專利名稱：用于外科手術(shù)的醫(yī)用粘合劑的制作方法
用于外科手術(shù)的醫(yī)用粘合劑本發(fā)明涉及用于外科手術(shù)的基于親水性多異氰酸酯預(yù)聚物的新的迅速固化的粘 合劑。近年來，在通過使用合適粘合劑替代或輔助外科手術(shù)縫合線中已經(jīng)顯現(xiàn)出增加的 興趣。特別地在其中對(duì)薄的盡可能不可見的疤痕特別重視的整形外科手術(shù)領(lǐng)域中，越來越 多地使用粘合劑。組織粘合劑必須具有一系列性能以在外科醫(yī)生當(dāng)中被接受為縫合線的替代物。這 些包括容易使用和初始粘度，使得粘合劑不會(huì)滲透到較深的組織層中或者流出。在典型外 科手術(shù)中需要快速固化，而與此不同的是，在整形外科手術(shù)中校正粘合劑縫合應(yīng)該是可能 的并且因此固化速率不得過快(約5mins)。粘合層應(yīng)該是柔性透明膜，其在少于三周的時(shí) 間內(nèi)不會(huì)分解。粘合劑必須是生物相容的并且不得展現(xiàn)出組織毒性，也不能展現(xiàn)出凝血活 性或者潛在的變應(yīng)原性。用作組織粘合劑的各種材料可商購(gòu)獲得。這些包括氰基丙烯酸酯Dermabond (2-氰基丙烯酸辛酯)和Histoacryl Blue (氰基丙烯酸丁酯)。然而，快速固化時(shí)間和 粘合點(diǎn)的脆性限制了它們的使用。由于它們差的生物降解能力，因此氰基丙烯酸酯僅適用 于外部的外科手術(shù)縫合。作為氰基丙烯酸酯的替代，生物粘合劑例如基于肽的物質(zhì)(BioGlue )或纖維蛋 白粘合劑(Tissucol)是有效的。除了它們的高成本，纖維蛋白粘合劑特征在于相對(duì)弱的粘 結(jié)強(qiáng)度和快速分解，以致于其僅可用于非緊繃皮膚中較小的切口。含異氰酸酯的粘合劑全部基于芳族二異氰酸酯和親水性多元醇，優(yōu)選使用異氰酸 酯TDI禾口 MDI (US 20030135238、US 20050129733)。這兩者都可以帶有吸電子取代基以增 加它們的反應(yīng)活性(W0-A 03/9323)。迄今為止，困難在于低機(jī)械強(qiáng)度(US 5，156，613)、過慢的固化速率 (US4, 806，614)、過快的生物降解能力(US 6，123，667)和不受控制的溶脹(US6, 265，016)。根據(jù)US專利20030135238，僅有具有三官能或支化結(jié)構(gòu)的聚氨酯預(yù)聚物是合適的 粘合劑，其還能夠形成水溶膠。該粘合劑還必須能夠與組織形成共價(jià)鍵。US 20030135238 和US 20050129733描述了三官能的富含環(huán)氧乙燒的TDI-和IPDI-(US 20030135238)基預(yù) 聚物的合成，該預(yù)聚物與水或者與組織液反應(yīng)得到水凝膠。迄今為止僅僅使用芳族異氰酸 酯實(shí)現(xiàn)了足夠快速的固化，然而其反應(yīng)形成泡沫。這導(dǎo)致粘合劑滲透到傷口中并且因此導(dǎo) 致傷口邊緣的相互擠壓，這導(dǎo)致較差的愈合，伴隨著增加的疤痕形成。另外，粘合層的機(jī)械 強(qiáng)度和附著力被泡沫形成降低。另外，由于預(yù)聚物高的反應(yīng)活性，因此出現(xiàn)異氰酸酯基團(tuán)與 組織反應(yīng)，其的結(jié)果是通常出現(xiàn)變性，這可通過組織的變白辨別。作為芳族異氰酸酯的替代物，研究了賴氨酸二異氰酸酯，但由于其的低反應(yīng)活性， 因此其不或者僅僅緩慢地與組織反應(yīng)(US 20030135238)。為了增加它們的反應(yīng)活性，將脂族異氰酸酯氟化(US 5，173，301)，然而這導(dǎo)致異
氰酸酯自發(fā)的自聚合。EP-A 0 482 467描述了基于脂族異氰酸酯(優(yōu)選HDI)和聚乙二醇(Carbowax400)的外科手術(shù)粘合劑的合成。當(dāng)加入80-100%水和金屬羧酸鹽(辛酸鉀)作為催化劑 時(shí)進(jìn)行固化，期間形成泡沫，其用硅油穩(wěn)定。基于脂族異氰酸酯的體系僅僅展現(xiàn)出不充足的反應(yīng)活性和因此過慢的固化時(shí)間。 盡管如EP-A 0 482 467中所述可以通過使用金屬催化劑增加反應(yīng)速率，但這導(dǎo)致泡沫形 成，伴隨著上述問題。天冬氨酸酯用于預(yù)聚物交聯(lián)的基本適用性在表面涂料范圍的現(xiàn)有技術(shù)中是公知 的，并且例如描述于EP-A 1 081 171或DE-A 102 46 708中。