專利名稱：抗氧化劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有一種溶解于疏水性溶劑的抗氧化劑的組合物，該抗氧化劑在該疏水性溶劑中是不能正常溶解的。本發(fā)明尤其涉及含有溶解于疏水性溶劑中的抗壞血酸的組合物，抗壞血酸在該疏水性溶劑中是不能正常溶解的。
在藥學、食品技術(shù)、化妝品工業(yè)等的許多實際應(yīng)用中，需要(有時是必須)用到抗氧化劑來減少諸如活性成分或食品成分的氧化作用。
抗氧化劑的結(jié)構(gòu)可分為兩部分主要的功能基團，一是螯合劑部分，能螯合助氧劑離子，如過渡金屬螯合劑，二是自由基清除劑(鏈的斷裂劑)，能中斷氧化作用的鏈反應(yīng)。后者的作用可在親水(通常含水)或疏水(如脂類)的環(huán)境中實現(xiàn)，這有賴于自由基清除劑的溶解特性。脂溶性的自由基清除劑的實例包括天然的抗氧化劑，如α-生育酚及β-胡蘿卜素，也包括合成的抗氧化劑，如BHA及BHT?？箟难?維生素C)是一種水溶性的自由基清除劑(因此通常作用于水相)，但它在螯合抗氧化劑上也起到重要作用。再者，抗壞血酸的非常重要的抗氧化作用在于它能與α-生育酚起協(xié)同作用，使抗氧化劑活性顯著提高，并超過抗氧化劑各成分活性的總和。這里，α-生育酚是初步的抗氧化劑，它能使脂類游離的自由基發(fā)生改性，使氧化作用的鏈反應(yīng)中斷，而它本身在此過程中轉(zhuǎn)化為游離的自由基。抗壞血酸通過恢復(fù)生育酚自由基的原來性質(zhì)，恢復(fù)其抗氧化劑的作用。已知在其它抗氧化劑類物質(zhì)之間也存在這種協(xié)同關(guān)系，不過一般機理與此不同。
為了能實現(xiàn)抗壞血酸/α-生育酚相互之間的協(xié)同作用，要求二者必須有緊密的接觸。鑒于抗壞血酸是水溶性的，而α-生育酚是脂溶性的，要作到這一點可能很困難。在活細胞中可以發(fā)生這樣的相互作用，因為生育酚通常存在于膜中，而膜與細胞質(zhì)的水相有緊密接觸。因此在體外，以脂質(zhì)體代替生物膜來再現(xiàn)這種方式的相互作用是可能的。進一步可以作到，用脂溶性的抗壞血酸衍生物，如棕櫚酸抗壞血酸酯，來實現(xiàn)與α-生育酚的協(xié)同作用。不過，棕櫚酸抗壞血酸酯的溶解性差，要加熱才能溶解，其不妥之處在于，提高了易受攻擊的化合物、如多不飽和物對氧化的敏感性，這就要求對易受攻擊的化合物進行保護，使棕櫚酸抗壞血酸酯的應(yīng)用受到一定限制，如在某些食品的制備中即是如此。
其他的方法是使用微乳狀液和反向膠束。不過，這一般還會涉及到抗壞血酸以水溶形式使用的問題。實際上，水的存在會促進氧化作用，因為它為具有助氧劑活性的因子，如分子氧、金屬離子等，提供了分散的介質(zhì)。所以如果可能的話，還是應(yīng)當為抗壞血酸提供一個無水的環(huán)境。迄今為止，尚無適宜的方法或辦法公開或提出來。
第9323588.5號英國專利申請公開了一種方法，該方法中，一種親水性物質(zhì)可溶解在一種疏水性溶劑中，而前者在后者中是不能正常溶解的。該方法的實現(xiàn)有賴于以下令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，如果在某種條件下，將一種親水性物質(zhì)與一種兩親物混合，所得組合物易溶于親油溶劑中，如油。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有一種溶解于疏水性溶劑的抗氧化劑的組合物可作為有效的抗氧化劑組合物，該抗氧化劑在該疏水性溶劑中是不能正常溶解的。另一個令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是，抗氧化劑類物質(zhì)在這樣一個無水環(huán)境中保持了其抗氧化特性。
因此，本發(fā)明的第一個目的在于提供一種抗氧化劑組合物，該組合物含有至少一種溶解于疏水性溶劑的抗氧化劑類物質(zhì)，該抗氧化劑類物質(zhì)在該疏水性溶劑中是不能正常溶解的。
