合成α-芳基乙基膦酸酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種采用鄰硝基苯磺酰肼還原合成α-芳基乙基膦酸酯的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] α-芳基乙基膦酸酯抗瘧疾藥物膦胺霉素的重要結(jié)構(gòu)片段，也被認(rèn)為和α-芳基丙酸 類化合物具有類似的生物活性。因此，它的合成研究對(duì)于藥物篩選和藥物分子庫(kù)的建立具 有重要意義。
[0003] 目前，文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)于α-芳基乙基膦酸酯的合成方法有亞磷酸三乙酯與芳基乙基 溴的Arbuzov反應(yīng)、ZnBr2促進(jìn)的醇與亞磷酸三乙酯的反應(yīng)、銅催化的亞磷酸二乙酯和對(duì)甲 苯磺酰腙的偶聯(lián)反應(yīng)等。但是，通過(guò)對(duì)烯基膦酸酯的碳碳雙鍵進(jìn)行還原是最為直接的合成 方法。例如，以Pd、Ru、Ir等金屬為催化劑，高壓氫氣反應(yīng)條件下，通過(guò)氫化還原即可高效還 原α-芳基烯基膦酸酯得到α-芳基乙基膦酸酯。另外，以甲酸銨為氫源，Pd/C為催化劑，通過(guò) 催化轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)也可還原芳基烯基膦酸酯。
[0004]
[0005] 過(guò)渡金屬催化還原合成α-芳基乙基膦酸酯
[0006] 但是，在加壓氫化反應(yīng)條件下，存在氫氣使用的安全隱患和對(duì)設(shè)備的耐壓要求等 問(wèn)題。在催化轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)條件下，存在較為嚴(yán)重的脫鹵副反應(yīng)現(xiàn)象。與此同時(shí)，上述兩類 還原都需要用到過(guò)渡金屬，由此導(dǎo)致氫化產(chǎn)物存在重金屬殘留問(wèn)題。
[0007] 因此，綜合目前文獻(xiàn)報(bào)道及研究中存在的問(wèn)題與不足，發(fā)展無(wú)金屬參與的高效合 成α-芳基乙基膦酸酯的方法顯得十分迫切和重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是，克服以上現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)：提供一種無(wú)過(guò)渡金屬 參與的底物普適性好、官能團(tuán)兼容性強(qiáng)、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)效率高且操作安全簡(jiǎn)便的合成 α_芳基乙基膦酸酯的方法。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下:一種合成α-芳基乙基膦酸酯的方法，具體步驟如下： 往反應(yīng)器中加入α-芳基乙烯基膦酸酯，磷酸鉀，鄰硝基苯磺酰肼;抽真空后通入Ν 2除氧;在Ν2 保護(hù)下，加入無(wú)水乙腈，室溫下攪拌5-10h;反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加水和乙酸乙酯進(jìn) 行萃取，然后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，再以石油醚和乙酸乙酯的混合液作為淋洗劑進(jìn)行柱 層析分離，最后經(jīng)蒸餾得到芳基乙基膦酸酯。
[0010]所述芳基乙烯基膦酸酯與磷酸鉀的摩爾比為1:1-2。
[0011] 所述α-芳基乙烯基膦酸酯與鄰硝基苯磺酰肼的摩爾比為1:2-4。
[0012] 所述α-芳基乙烯基膦酸酯與無(wú)水乙腈的摩爾比為1:100-150。
[0013]作為優(yōu)選，所述的α-芳基乙烯基膦酸酯為α-芳基乙烯基膦酸二乙酯或α-芳基乙稀 基膦酸二甲酯中的一種。
[0014] 作為優(yōu)選，所述石油醚和乙酸乙酯的混合液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1: Ι- βο
[0015] 上述反應(yīng)通式如下：
[0016]
[0017]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明首次提供了一種鄰硝基苯磺酰肼促進(jìn)α_芳基乙烯基 膦酸酯的還原，高效地合成了 α-芳基乙基膦酸酯;該方法具有底物普適性好、官能團(tuán)兼容性 強(qiáng)、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)效率高、環(huán)境友好且操作安全簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面用具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明不僅局限于以下具體實(shí) 施例。
[0019] 實(shí)施例一