在本說明書的優(yōu)先權(quán)日尚未公開的歐洲專利申請(qǐng)No. 07021764. 1已經(jīng)描述了基 于親水性多異氰酸酯預(yù)聚物和作為固化劑的天冬氨酸酯的組合的傷口粘合劑。然而，這些 體系在一些情形中難以計(jì)量添加和施加，因?yàn)樗璧奶於彼狨サ牧肯鄬?duì)于固化的預(yù)聚物 而言小。該情形可以通過用NCO預(yù)聚物預(yù)先延伸天冬氨酸酯來改進(jìn)。然而，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)代替使用預(yù)先延伸的天冬氨酸酯或者除此之外，可以通過特定的 填料實(shí)現(xiàn)或有助于該問題。


因此本發(fā)明的主題是粘合劑體系，其包含
A)可由以下成分得到的含異氰酸酯基團(tuán)(isocyanatfimktionell)的預(yù)聚物 Al)脂族異氰酸酯，和
A2)具有彡400g/mol的數(shù)均分子量和2_6的平均OH官能度的多元醇 禾口
B)包含以下成分的固化組分
Bi)通式(I)的氨基官能的天冬氨酸酯 其中X是η價(jià)有機(jī)基團(tuán)，其通過脫去η元胺的伯氨基獲得，R1, R2是相同或不同的有機(jī)基團(tuán)，其不含澤爾維季諾夫活潑氫，和η是至少2的整數(shù)和Β2)根據(jù)DIN 53019在23°C下測(cè)量具有10-6000mPaS的粘度的有機(jī)填料，和C)任選的，根據(jù)組分A)的定義的含異氰酸酯基團(tuán)(isocyanatfimktionell)的預(yù) 聚物與根據(jù)組分Bi)的天冬氨酸酯和/或根據(jù)組分B2)的有機(jī)填料的反應(yīng)產(chǎn)物。對(duì)于澤爾維季諾夫活潑氫的定義，參考R0mpp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart.優(yōu)選地，具有澤爾維季諾夫活潑氫的基團(tuán)被理解為是指OH、NH或SH。在本發(fā)明的上下文中，組織被理解為是指由相同形式和功能的細(xì)胞組成的細(xì)胞組 合，例如表面組織(皮膚)、上皮組織、心肌、結(jié)締或間質(zhì)組織、肌肉、神經(jīng)和軟骨。這些還尤其包括由細(xì)胞組合構(gòu)成的器官例如肝臟、腎臟、肺、心臟等。在A)中使用的含異氰酸酯基團(tuán)的預(yù)聚物可通過任選地加入催化劑、助劑和添加 劑，讓異氰酸酯與含羥基的多元醇反應(yīng)獲得。作為Al)中的異氰酸酯，可以使用例如單體的脂族或脂環(huán)族二或三異氰酸酯，例 如1，4_亞丁基二異氰酸酯(BDI)、1，6-六亞甲基二異氰酸酯(HDI)、異佛爾酮二異氰酸酯 (IPDI)、2，2，4-和/或2，4，4-三甲基六亞甲基二異氰酸酯、異構(gòu)的雙(4，4，-異氰酸根合 環(huán)己基)甲烷或者其的任何異構(gòu)體含量的混合物、1，4_亞環(huán)己基二異氰酸酯、4-異氰酸根 合甲基-1，8-辛烷二異氰酸酯(壬烷三異氰酸酯)，和具有C1-C8烷基的烷基-2，6- 二異氰 酸根合己酸酯(賴氨酸二異氰酸酯)。除了上述單體異氰酸酯，也可以使用其的異氰酸酯二聚體、異氰脲酸酯、氨基甲酸 酯、脲基甲酸酯、縮二脲、亞氨基噁二嗪二酮或噁二嗪三酮結(jié)構(gòu)的較高分子量后續(xù)產(chǎn)物，和 其的混合物。優(yōu)選地，在Al)中使用只具有脂族或脂環(huán)族連接的異氰酸酯基團(tuán)的上述類型的異 氰酸酯，或其的混合物。在Al)中使用的異氰酸酯或異氰酸酯混合物優(yōu)選具有2-4，特別優(yōu)選2-2. 6并且十 分特別優(yōu)選2-2. 4的平均NCO官能度。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在Al)中使用六亞甲基二異氰酸酯。為了合成預(yù)聚物，在A2)中原則上可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員本身已知的每分子具 有2個(gè)或更多個(gè)OH官能的所有多羥基化合物。這些可以例如為聚酯多元醇、聚丙烯酸酯多 元醇、聚氨酯多元醇、聚碳酸酯多元醇、聚醚多元醇、聚酯聚丙烯酸酯多元醇、聚氨酯聚丙烯 酸酯多元醇、聚氨酯聚酯多元醇、聚氨酯聚醚多元醇、聚氨酯聚碳酸酯多元醇、聚酯聚碳酸 酯多元醇或其彼此的任何混合物。在A2)中所用的多元醇優(yōu)選具有3-4的平均OH官能度。另外，在A2)中所用的多元醇優(yōu)選具有400-20 OOOg/mol，特別優(yōu)選2000-10 000g/mol并且十分特別優(yōu)選4000-8500的數(shù)均分子量。