一般地，本發(fā)明的組合物是無水的。因此還提供了一種不含水的抗氧化劑的制備方法。
抗氧化劑類物質(zhì)適當選自抗壞血酸、檸檬酸、肌醇六磷酸、焦磷酸、EDTA、鐵轉(zhuǎn)移蛋白、血漿銅藍蛋白(ceruplasmin)、金屬代硫因(metallothionein)、白蛋白、結(jié)合珠蛋白、半胱氨酸、谷胱甘肽、一種結(jié)合膽汁色素(如膽紅素和膽綠素)、尿酸、香草酸、香草醛、及Trolox。
在優(yōu)選的實施方式中，抗氧化劑選自抗壞血酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、一種結(jié)合膽汁色素及尿酸。更優(yōu)選的抗氧化劑為抗壞血酸。
本申請文本中，“溶解于疏水性溶劑”指在無水條件下，即無需水存在的條件下，抗氧化劑類物質(zhì)容留在疏水性溶劑中。
本發(fā)明的組合物提供了一種無水形式的抗氧化劑，以保護原料不發(fā)生氧化，這緣于以下令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，盡管抗氧化劑溶解于疏水性溶劑，這樣的組合物仍是防止氧化的有效方式。
多種抗氧化劑都能進行適當溶解制得本發(fā)明的組合物。特別是，按照本發(fā)明，將脂溶性抗氧化劑、如維生素E與一種或多種水溶性抗氧化劑、如抗壞血酸結(jié)合在一起，就得到了本發(fā)明的提高了活性的抗氧化劑組合物，其中，抗壞血酸與維生素E具有協(xié)同作用。
因此，本發(fā)明的另一個目的是提供了一種抗氧化劑組合物，該組合物含有一種脂溶性抗氧化劑類物質(zhì)以及一種或多種溶解于疏水性溶劑的抗氧化劑，該一種或多種抗氧化劑在該疏水性溶劑中是不能正常溶解的。
脂溶性抗氧化劑類物質(zhì)可選自生育酚(如α-生育酚)、β-胡蘿卜素、dβ-tocotrienol、五羥黃銅、金合歡素、BHA、BHT、TBHQ、棓酸丙酯及probucol。優(yōu)選地，脂溶性抗氧化劑類物質(zhì)為生育酚，特別是α-生育酚，其它抗氧化劑能與α-生育酚起協(xié)同作用，提高了抗氧化劑的活性，抗氧化劑如抗壞血酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、一種結(jié)合膽汁色素或尿酸。
本發(fā)明的組合物可采用第9323588.5號英國專利申請描述的方法進行制備。
因此，本發(fā)明的進一步目的是提供了一種單相疏水性抗氧化劑制劑的制備方法，該制劑含有至少一種溶解于疏水性溶劑的抗氧化劑類物質(zhì)，該抗氧化劑類物質(zhì)在疏水性溶劑中是不能正常溶解的，該方法包括(i)將抗氧化劑類物質(zhì)與一種兩親物在液態(tài)介質(zhì)中締合，以便在液態(tài)介質(zhì)中，在兩親物與抗氧化劑類物質(zhì)之間沒有化學相互作用；(ii)除去液態(tài)介質(zhì)，產(chǎn)生一系列的親水性首基取向于抗氧化劑類物質(zhì)的兩親物分子；可選地，(iii)向一種疏水性溶劑中加入抗氧化劑類物質(zhì)/兩親物系列。
該方法可適當在步驟(ii)后終止，所得物質(zhì)在適宜條件下貯存，直到需要時將其加入一種疏水性溶劑，生成單相制劑。
本發(fā)明的文本中，“化學相互作用”是指共價鍵、離子鍵或氫鍵的相互作用。其中不包括范德華力或其它同等數(shù)量級的相互作用。
該方法也可用來制備含有維生素E以及一種或多種其它抗氧化劑的組合物，其中其它抗氧化劑與維生素E具有協(xié)同作用，以提高抗氧化劑活性，而且其它抗氧化劑在疏水性溶劑中是不能正常溶解的。在這種制備方法中，維生素E可在上述步驟(i)和(iii)之一中加入，也可在兩個步驟中加入。
