布置在所述制 品表面上的至少一種抗微生物劑。粘合劑組合物表現(xiàn)出性質(zhì)（i)和（i i)中的至少一種，性質(zhì) (i)是在整個7天接觸期抑制微生物生長多于2個對數(shù)，和性質(zhì)（i i)是粘合劑組合物表現(xiàn)出 穩(wěn)定特性，以便在暴露于40°C的溫度和75%的相對濕度6個月的時期后，組合物不含對氯苯 胺，或如果存在對氯苯胺，則基于抗微生物劑的初始重量，對氯苯胺的濃度小于按重量計 1.0%，基于百分比重量。
[0026] 在仍另一方面中，本主題提供包括洗必泰和葡萄糖酸洗必泰中的至少一種的抗微 生物粘合劑組合物。如在本文中更加詳細描述的，該組合物表現(xiàn)出〇級細胞毒性和至少 0.5mm的抑制區(qū)。
[0027]在另一方面中，本主題提供抗微生物粘合劑組合物，其包括25%至98.99%的至少 一種粘合劑組分、〇. 01 %至15 %的至少一種抗微生物劑和1 %至60 %的至少一種崩解劑。
[0028] 在另一方面中，本主題提供增強抗微生物劑從粘合劑組合物中釋放的方法。該方 法包括提供包括至少一種抗微生物劑的粘合劑組合物。該方法還包括將至少一種崩解劑并 入粘合劑組合物中。
[0029] 在仍另一方面中，本主題提供包括抗微生物粘合劑組合物的醫(yī)用制品，所述抗微 生物粘合劑組合物包括25 %至98.99%的至少一種粘合劑組分、0.01 %至15 %的至少一種 抗微生物劑和1 %至60 %的至少一種崩解劑。
[0030] 在另一方面中，本主題提供抗微生物粘合劑組合物，其包括粘合劑組分、至少一種 抗微生物劑以及至少一種崩解劑，其中組合物在6小時接觸后抑制微生物生長多于2個對 數(shù)。
[0031] 如將認識到的，本主題能夠進行其它和不同的實施方式，并且它的諸多細節(jié)能夠 在各種方面進行改進，所有這些未脫離本主題。因此，本說明書被認為是說明性的并且是非 限制性的。
[0032] 附圖簡述
[0033] 圖1是在本文所述的各種評價中使用的環(huán)形快粘測試配置的示意性說明。
[0034] 實施方式詳述
[0035]本主題涉及粘合劑組合物，所述組合物表現(xiàn)出抗微生物性質(zhì)和穩(wěn)定性的獨特組 合。在本主題的多個實施方式中，該組合物還表現(xiàn)出如本文所述的高流體處理能力。本主題 的粘合劑在接觸后抑制微生物生長多于2個對數(shù)，并持續(xù)相對長的時期，如本文所述的在7 天時期。在本主題的某些變型中，組合物在24小時接觸后抑制微生物多于2個對數(shù)，并持續(xù) 相對長的時期，如本文所述的在7天時期。該粘合劑組合物還表現(xiàn)出相對長的保質(zhì)期或儲存 期，以便在儲存6個月或更長的時期后，粘合劑表現(xiàn)出所指出的抗微生物性質(zhì)。在某些變型 中，可以將組合物暴露于相對高的溫度(例如高達40 °C或50 °C)和相對高的濕度條件（例如 高達75%的相對濕度)6個月或更長的時期；并且仍表現(xiàn)出所指出的抗微生物性質(zhì)。本主題 粘合劑可以用于廣泛的應用中，并且特別很好地適于在各種醫(yī)藥用途如接觸皮膚的粘合劑 中使用。
[0036]粘合劑組合物
[0037]總體而言，本主題粘合劑是壓敏粘合劑(PSA)。多種PSA可以用于在感興趣的制品 或制品的一部分如背層上形成粘合劑層以使制品具有粘合性。例如，可配制PSA以提供良好 的皮膚粘附特性、提供優(yōu)良的舒適性并提供從皮膚和傷口部位緩和釋放。例如，PSA層可以 是連續(xù)的、不連續(xù)的、涂布圖案的或熔噴的。
[0038]鑒定PSA的一種眾所周知的手段是Dahlquist標準。該標準將PSA定義為1秒蠕變?nèi)?量大于 1X10 6cm2/達因的粘合劑，如Hnadbook of PSA Technology，Donatas Satas(Ed·)， 2nd Edition，p.l72，Van Nostrand Reinhold，New York，NY，1989中所描述的D可選地，由 于模量近似地是懦變?nèi)崃康牡箶?shù)，因此PSA可被定義為楊氏模量小于1 X 106達因/cm2的粘合 劑。鑒定PSA的另一種眾所周知的手段是，其在室溫下是強力且持久地粘著，并