聚醚多元醇優(yōu)選為基于環(huán)氧乙烷和任選的環(huán)氧丙烷的聚環(huán)氧烷聚醚。這些聚醚多元醇優(yōu)選基于具有二或更高官能的起始物分子，例如具有二或更高官 能的醇或胺。這類起始物的例子是水(被看作二元醇)、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油、TMP、山 梨醇、季戊四醇、三乙醇胺、氨或1，2_乙二胺。優(yōu)選的聚環(huán)氧烷聚醚對(duì)應(yīng)于上述類型的那些，并且基于含有的環(huán)氧烷烴單元總量 為50-100 %，優(yōu)選60-90 %的基于環(huán)氧乙烷的單元含量。優(yōu)選的聚酯多元醇是本身已知的二元醇和任選的三元醇以及四元醇與二羧酸和 任選的三羧酸以及四羧酸或者羥基羧酸或內(nèi)酯的縮聚產(chǎn)物。代替游離多羧酸，相應(yīng)的多羧 酸酐或相應(yīng)的低級(jí)醇的多羧酸酯也可用于制備聚酯。合適的二元醇的例子是乙二醇、丁二醇、二甘醇、三甘醇、聚亞烷基二醇例如聚乙 二醇，還有1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇和異構(gòu)體，新 戊二醇或羥基新戊酸新戊二醇酯，優(yōu)選1，6_己二醇和異構(gòu)體、1，4_ 丁二醇、新戊二醇和羥 基新戊酸新戊二醇酯。此外，還可以使用多元醇例如三羥甲基丙烷、甘油、赤蘚醇、季戊四
5醇、三羥甲基苯或三羥乙基異氰脲酸酯。作為二羧酸，可以使用鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對(duì)苯二甲酸、四氫鄰苯二甲酸、六 氫鄰苯二甲酸、環(huán)己烷二羧酸、己二酸、壬二酸、癸二酸、戊二酸、四氯鄰苯二甲酸、馬來酸、 富馬酸、衣康酸、丙二酸、辛二酸、2-甲基琥珀酸、3，3- 二乙基戊二酸和/或2，2- 二甲基琥 珀酸。也可以使用相應(yīng)的酐作為酸源。如果待酯化的多元醇的平均官能度> 2，則此外還可以一并使用單羧酸例如苯甲 酸和庚酸。優(yōu)選的酸是上述類型的脂族或芳族酸。特別優(yōu)選己二酸、間苯二甲酸和鄰苯二甲酸。也可在具有端羥基的聚酯多元醇制備中一并用作反應(yīng)參與物的羥基羧酸的例子 是羥基己酸、羥基丁酸、羥基癸酸、羥基硬脂酸等。合適的內(nèi)酯是己內(nèi)酯、丁內(nèi)酯和同系物。 優(yōu)選己內(nèi)酯。同樣，可以使用具有羥基的聚碳酸酯，優(yōu)選具有400-8000g/mol，優(yōu)選600_3000g/
mol數(shù)均分子量Mn的聚碳酸酯二醇。這些可通過羧酸衍生物例如碳酸二苯酯、碳酸二甲酯 或光氣與多元醇，優(yōu)選二元醇反應(yīng)獲得。這些二元醇的可能的例子是乙二醇、1，2-和1，3_丙二醇、1，3_和1，4_ 丁二醇、 1,6-己二醇、1，8-辛二醇、新戊二醇、1，4-雙羥基甲基環(huán)己烷、2-甲基-1，3-丙二醇、2，2， 4-三甲基-1，3-戊二醇、二丙二醇、聚丙二醇、二丁二醇、聚丁二醇、雙酚A和內(nèi)酯改性的上 述類型的二元醇。上述類型的聚醚多元醇優(yōu)選用于預(yù)聚物的合成。為了制備預(yù)聚物，使組分Al)的化合物與組分A2)的那些優(yōu)選以4 1-12 1，特 別優(yōu)選8 1的NC0/0H比例反應(yīng)，并且然后通過合適的方法分離組分Al)的未反應(yīng)化合物 部分。薄膜蒸餾通常用于此，由此獲得具有小于1重量％，優(yōu)選小于0. 5重量％，十分特別 優(yōu)選小于0. 1重量％的殘余單體含量的低殘余單體產(chǎn)物。任選地，可以在制備期間加入穩(wěn)定劑，例如苯甲酰氯、間苯二酰氯、磷酸二丁酯、 3_氯丙酸或甲苯磺酸甲酯。這里，反應(yīng)溫度為20_120°C，優(yōu)選60_100°C。優(yōu)選在式(I)中R1和R2是相同或不同的，具有1-20，優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的不合澤爾維季諾夫活潑 氫的任選支化或環(huán)狀的有機(jī)基團(tuán)，特別優(yōu)選甲基或乙基，η為2-4的整數(shù)，和X是具有2-20，優(yōu)選5-10個(gè)碳原子的η價(jià)有機(jī)、任選支化或環(huán)狀的有機(jī)基團(tuán)，其通 過η元伯胺脫去伯氨基獲得。當(dāng)然，可以使用多種天冬氨酸酯的混合物，結(jié)果是式⑴中的η也可以表示非-整 數(shù)平均值。