有大量兩親物可用來制備本發(fā)明的組合物，其中諸如磷脂的兩性離子型兩親物尤其適宜。具有一個磷脂酰膽堿首基的磷脂應(yīng)用得特別成功，這類磷脂包括磷脂酰膽堿(PC)本身、lyso-磷脂酰膽堿(lyso-PC)、神經(jīng)鞘磷脂、上述任意物質(zhì)的衍生物，衍生物的實例有十六碳烷基膽堿磷酸或含有磷酸膽堿和諸如氟代磷脂的鹵代兩親物的兩親聚合物。本申請中，磷脂酰膽堿(PC)與卵磷脂可互換使用。適宜的天然卵磷脂可來自各種便利的途徑，如蛋類，以及特別是大豆。多數(shù)情況下，優(yōu)選的兩親物在化學上相似于所選擇的溶劑，這在下文將詳細討論。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，兩性離子型兩親物、如磷脂對本方法來說是尤其適用的，基于這樣一個事實，進一步暗示本發(fā)明與Okahata等人的方法有顯著區(qū)別。值得注意的是，在先技術(shù)文獻的作者得出的結(jié)論是陰離子型和兩性離子型脂類完全不適用于他們的方法，并稱，使用這些脂類，螯合所得產(chǎn)出為零。
疏水性溶劑的選擇取決于組合物的使用目的，取決于所溶解的抗氧化劑類物質(zhì)，還取決于兩親物。適用的溶劑包括非極性油類，如礦物油；角鯊?fù)楹徒酋徬?；長鏈脂肪酸，其中優(yōu)選諸如油酸及亞油酸的不飽和脂肪酸；醇類，特別是諸如辛醇的中鏈醇以及諸如植醇、類異戊二烯的支長鏈醇，類異戊二烯的例子為橙花醇和香葉醇；其它醇類，如叔丁醇、萜品醇；單酸甘油酯類，如甘油單油酸酯(GMO)；其它酯類，如乙酸乙酯、乙酸戊基酯和乙酸冰片基酯；雙甘油酯類和三甘油酯類，特別是中鏈三甘油酯及其混合物；上述物質(zhì)的鹵化物，包括鹵化油類，如長鏈碳氟化物，和碘化三甘油酯類，如脂二醇。尤其優(yōu)選多不飽和油類或飽和油類。
如果選擇適當，一般可獲得疏水性溶劑與兩親物的最佳搭配結(jié)果。例如，若溶劑為油酸，lyso-PC是比PC更為有效的選擇。反之，若疏水性溶劑為三甘油酯，PC比lyso-PC更理想。
此外，在某些情況中，已發(fā)現(xiàn)若在疏水性溶劑與抗氧化劑類物質(zhì)/兩親物系接觸之前就向疏水性溶劑中加入一定量的兩親物，是不無裨益的。這樣做確保了兩親物分子不會因其對疏水性溶劑具有較高的親合力而脫離抗氧化劑類物質(zhì)周圍的位置。
本發(fā)明的制劑非常優(yōu)選為在光學上是透明的，檢測是否透明可通過以可見波長測量混濁度進行，有時可通過比較檢驗一段時間的沉降作用進行。
兩親物分子在系統(tǒng)中的取向為以其親水性首基朝向抗氧化劑類物質(zhì)部分，這可以由幾種方式來實現(xiàn)，其中尤其適用的方法將在下文中詳細述及。
第一種方法是，將抗氧化劑類物質(zhì)與兩親物在一種親水性溶劑中的分散系混合，這樣使兩親物分子所形成的系統(tǒng)中親水性首基向外朝向含有抗氧化劑類物質(zhì)的親水相。然后除去親水性溶劑，所得干燥組合物中兩親物分子取向于抗氧化劑類物質(zhì)。
該方法中，親水性溶劑優(yōu)選水，不過亦可用其它極性溶劑。
兩親物系統(tǒng)的成形方式可以是膠束，單層泡囊、優(yōu)選為一般認為是直徑約25納米的小單層泡囊，多層泡囊，管狀結(jié)構(gòu)、如匙形柱體(cochleatecylinders)、六方晶相、立方晶相、或髓磷脂型結(jié)構(gòu)。采取何種成形方式取決于所用的兩親物，例如，磷脂酰膽堿易形成小單層泡囊，lyso-磷脂酰膽堿易形成膠束。不過在所有這些結(jié)構(gòu)中，兩親物分子的疏水性尾端向內(nèi)朝向結(jié)構(gòu)中心，而親水性首基向外朝向其中分散有抗氧化劑類物質(zhì)的溶劑。
兩親物抗氧化劑類物質(zhì)的重量比一般在1∶1至100∶1的范圍內(nèi)，優(yōu)選為2∶1至20∶1，對PC而言更優(yōu)選為8∶1，對lyso-PC而言更優(yōu)選為4∶1。
應(yīng)當指出的是，上述比例的選取中，上限的設(shè)置是出于經(jīng)濟的考慮，這意味著使用盡可能為最小量的兩親物是更為可取的；下限稍微更關(guān)鍵一些，在抗氧化劑類物質(zhì)具有一個明顯疏水性部分或該抗氧化劑類物質(zhì)特別大的情況下，很可能要使用2∶1或更低的比例。
快速除去溶劑后即可表現(xiàn)出良好的特性，一種除去溶劑的簡便方法是冷凍干燥法，不過亦可用其它方法。