[0020] 往Schlenk反應(yīng)管（10mL)中加入α-(4-氯苯基）乙烯基膦酸二乙酯0.3mmol，鄰硝基 苯磺酰肼〇. 6mmol，碳酸鉀0.3mmol，抽真空放N2循環(huán)三次。在N2保護(hù)下，加入無(wú)水乙腈2. OmL， 室溫下攪拌5h; TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，往反應(yīng)體系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL( 10mL*3)萃取 3次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥;然后過(guò)濾除去硫酸鈉，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾得到有機(jī)初 產(chǎn)品。然后將上述有機(jī)初產(chǎn)品以體積比為1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作為淋洗劑進(jìn) 行柱層析分離，最后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾得到α-(4_氯苯基）乙基膦酸二乙酯80.3mg，產(chǎn)率為 97%。分析數(shù)據(jù)如下：
[0021] 咕 NMR(500MHz，CDCl3):Sl.l7(t，J = 7.1Hz，3H)，1.28(t，J = 7.1Hz，3H)，1.55(dd， J=7.4Hz,18.3Hz,3H),3.10-3.19(m,lH),3.81-3.89(m,lH),3.91-3.99(m,lH),4.00-4.08 (m,2H),7.28(s,4H)〇
[0022] 實(shí)施例二
[0023] 往Schlenk反應(yīng)管（10mL)中加入α-(3-氯苯基）乙烯基膦酸二乙酯0.3mmol，鄰硝基 苯磺酰肼〇. 6mmol，磷酸鉀0.3mmol，抽真空放N2循環(huán)三次。在N2保護(hù)下，加入無(wú)水乙腈2. OmL， 室溫下攪拌5h; TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，往反應(yīng)體系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL( 10mL*3)萃取 3次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥;然后過(guò)濾除去硫酸鈉，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾得到有機(jī)初 產(chǎn)品。然后將上述有機(jī)初產(chǎn)品以體積比為1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作為淋洗劑進(jìn) 行柱層析分離，最后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾得到α-(3_氯苯基）乙基膦酸二乙酯74.5mg，產(chǎn)率為 90%。分析數(shù)據(jù)如下：
[0024] 咕 NMR(500MHz，CDCl3):Sl.l8(t，J = 7.1Hz，3H)，1.28(t，J = 7.1Hz，3H)，1.56(dd， J=7.4Hz,18.3Hz,3H),3.10-3.19(m,lH),3.83-3.91(m,lH),3.93-3.99(m,lH),4.01-4.09 (m,2H),7.21-7.25(m,3H),7.32(d ,J = 1.6Hz,lH)〇
[0025] 實(shí)施例三
[0026] 往Schlenk反應(yīng)管（lOmL)中加入α-(4-甲基苯基）乙烯基膦酸二乙酯0.3mmol，鄰硝 基苯磺酰肼0.6mmol，磷酸鉀0.3mmol，抽真空放N2循環(huán)三次。在N2保護(hù)下，加入無(wú)水乙腈 2. OmL，室溫下攪拌5h; TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，往反應(yīng)體系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL (1 OmL* 3)萃取3次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥;然后過(guò)濾除去硫酸鈉，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾得到 有機(jī)初產(chǎn)品。然后將上述有機(jī)初產(chǎn)品以體積比為1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作為淋 洗劑進(jìn)行柱層析分離，最后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾得到α-(4-甲基苯基）乙基膦酸二乙酯 76. Omg，產(chǎn)率為99 %。分析數(shù)據(jù)如下：
[0027] 咕 NMR(500MHz，CDCl3):Sl.l6(t，J = 7.1Hz，3H)，1.27(t，J = 7.1Hz，3H)，1.55(dd， J = 7.4Hz，18.5Hz，3H)，2.32(d，J=1.8Hz，3H)，3.09-3.18(m，lH)，3.77-3.85(m，lH)，3.89-3.97(m，lH)，3.99-4.08(m，2H)，7.12(d，J = 7.9Hz，2H)，7.23(dd，J = 2.2Hz，8.1Hz，2H).