以已知的方式通過相應(yīng)的至少雙官能伯胺X(NH2)n與以下通式的馬來酸酯或富馬 酸酯反應(yīng)進(jìn)行含氨基的聚天冬氨酸酯Bi)的制備 優(yōu)選的馬來酸酯或富馬酸酯是馬來酸二甲酯、馬來酸二乙酯、馬來酸二丁酯和相 應(yīng)的富馬酸酯。優(yōu)選的至少雙官能伯胺X(NH2)n是1，2_乙二胺、1，2_ 二氨基丙烷、1，4_ 二氨基 丁烷、1，3-二氨基戊烷、1，5-二氨基戊烷、2-甲基-1，5-二氨基戊烷、1，6_ 二氨基己烷、2， 5- 二氨基-2，5- 二甲基己烷、2，2，4-和/或2，4，4-三甲基-1，6- 二氨基己烷、1，11- 二氨 基i^一烷、1，12- 二氨基十二烷、I"氨基-3，3，5-三甲基-5-氨基甲基-環(huán)己烷、2，4-和/ 或2，6_六氫甲代苯二胺、2，4 ‘-和/或4，4 ‘_ 二氨基-二環(huán)己基甲烷、3，3 ‘-二甲基-4， 4 ‘_ 二氨基-二環(huán)己基甲烷、2，4，4 ‘_三氨基-5-甲基-二環(huán)己基甲烷和具有148-6000g/ mol數(shù)均分子量Mn的具有脂族連接的伯氨基的聚醚胺。特別優(yōu)選的至少雙官能的伯胺是1，3_ 二氨基戊烷、1，5_ 二氨基戊烷、2-甲基_1， 5_二氨基戊烷、1，6_二氨基己烷和1，13-二氨基_4，7，10-三氧雜十三烷。最特別優(yōu)選2-甲 基-1，5-二氨基戊烷。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1 = R2 =乙基，X基于作為η元胺的2_甲基_1，5_ 二
氨基戊烷。根據(jù)DE-A 69 311 633優(yōu)選在0-100°C溫度范圍內(nèi)由所述起始材料進(jìn)行含氨基的 天冬氨酸酯Bi)的制備，起始材料以使得對(duì)于每一伯氨基而言，除去至少一個(gè)，優(yōu)選正好一 個(gè)烯屬雙鍵的數(shù)量比例使用，其中過量的起始材料可以任選地在反應(yīng)后通過蒸餾除去。反 應(yīng)可以以本體形式或者在合適溶劑例如甲醇、乙醇、丙醇或二噁烷或者這些溶劑的混合物 存在下進(jìn)行。根據(jù)ISO 10993通過細(xì)胞毒性測(cè)量，在B2)中使用的有機(jī)液體填料優(yōu)選沒有細(xì)胞毒性。作為有機(jī)填料尤其包括聚乙二醇例如PEG 200-PEG 600，它們的單烷基和二烷基 醚例如PEG 500 二甲醚，聚醚多元醇和聚酯多元醇，聚酯例如Ultramoll，Lanxess GmbH, DE,以及甘油和其的衍生物例如三醋精，Lanxess GmbH, DE，只要它們符合所述的粘度。組分B2)的有機(jī)填料優(yōu)選為羥基或氨基官能化合物，優(yōu)選純的羥基官能化合物。 特別優(yōu)選多元醇。優(yōu)選的多元醇是聚醚和/或聚酯多元醇，特別優(yōu)選聚醚多元醇。優(yōu)選的組分B2)的有機(jī)填料優(yōu)選具有1. 5-3，特別優(yōu)選1. 8-2. 2，非常特別優(yōu)選2. 0 的平均OH官能度。優(yōu)選的組分B2)的有機(jī)填料優(yōu)選具有衍生自環(huán)氧乙烷的重復(fù)單元。根據(jù)DIN 53019在23°C下測(cè)量，組分B2)的有機(jī)填料的粘度優(yōu)選為50-4000mPaS。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用聚乙二醇作為組分B2)的有機(jī)填料。這些 二元醇優(yōu)選具有l(wèi)OO-lOOOg/mol，特別優(yōu)選200-400g/mol的數(shù)均分子量。Bi) B2)的重量比為 1 0.5-1 20，優(yōu)選 1 0.5-1 12。相對(duì)于Bi、B2和A的混合物的總量，組分B2的重量比位于優(yōu)選1_60%范圍內(nèi)。為了進(jìn)一步降低基于NCO反應(yīng)性基團(tuán)的全部用于預(yù)聚物交聯(lián)的化合物的平均當(dāng) 量重量，除了在Bi)和B2)使用的化合物，還可以制備含異氰酸酯基團(tuán)的預(yù)聚物與天冬氨酸 酯和/或有機(jī)填料B2)的含氨基或羥基的反應(yīng)產(chǎn)物，只要后者在單獨(dú)的預(yù)反應(yīng)中含有氨基 或羥基，并且然后使用這些反應(yīng)產(chǎn)物作為較高分子量固化組分(HSrterkomponent) C)。優(yōu)選地，在預(yù)延伸期間使用50 1-1.5 1，特別優(yōu)選15 1-4 1的異氰酸酯反應(yīng)性基團(tuán)對(duì)異氰酸酯基團(tuán)比例。