含有首基朝向抗氧化劑類物質(zhì)的兩親物系統(tǒng)的組合物的第二種制備方法是，將抗氧化劑類物質(zhì)與兩親物在一種普通溶劑中共增溶解，然后除去溶劑。
本發(fā)明的溶液既可以單獨使用，也可以與水相結(jié)合形成乳液或類似的兩相組合物，這些構(gòu)成了本發(fā)明進一步方面的內(nèi)容。
本發(fā)明在這方面提供了一種包含一親水相和一疏水相的兩相組合物，疏水相中包含本文所述的抗氧化劑類物質(zhì)制劑。
一般在這種類型的組合物中，疏水相分散在親水相中。
兩相組合物可以是乳液，它既可以是瞬變的，也可以是穩(wěn)定的，這取決于所應(yīng)用的場合。
乳液顆粒的平均大小取決于疏水相與水相二者的確切性質(zhì)。不過可在2微米的范圍內(nèi)。
通過混合可以得到疏水性制劑在水相中的分散系，混合的方法例如既可以是短時間的劇烈渦旋，如約10至60秒、通常約15秒，也可以是若干小時的溫和混合，如使用軌道式搖動器。
含有本發(fā)明的疏水性制劑的乳液也可用來制備微膠囊。如果乳液是由含明膠的水相形成的，那么通過已知方法進行凝聚作用，可使明膠從溶液中凝結(jié)出來，在含抗氧化劑的疏水相液滴周圍形成一層膜。除去親水相，即得微膠囊。這是已知的現(xiàn)有技術(shù)，但已證明，結(jié)合使用本發(fā)明的制劑，會特別實用。
本發(fā)明還提供了(i)本發(fā)明的抗氧化劑組合物在藥物或化妝品制劑或食品制備中的用途；(ii)減少藥物或化妝品制劑或食品的氧化作用的方法，該方法包括向藥物或化妝品制劑或食品中加入本發(fā)明的抗氧化劑組合物；(iii)含有至少一種溶解于疏水性溶劑的抗氧化劑類物質(zhì)的組合物，該抗氧化劑類物質(zhì)在該疏水性溶劑中是不能正常溶解的，該組合物用作抗氧化作用試劑；以及(iv)本發(fā)明組合物在制備抗氧化作用試劑中的用途。
結(jié)合下列實施例將對本發(fā)明進行闡述。實施例3中的參照圖為

圖1為加入和不加入單獨的抗壞血酸或結(jié)合了α-生育酚的抗壞血酸的制劑之間的氧化指數(shù)(即油中殘留的不飽和脂肪酸與不可氧化的內(nèi)標量之比)對比。
圖2為在有亞油酸、亞油酸及大豆PC存在的情況下，加入和不加入抗壞血酸的制劑之間的氧化指數(shù)對比。
圖3為加入和不加入單獨的抗壞血酸、加入亞油酸的制劑之間的氧化指數(shù)對比。
實施例1準備2排、每排4支小試管，向每排的1、2、3、4號試管中分別加入等量的3.75、7.5、15、30毫摩爾抗壞血酸溶液，均為0.2毫升。向第一排每支試管中加入0.2毫升如實施例2制備的大豆PCSUV，向第二排每支試管中加入0.2毫升蒸餾水。試管內(nèi)容物在液氮中進行套管冷凍，并凍干過夜。向第一排試管的每一份凍干物中加入200毫克Miglyol 818，向第二排的每支試管中加入200毫克10％大豆PC的Miglyol 818溶液。所有混合物經(jīng)渦旋后，放置數(shù)小時，進行分散。最后，盡管第二排試管與第一排的相應(yīng)試管含有完全一樣的成分，第一排試管內(nèi)呈透明的分散系，第二排試管內(nèi)卻呈混濁。實施例2在帶有磨口玻璃塞的玻璃蒸煮試管中，將250毫克大豆磷脂酰膽堿溶于5毫升乙醚。將80毫克抗壞血酸溶于1毫升蒸餾水。向磷脂酰膽堿的醚溶液中加入300微升抗壞血酸溶液，充分振搖，塞上塞子，再將混合物在處理池中進行兩分鐘的聲處理，得到幾乎透明的油包水型乳液。然后在37℃、低真空狀態(tài)下的旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去乙醚，殘留物用氮流干燥，然后再在室溫、高真空狀態(tài)下的冷凍干燥器中干燥過夜。次日，向殘留物中加入3毫升油酸并溫和混合，得到完全透明的溶液。油中抗壞血酸的濃度為8毫克/毫升。實施例3制得大豆磷脂酰膽堿(大豆PC)的含水分散系，其中含有50毫克/克的懸浮液，然后用氮徹底沖洗，在3毫升等分試樣中以8微米的正負峰間幅值進行聲處理。對每份等分試樣進行聲處理的時間總計為4分鐘，實際上30秒聲處理與30秒冰水浴冷卻是交替進行的。匯集所得乳白色小單層泡囊(SUV)的分散系，然后離心15分鐘以除去鈦微粒。