這里，將用于此的含異氰酸酯基團(tuán)的預(yù)聚物可以對(duì)應(yīng)于組分A)的預(yù)聚物或者由 在本申請(qǐng)上下文中作為可能的含異氰酸酯基團(tuán)預(yù)聚物組分列出的組分不同地組成。該通過預(yù)延伸的改進(jìn)的優(yōu)點(diǎn)是固化劑組分的當(dāng)量重量和當(dāng)量體積可在顯著的范 圍內(nèi)改變。因此，可將能商購(gòu)獲得的2-腔室分配系統(tǒng)用于施加以獲得現(xiàn)有的腔室體積比可 以調(diào)節(jié)至所希望的NCO反應(yīng)性基團(tuán)對(duì)NCO基團(tuán)比例的粘合劑體系。根據(jù)本發(fā)明的2-組分粘合劑體系通過使預(yù)聚物與固化組分B)和/或C)混合獲 得。NCO反應(yīng)性的NH基團(tuán)與游離NCO基團(tuán)的比例優(yōu)選為1 1.5-1 1，特別優(yōu)選1 1。在各個(gè)組分彼此混合后即刻，根據(jù)本發(fā)明的2-組分粘合劑體系在23°C優(yōu)選具有 lOOO-lOOOOmPas，特別優(yōu)選1000-8000mPas并且十分特別優(yōu)選1000-4000mPas的剪切粘度。在23°C，通常將達(dá)到粘合劑完全交聯(lián)和固化時(shí)的速度保持為30秒-10分鐘，優(yōu)選 1分鐘_8分鐘，特別優(yōu)選1分鐘_5分鐘。本發(fā)明的另一個(gè)主題是可由根據(jù)本發(fā)明的粘合劑體系獲得的粘合膜和由其制得 的復(fù)合件。在優(yōu)選實(shí)施方案中，使用根據(jù)本發(fā)明的2-組分粘合劑體系作為組織粘合劑用于 在人類或動(dòng)物細(xì)胞組合中的傷口閉合，使得可以基本上省去為了閉合進(jìn)行的夾緊或縫合。根據(jù)本發(fā)明的組織粘合劑可以在體內(nèi)以及體外使用，優(yōu)選在事故或手術(shù)后在體內(nèi) 應(yīng)用例如用于傷口處理。因此，用于閉合或粘結(jié)細(xì)胞組織的方法也是本發(fā)明的主題，其特征在于使用根據(jù) 本發(fā)明的2-組分粘合劑體系。同樣，本發(fā)明的主題是該2-組分粘合劑體系用于制備閉合或粘結(jié)細(xì)胞組織用的 試劑的用途，和包含對(duì)于其施加而言必需的本發(fā)明必要的粘合劑體系組分的2-腔室分配 系統(tǒng)。
實(shí)施例除非另外說明，給出的所有百分比數(shù)據(jù)均基于重量。使用牛肉或豬肉作為組織用于體外粘結(jié)。在每一情形下，將兩片肉(1 = 4cm,h = 0. 3cm, b = lcm)在末端Icm寬度用粘合劑涂覆并且交疊粘合。在每一情形下通過拉伸測(cè) 試粘合層的穩(wěn)定性。PEG=聚乙二醇實(shí)施例1，(預(yù)聚物A)將465g HDI和2. 35g苯甲酰氯預(yù)先放入11四頸燒瓶。在80°C在2小時(shí)內(nèi)加入 931. 8g用TMP (3-官能)起始的具有63%環(huán)氧乙烷含量和37%環(huán)氧丙烷含量(每一種均基 于總的環(huán)氧烷烴含量)的聚醚，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。隨后，在130°C和0.1托通過薄膜蒸餾 將過量的HDI蒸餾掉。獲得980g(71%)的具有2. 53% NCO含量的預(yù)聚物。殘余單體含量 為< 0. 03% HDI0實(shí)施例2，(天冬氨酸酯B)在氮?dú)夥障聦mol 2-甲基_1，5_ 二氨基戊烷緩慢滴加到2mol馬來酸二乙酯中， 使得反應(yīng)溫度不超過60°C。然后在60°C下加熱混合物如此長(zhǎng)時(shí)間，直到在反應(yīng)混合物中不再檢測(cè)到馬來酸二乙酯。通過蒸餾精制產(chǎn)物。實(shí)施例2a,(用含異氰酸酯基團(tuán)的預(yù)聚物部分預(yù)延伸的天冬氨酸酯組分)伴隨著攪拌將IOOOg HDI (六亞甲基二異氰酸酯)、Ig苯甲酰氯和Ig對(duì)_甲苯磺 酸甲酯預(yù)先放入41四頸燒瓶。在80°C在3小時(shí)內(nèi)加入IOOOg具有2000g/mol平均分子量 的雙官能聚丙二醇聚醚，并且然后再攪拌1小時(shí)。然后在130°C和0. 1托下通過薄膜蒸餾將 過量HDI蒸餾掉。得到的預(yù)聚物具有3. 7%的NCO含量。在11四頸燒瓶中在室溫下伴隨著攪拌將200g預(yù)聚物計(jì)量加入291g得自2_甲 基-1，5-二氨基戊烷的天冬氨酸酯B)中。