將0.56克SUV與0.372克5％抗壞血酸溶液混合，進行套管冷凍，并凍干過夜。向所得凍干物中加入含有5％重量比亞油酸的甘油三亞油酸酯，混合物用氮沖洗，簡單渦旋一下，放置形成透明的分散系。此即高濃度抗壞血酸分散系。甘油三亞油酸酯是一典型的多不飽和甘油三酯，亞油酸是一溶解促進劑。
將0.7克SUV凍干，將凍干物溶于1.75克同樣的甘油三亞油酸酯/亞油酸/PC油相的組合物，但其中不含有抗壞血酸。將0.25克抗壞血酸的高濃度分散系用750毫升上述油相稀釋，制得抗壞血酸的低濃度分散系。向3支玻璃小瓶中分別加入0.6、0.6、0.5毫克α-生育酚的等分試樣。為精確計，以0.6％乙醇溶液方式加入，再以氮流除去乙醇。然后分別向上述小瓶中加入600毫克抗壞血酸的高濃度分散系、600毫克抗壞血酸的低濃度分散系、500毫克上述不含有抗壞血酸的油相。徹底混合以溶解α-生育酚。準備一支架7排可卷曲的玻璃氣相色譜小瓶，向每排小瓶中按下述方案加入如上制備的50毫克油相的等分試樣。
排號 每支小瓶的內(nèi)容物1甘油三亞油酸酯/亞油酸/PC油相2高濃度抗壞血酸油相3低濃度抗壞血酸油相4高濃度抗壞血酸油相+α-生育酚5低濃度抗壞血酸油相+α-生育酚6甘油三亞油酸酯/亞油酸/PC油相+α-生育酚7甘油三亞油酸酯/亞油酸溶液每排留取一支小瓶作為零時對照，其余小瓶不加蓋地移至37℃恒溫箱中，在下頁所示恒溫時間后取樣。在每次取樣間隙，加入0.5毫升含0.01％BHT的異辛烷，以減少進一步的氧化降解作用，將內(nèi)含物混合、密封后，將小瓶移至零下20℃冷凍箱中，在進行GC分析前貯藏近2星期。取樣時，向每支小瓶中加入0.5毫升0.125％的十七碳烷酸(飽和的、不可氧化的、內(nèi)標)的異辛烷溶液并混合。每支小瓶中的脂肪酸充分按標準過程轉(zhuǎn)化為甲基酯衍生物，然后進行GC測定。結(jié)果以氧化脂數(shù)表示，該指數(shù)在此處定義為殘留的18∶2脂肪酸(來自甘油三亞油酸酯和亞油酸)相對于17∶0脂肪酸(十七碳烷酸)的百分比。恒溫時間 小瓶 排號(天) 1 2 34 5 6 70 44.543.8 42.242.841.543.144.52 41.5n/sn/s n/s n/s n/s 28.74 31.740.4 39.037.840.029.821.76 21.038.8 36.8n/s n/s 33.77.28 9.0 53.9 45.644.450.239.00.610 5.0 51.1 31.7n/s n/s 46.40.615 0 6.60 45.445.232.9n/s20 0 0 0 n/s n/s 15.9n/s30 n/s 0 0 41.535.90 n/s48 n/s n/sn/s 52.511.3n/s n/s52 n/s n/sn/s 31.72.3 0.3 n/s56 n/s n/sn/s 4.1 0.2 n/s n/s結(jié)果繪制于圖1中。實施例4制得每克含100毫克大豆PC的含水磷脂分散系，并如實施例3所述轉(zhuǎn)化為SUV。將適量SUV與1％抗壞血酸水溶液混合，所得混合物中所含PC與抗壞血酸之比為13.33∶1，再將混合物進行套管冷凍并凍干。將所得凍干物與含2％w/w亞油酸的精煉魚油(作為一種增溶促進劑)混合，得到透明的分散系，該分散系在每克油相中含有1.5或3.0毫克抗壞血酸。作為對照的油相在有和沒有2％w/w溶解了的大豆PC存在的情況下，都同樣也與純魚油混合，純魚油同樣也含有2％w/w亞油酸(也就是說，每克含有1.5毫克抗壞血酸，與分散系中的濃度相同)。
同實施例3一樣，兩個含抗壞血酸的分散系、三個對照油相各取50毫克，置于可卷曲的玻璃色譜小瓶中，也在37℃恒溫箱中不加蓋貯藏，也即在脂類加速氧化所需的同樣條件下進行。在適當?shù)拈g隙，將試樣從恒溫箱中取出，加入1毫升異辛烷溶液，該異辛烷溶液每200毫升中含有10毫克BHT和625毫克十七碳烷酸(原理闡述見實施例3)。將小瓶密封、振搖，在對殘留的脂肪酸進行GC分析前貯藏于冷凍箱中。根據(jù)22∶6多不飽和脂肪酸的消失速率對脂類的氧化進行檢測。檢測結(jié)果以氧化指數(shù)在圖2中描繪出來，氧化指數(shù)為殘留的22∶6脂肪酸相對于殘留的飽和(無氧化性)C17∶0脂肪酸(十七碳烷酸)的百分數(shù)。純魚油氧化的時間歷程實際上與魚油+亞油酸的相同，故未標繪出。含大豆PC的對照油相也可能發(fā)生延遲氧化作用，這是由于在大豆PC中額外加入的生育酚所造成的(此外，還有一部分原因是在魚油中額外加入了生育酚)。實施例5如實施例4所述制得大豆PC和抗壞血酸的凍干物，再將其與已加入2％w/w亞油酸的葵花油混合，形成一透明的分散系，該分散系每克油相中含1.5毫克抗壞血酸。油相對照在有和沒有2％w/w大豆PC存在的情況下都選用葵花油，葵花油同樣也加入了2％亞油酸。從抗壞血酸分散系和3個油相對照中各取50毫克試樣進行恒溫處理，恒溫條件是如實施例4所述的脂類加速氧化條件，并以相同方式按時取樣、進行分析處理。不過，這種情況中，檢測的是18∶2脂肪酸(亞油酸)成分。檢測結(jié)果給制成圖3。含大豆PC的對照油相氧化的時間歷程實際上與沒有PC的當量對照油相相同，故未標繪出。與含有以共軛方式存在的內(nèi)源性亞油酸的純葵花油相比，含有游離亞油酸的油對照發(fā)生加速的氧化作用的原因尚不清楚。
權(quán)利要求
1.一種抗氧化劑組合物，該組合物含有至少一種溶解于疏水性溶劑的抗氧化劑類物質(zhì)，該抗氧化劑類物質(zhì)在該疏水性溶劑中是不能正常溶解的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，所述組合物是無水的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，所述抗氧化劑類物質(zhì)溶解于疏水性溶劑形成單相。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的組合物，所述抗氧化劑類物質(zhì)為抗壞血酸、肌醇六磷酸、焦磷酸、EDTA、鐵轉(zhuǎn)移蛋白、血漿銅藍蛋白(ceruplasmin)、金屬代硫因、白蛋白、結(jié)合珠蛋白、半胱氨酸、谷胱甘肽、一種結(jié)合膽汁色素、尿酸、香草酸、香草醛或Trolox。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，所述抗氧化劑類物質(zhì)為抗壞血酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、一種結(jié)合膽汁色素或尿酸。
6.一種抗氧化劑組合物，該組合物含有溶解于疏水性溶劑的一種脂溶性抗氧化劑類物質(zhì)和一種或多種其它的抗氧化劑類物質(zhì)，該一種或多種其它的抗氧化劑類物質(zhì)在該疏水性溶劑中是不能正常溶解的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，所述脂溶性抗氧化劑類物質(zhì)為維生素E，所述其它的抗氧化劑類物質(zhì)與維生素E起協(xié)同作用，使抗氧化劑活性提高。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，所述其它的抗氧化劑類物質(zhì)為抗壞血酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、一種結(jié)合膽汁色素或尿酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項的組合物，所述組合物是無水的。