再將其攪拌2小時(shí)，直到通過IR光譜不再檢測(cè) 到異氰酸酯基團(tuán)。得到的產(chǎn)物具有3740mPas的粘度和460g/eq的NH當(dāng)量重量。組織粘結(jié)實(shí)施例實(shí)施例3a肌肉組織的體外粘結(jié)將Ig得自實(shí)施例2a的預(yù)延伸天冬氨酸酯裝入商業(yè)2-組分注射系統(tǒng)的Iml容量腔 室。向具有4ml容量的第二腔室裝入4g預(yù)聚物A。通過活塞向下的壓力，將組分壓過具有 相應(yīng)涂布器的頂部安裝的靜態(tài)混合機(jī)，并且將混合物薄地施加于組織。在2分鐘內(nèi)出現(xiàn)強(qiáng) 的粘結(jié)。組織塊不能通過拉伸彼此分離而不發(fā)生纖維撕裂。在施加于組織表面的情形中， 在3分鐘內(nèi)出現(xiàn)完全固化，形成透明膜。實(shí)施例3b皮膚的體外粘結(jié)將得自實(shí)施例3a的混合物施加于家養(yǎng)豬的剃過的背面上2x2cm大小的區(qū)域，并且 在一周時(shí)間內(nèi)觀察粘合性能。在3分鐘內(nèi)出現(xiàn)固化成透明膜。即使在一周后，膜沒有表現(xiàn) 出表面剝離或變化。實(shí)施例4a肌肉組織的體外粘結(jié)將0. 45g PEG 200 (60mPas/20°C )與0. 55g天冬氨酸酯B徹底混合，并且如實(shí)施例 3a中所述將混合物與4g預(yù)聚物A —起施加。在2分鐘內(nèi)出現(xiàn)固化，由此伴隨著強(qiáng)的粘結(jié)。 組織塊不能通過拉伸彼此分離而不發(fā)生纖維撕裂。在施加于組織表面的情形中，在3分鐘 內(nèi)出現(xiàn)完全固化，形成透明膜。實(shí)施例4b皮膚的體外粘結(jié)將得自實(shí)施例4a的混合物施加于家養(yǎng)豬的剃過的背面上2x2cm大小的區(qū)域，并且 在一周時(shí)間內(nèi)觀察粘合性能。在3分鐘內(nèi)出現(xiàn)固化成透明膜。即使在一周后，膜沒有表現(xiàn) 出表面剝離或變化。比較例5皮膚的體外粘結(jié)將0. 55g天冬氨酸酯B與4g預(yù)聚物A徹底混合，并且將混合物施加于家養(yǎng)豬的剃 過的背面上2x2cm大小的區(qū)域。在一周時(shí)間內(nèi)觀察粘合性能。在3分鐘內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)固化成 透明膜。4天后，膜在邊緣表現(xiàn)出輕微表面剝離。在相應(yīng)的體外組織粘結(jié)的情形中，在2分 鐘內(nèi)出現(xiàn)固化，伴隨著強(qiáng)的粘結(jié)。組織塊不能通過拉伸彼此分離而不發(fā)生纖維撕裂。實(shí)施例6肌肉組織的體外粘結(jié)在燒杯中將4g預(yù)聚物A與由6g PEG 200 (60mPas/20°C )和0. 55g天冬氨酸酯B 組成的混合物徹底攪拌。之后即刻將反應(yīng)混合物薄地施加于待粘結(jié)的組織。在2分鐘內(nèi)已 經(jīng)出現(xiàn)固化，由此伴隨著強(qiáng)的粘結(jié)。組織塊不能通過拉伸彼此分離而不發(fā)生纖維撕裂。在 施加于組織表面的情形中，在3分鐘內(nèi)出現(xiàn)完全固化，形成透明膜。
實(shí)施例7肌肉組織的體外粘結(jié)在燒杯中將4g預(yù)聚物A與由12g PEG 200 (60mPas/20°C )和0. 55g天冬氨酸酯B 組成的混合物徹底攪拌，并且將混合物薄地施加于待粘結(jié)的組織。2分鐘后已經(jīng)出現(xiàn)中等的 粘結(jié)。組織塊能通過拉伸無損地彼此分離。實(shí)施例8肌肉組織的體外粘結(jié)在燒杯中將4g預(yù)聚物A與由18g PEG 200 (60mPas/20°C )和0. 55g天冬氨酸酯B 組成的混合物徹底攪拌，并且將混合物薄地施加于待粘結(jié)的組織。2分鐘后在兩個(gè)組織塊之 間僅出現(xiàn)弱的粘結(jié)。實(shí)施例9肌肉組織的體外粘結(jié)將0. 45g PEG 400 (120mPas/20°C )與0. 55g天冬氨酸酯B徹底混合，并且如實(shí)施 例3a中所述將混合物與4g預(yù)聚物A—起施加。在2分鐘后進(jìn)行已經(jīng)發(fā)生好的粘結(jié)。組織 塊不能通過拉伸彼此分離而不發(fā)生纖維撕裂。在施加于組織表面的情形中，在10分鐘內(nèi)出 現(xiàn)完全固化，形成透明膜。實(shí)施例10肌肉組織的體外粘結(jié)在燒杯中將4g預(yù)聚物A與3. 