10.一種單相疏水性抗氧化劑制劑的制備方法，該制劑含有至少一種溶解于疏水性溶劑的抗氧化劑類物質(zhì)，該抗氧化劑類物質(zhì)在該疏水性溶劑中是不能正常溶解的，該方法包括(i)將抗氧化劑類物質(zhì)與一種兩親物在液態(tài)介質(zhì)中締合，以便在液態(tài)介質(zhì)中，在兩親物與抗氧化劑類物質(zhì)之間沒有化學相互作用；(ii)除去液態(tài)介質(zhì)，產(chǎn)生一系列的親水性首基取向于抗氧化劑類物質(zhì)的兩親物分子；可選地，(iii)向一種疏水性溶劑中加入抗氧化劑類物質(zhì)/兩親物系列。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，所述抗氧化劑為抗壞血酸、肌醇六磷酸、焦磷酸、EDTA、鐵轉(zhuǎn)移蛋白、血漿銅藍蛋白(ceruplasmin)、金屬代硫因、白蛋白、結(jié)合珠蛋白、半胱氨酸、谷胱甘肽、一種結(jié)合膽汁色素、尿酸、香草酸、香草醛或Trolox。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，所述抗氧化劑為抗壞血酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、一種結(jié)合膽汁色素或尿酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求10至12中任一項的方法，所述維生素E也存在于制劑中。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，所述維生素E可在步驟(i)和(iii)之一中加入，也可在兩個步驟中都加入。
15.根據(jù)權(quán)利要求10至14中任一項的方法，所述兩親物為一種磷脂。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，所述磷脂具有一個磷脂酰膽堿首基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，所述磷脂為磷脂酰膽堿(PC)、lyso-磷脂酰膽堿(lyso-PC)、神經(jīng)鞘磷脂、上述物質(zhì)之一的衍生物諸如十六烷基膽堿磷酸或一種含有磷酸膽堿的兩親物聚合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求10至17中任一項的方法，所述疏水性溶劑包括長鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、帶分支長鏈醇、單甘油酯、雙甘油酯、中鏈三甘油酯或長鏈三甘油酯。
19.根據(jù)權(quán)利要求10至18中任一項的方法，所述兩親物包含PC，且所述疏水性溶劑是一種三甘油酯，或所述兩親物包含lyso-PC，且所述疏水性溶劑是油酸。
20.根據(jù)權(quán)利要求10至18中任一項的方法，所述抗氧化劑/兩親物系的形成是通過將抗氧化劑與一種兩親物在親水性溶劑中的分散系混合，再除去親水性溶劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，所述親水性溶劑是水。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的方法，所述兩親物系統(tǒng)包括膠束、單層泡囊、多層泡囊或一種諸如匙形柱體(cochleate cylinders)、六方晶相、立方晶相或髓磷脂型結(jié)構(gòu)的管狀結(jié)構(gòu)。
23.根據(jù)權(quán)利要求20至22中任一項的方法，所述親水性溶劑通過冷凍干燥法除去。
24.根據(jù)權(quán)利要求10至20中任一項的方法，所述抗氧化劑/兩親物系的形成是通過將抗氧化劑與兩親物在一種常用溶劑中共溶、然后除去常用溶劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求10至19中任一項的方法，所述親水性抗氧化劑/兩親物系的形成是通過將兩親物在疏水性溶劑中的溶液與抗氧化劑在親水性溶劑中的溶液進行乳化得到乳液、再除去疏水性溶劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25的方法，所述兩親物與親水性物質(zhì)的重量比從約1∶1至50∶1。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，所述乳液是油包水型乳液。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27的方法，所述疏水性溶劑是一種低沸點的有機溶劑、如乙醚。