45g PEG 400 (120mPas/20°C )和0. 55g天冬氨酸酯 B的混合物徹底攪拌，并且將混合物薄地施加于待粘結(jié)的組織。2分鐘后已經(jīng)出現(xiàn)中等的粘 結(jié)。組織塊能通過拉伸無損地彼此分離。在施加于組織表面的情形中，在10分鐘內(nèi)出現(xiàn)完 全固化，形成透明膜。實(shí)施例11肌肉組織的體外粘結(jié)將0. 45g PEG 600 (180mPas/25°C )與0. 55g天冬氨酸酯B徹底混合，并且如實(shí)施 例3a中所述將混合物與4g預(yù)聚物A—起施加。在2分鐘后已經(jīng)發(fā)生了好的粘結(jié)。組織塊 能通過拉伸彼此分離，伴隨著些微纖維損壞。在施加于組織表面的情形中，在10分鐘內(nèi)出 現(xiàn)完全固化，形成透明膜。實(shí)施例12肌肉組織的體外粘結(jié)在燒杯中將4g預(yù)聚物A與由3. 45g PEG 600 (180mPas/25°C )和0. 55g天冬氨酸 酯B組成的混合物徹底攪拌，并且將混合物薄地施加于待粘結(jié)的組織。2分鐘后出現(xiàn)中等的 粘結(jié)。組織塊能通過拉伸彼此分離而不發(fā)生纖維損壞。在施加于組織表面的情形中，在10 分鐘內(nèi)出現(xiàn)完全固化，形成透明膜。實(shí)施例13肌肉組織的體外粘結(jié)在燒杯中將4g預(yù)聚物A與由6g PEG 600 (180mPas/25°C )和0. 55g天冬氨酸酯B 組成的混合物徹底攪拌，并且將混合物薄地施加于待粘結(jié)的組織。3分鐘后已經(jīng)發(fā)生了輕微 粘結(jié)。組織塊能通過拉伸彼此分離而不發(fā)生纖維損壞。在施加于組織表面的情形中，在10 分鐘內(nèi)出現(xiàn)完全固化，形成透明膜。實(shí)施例14肌肉組織的體外粘結(jié) 在燒杯中將4g預(yù)聚物A與由0. 55g天冬氨酸酯B和3. 45g具有218分子量和65 % 環(huán)氧丙烷份額以及官能度為2的聚醚(80mPas/20°C )組成的混合物徹底攪拌，并且將混合 物薄地施加于待粘結(jié)的組織。2分鐘后已經(jīng)發(fā)生了好的粘結(jié)。組織塊不能通過拉伸彼此分 離而不發(fā)生纖維損壞。在施加于組織表面或皮膚的情形中，在3分鐘內(nèi)出現(xiàn)完全固化，形成 透明膜。
涉及肌肉組織的體外粘結(jié)的比較例實(shí)施例15在燒杯中將4g預(yù)聚物A與由0. 55g天冬氨酸酯B和3. 45g具有52%環(huán)氧乙烷份 額和35%環(huán)氧丙烷份額以及官能度為3的聚酯多元醇(3460mPaS/25°C )組成的混合物徹 底攪拌，并且將混合物薄地施加于待粘結(jié)的組織。3分鐘后出現(xiàn)中等粘結(jié)，6分鐘后出現(xiàn)好 的粘結(jié)。組織塊可以通過拉伸彼此分離，伴隨著些微纖維損壞。在施加于組織表面或皮膚 的情形中，在10分鐘內(nèi)沒有出現(xiàn)完全固化。實(shí)施例16在燒杯中將4g預(yù)聚物A與由0. 55g天冬氨酸酯B和3. 45g具有55%環(huán)氧乙烷份 額和45%環(huán)氧丙烷份額以及官能度為3的分子量為3005的聚醚(550mPaS/25°C )的混合 物徹底攪拌，并且將混合物薄地施加于待粘結(jié)的組織。3分鐘后出現(xiàn)強(qiáng)的粘結(jié)。組織塊不能 通過拉伸彼此分離而不發(fā)生纖維損壞。在施加于組織表面或皮膚的情形中，在10分鐘內(nèi)沒 有出現(xiàn)完全固化。實(shí)施例17在燒杯中將4g預(yù)聚物A與由0. 55g天冬氨酸酯B和3. 45g具有3. 6 %環(huán)氧丙烷份 額、96. 4%環(huán)氧乙烷份額和官能度為3的分子量為673的聚醚(700mPaS//25°C )組成的混合 物徹底攪拌，并且將混合物薄地施加于待粘結(jié)的組織。2分鐘后出現(xiàn)好的粘結(jié)。組織塊不能 通過拉伸彼此分離而不發(fā)生纖維損壞。在施加于組織表面或皮膚的情形中，在5分鐘內(nèi)沒 有出現(xiàn)完全固化。實(shí)施例18在燒杯中將4g預(yù)聚物A與由0. 55g天冬氨酸酯B和3. 45g具有27. 3%環(huán)氧丙烷 份額、72. 7%環(huán)氧乙烷份額和官能度為3的分子量為4549的聚醚(1070mPaS//25°C )組成的 混合物徹底攪拌，并且將混合物薄地施加于待粘結(jié)的組織。2分鐘后出現(xiàn)中等的粘結(jié)。組織 塊不能通過拉伸彼此分離而不發(fā)生纖維損壞。