29.一種抗氧化劑在疏水性溶劑中的單相疏水性制劑，是可由權(quán)利要求10至28中任一項的方法制備得到的。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的單相疏水性制劑，該制劑是無水的。
31.一種以凍干方式存在的兩親物首基取向于抗氧化劑類物質(zhì)的系列(array)。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的凍干系，是可由權(quán)利要求10至28中任一項的方法制備得到的。
33.根據(jù)權(quán)利要求30或31的凍干系，所述抗氧化劑類物質(zhì)為抗壞血酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、一種結(jié)合膽汁色素或尿酸。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的凍干系，所述抗氧化劑類物質(zhì)為抗壞血酸。
35.一種含有親水相和疏水相的兩相組合物，所述疏水相含有根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的組合物或含有根據(jù)權(quán)利要求29的制劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的組合物，所述疏水相分散在連續(xù)的親水相中。
37.根據(jù)權(quán)利要求35或36的組合物，是一種乳液。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的抗氧化劑組合物、根據(jù)權(quán)利要求31至34中任一項的凍干系、或根據(jù)權(quán)利要求35至37中任一項的兩相組合物的用途，用于制備藥物或化妝品制劑或食品。
39.一種減少藥物或化妝品制劑或食品氧化作用的方法，該方法包括向藥物或化妝品制劑或食品中加入根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的抗氧化劑組合物、根據(jù)權(quán)利要求31至34中任一項的凍干系、或根據(jù)權(quán)利要求35至37中任一項的兩相組合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的抗氧化劑組合物、根據(jù)權(quán)利要求31至34中任一項的凍干系、或根據(jù)權(quán)利要求35至37中任一項的兩相組合物的用途，用于制備抗氧化作用試劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的抗氧化劑組合物、根據(jù)權(quán)利要求31至34中任一項的凍干系、或根據(jù)權(quán)利要求35至37中任一項的兩相組合物用作抗氧化作用試劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有至少一種溶解于疏水性溶劑的抗氧化劑的組合物，該抗氧化劑在該疏水性溶劑中是不能正常溶解的；以及該抗氧化劑組合物的制備方法。
文檔編號C09K15/04GK1168687SQ95196630
公開日1997年12月24日 申請日期1995年12月8日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月9日
發(fā)明者C·J·柯比 申請人:科特克斯有限公司