在施加于組織表面或皮膚的情形中，在10分 鐘內(nèi)沒有出現(xiàn)完全固化。實(shí)施例19肌肉組織的體外粘結(jié)在燒杯中將4g預(yù)聚物A與由0. 45g PEG 500 二甲醚(19mPas/25°C )和0. 55g天 冬氨酸酯B組成的混合物徹底攪拌，并且將混合物薄地施加于待粘結(jié)的組織。2分鐘后出 現(xiàn)強(qiáng)的粘結(jié)。組織塊不能通過拉伸彼此分離而不發(fā)生纖維損壞。在施加于組織表面的情形 中，在5分鐘內(nèi)出現(xiàn)完全固化，形成透明膜。實(shí)施例20肌肉組織的體外粘結(jié)在燒杯中將4g預(yù)聚物A與由3. 45g PEG 500 二甲醚(19mPas/25°C )和0. 55g天 冬氨酸酯B組成的混合物徹底攪拌，并且將混合物薄地施加于待粘結(jié)的組織。5分鐘后僅出 現(xiàn)弱的粘結(jié)。在施加于組織表面的情形中，在10分鐘內(nèi)沒有固化。
1權(quán)利要求
粘合劑體系，其包含A)可由以下成分得到的含異氰酸酯基團(tuán)的預(yù)聚物A1)脂族異氰酸酯，和A2)具有≥400g/mol的數(shù)均分子量和2 6的平均OH官能度的多元醇和B)包含以下成分的固化組分B1)通式(I)的含氨基的天冬氨酸酯其中X是n價(jià)有機(jī)基團(tuán)，其通過n元胺脫去伯氨基而獲得，R1、R2是相同或不同的有機(jī)基團(tuán)，其不合澤爾維季諾夫活潑氫，和n是至少2的整數(shù)，和B2)根據(jù)DIN 53019在23℃測(cè)量具有10 6000mPas的粘度的有機(jī)填料，和C)任選的，根據(jù)組分A)的定義的含異氰酸酯基團(tuán)的預(yù)聚物與根據(jù)組分B1)的天冬氨酸酯和/或根據(jù)組分B2)的有機(jī)填料的反應(yīng)產(chǎn)物。FPA00001185460400011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的粘合劑體系，特征在于在A2)使用的多元醇具有4000-8500g/mol 的數(shù)均分子量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的粘合劑體系，特征在于在A2)中使用聚環(huán)氧烷聚醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3其中一項(xiàng)的粘合劑體系，特征在于使用的組分B2)的有機(jī)填料是聚醚多元醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4其中一項(xiàng)的粘合劑體系，特征在于其是人或動(dòng)物組織用的組織粘 合劑。
6.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-5其中一項(xiàng)的粘合劑體系的方法，其中使組分A)和B)以 及任選的C)以1 1.5-1 1的NCO反應(yīng)性基團(tuán)對(duì)游離NCO基團(tuán)的比例彼此混合。
7.可通過根據(jù)權(quán)利要求6的方法得到的粘合劑體系。
8.用于閉合或粘結(jié)細(xì)胞組織的方法，特征在于使用根據(jù)權(quán)利要求1-5或7的其中一項(xiàng) 的粘合劑體系。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5或7其中一項(xiàng)的粘合劑體系用于制備閉合或粘結(jié)細(xì)胞組織用的試 劑的用途。
10.可使用根據(jù)權(quán)利要求1-5或7其中一項(xiàng)的粘合劑體系獲得的粘合膜和復(fù)合件。
11.包含根據(jù)權(quán)利要求1-5或7其中一項(xiàng)的粘合劑體系的2-腔室分配系統(tǒng)，其中一個(gè) 腔室包含組分A)的預(yù)聚物并且另一個(gè)腔室包含固化組分B)和任選的C)。全文摘要
本發(fā)明涉及用于外科手術(shù)的基于親水性多異氰酸酯預(yù)聚物的新的迅速固化的粘合劑。
文檔編號(hào)C09J175/02GK101925625SQ200980102828
公開日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2009年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日
發(fā)明者B·科勒, H·赫克羅思, S·多爾 申請(qǐng)人:拜爾材料科學(xué)股份公司