[0028] 實(shí)施例四
[0029] 往Schlenk反應(yīng)管（10mL)中加入α-苯基乙烯基膦酸二甲酯〇.3mmol，鄰硝基苯磺酰 肼0.6mmol，磷酸鉀0.3mmol，抽真空放N2循環(huán)三次。在N2保護(hù)下，加入無(wú)水乙腈2.0mL，室溫下 攪拌5h; TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，往反應(yīng)體系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL( 10mL*3)萃取3次，合 并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥;然后過(guò)濾除去硫酸鈉，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾得到有機(jī)初產(chǎn)品。 然后將上述有機(jī)初產(chǎn)品以體積比為1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作為淋洗劑進(jìn)行柱層 析分離，最后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾得到苯基乙基膦酸二甲酯57.8mg，產(chǎn)率為90 %。分析數(shù)據(jù) 如下：
[0030] 4 NMR(500MHz，CDC13) :Sl.59(dd，J = 7 ·4Ηζ，18·6Ηζ，3H) ,3.17-3 ·26(ι?，1Η)，3· 54 (d ,J = 10.5Hz, 3H), 3.69(d,J = 10.6Hz, 3H), 7.2-7.23(m,lH), 7.31-7.36(m,4H) 〇
[0031] 實(shí)施例五
[0032] 往Sch 1 enk反應(yīng)管（1 OmL)中加入α- (3-噻吩）乙烯基膦酸二乙酯0.3mmo 1，鄰硝基苯 磺酰肼〇. 6mmol，磷酸鉀0.3mmol，抽真空放N2循環(huán)三次。在N2保護(hù)下，加入無(wú)水乙腈2. OmL，室 溫下攪拌5h;TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，往反應(yīng)體系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL(10mL*3)萃取3 次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥;然后過(guò)濾除去硫酸鈉，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾得到有機(jī)初 產(chǎn)品。然后將上述有機(jī)初產(chǎn)品以體積比為1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作為淋洗劑進(jìn) 行柱層析分離，最后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾得到α-(3_噻吩）乙基膦酸二乙酯69.9mg，產(chǎn)率為 94%。分析數(shù)據(jù)如下：
[0033] 咕 NMR(500MHz，CDCl3):Sl.20(t，J = 7.1Hz，3H)，1.26(t，J = 7.1Hz，3H)，1.56(dd， J=7.4Hz,18.2Hz,3H),3.28-3.37(m,lH),3.84-3.92(m,lH),3.93-3.99(m,lH),4.00-4.04 (m，2H)，7.12(d，J=5.0Hz，lH)，7.15-7.16(m，lH)，7.26-7.28(m，lH)。
[0034] 以上僅是本發(fā)明的特征實(shí)施范例，對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍不構(gòu)成任何限制。凡采用同 等交換或者等效替換而形成的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明權(quán)利保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成α-芳基乙基膦酸酯的方法，其特征在于:具體步驟如下：往反應(yīng)器中加入 α_芳基乙烯基膦酸酯，磷酸鉀，鄰硝基苯磺酰肼;抽真空后通入Ν2除氧;在他保護(hù)下，加入無(wú) 水乙腈，室溫下攪拌5-10 h;反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加水稀釋，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取， 然后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，再以石油醚和乙酸乙酯的混合液作為淋洗劑進(jìn)行柱層析分 離，最后經(jīng)蒸餾得到α-芳基乙基膦酸酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成α_芳基乙基膦酸酯的方法，其特征在于:所述α_芳基乙烯 基膦酸酯與磷酸鉀的摩爾比為1:1-2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成α-芳基乙基膦酸酯的方法，其特征在于:所述α-芳基乙稀 基膦酸酯與鄰硝基苯磺酰肼的摩爾比為1:2-4。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成α-芳基乙基膦酸酯的方法，其特征在于:所述α-芳基乙稀 基膦酸酯與無(wú)水乙腈的摩爾比為1:100-150。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成α_芳基乙基膦酸酯的方法，其特征在于:所述的α_芳基乙 烯基膦酸酯為芳基乙烯基膦酸二乙酯或芳基乙烯基膦酸二甲酯中的一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成α-芳基乙基膦酸酯的方法，其特征在于:所述石油醚和乙 酸乙酯的混合液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:1-3。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成α-芳基乙基膦酸酯的方法，具體步驟如下：往反應(yīng)器中加入α-芳基乙烯基膦酸酯，磷酸鉀，鄰硝基苯磺酰肼；抽真空后通入N2除氧；在N2保護(hù)下，加入無(wú)水乙腈，室溫下攪拌5-10？h；反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加水稀釋，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，然后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，再以石油醚和乙酸乙酯的混合液作為淋洗劑進(jìn)行柱層析分離，最后經(jīng)蒸餾得到α-芳基乙基膦酸酯；本發(fā)明無(wú)過(guò)渡金屬參與、底物普適性好、官能團(tuán)兼容性強(qiáng)、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)效率高且操作安全簡(jiǎn)便。
【IPC分類】C07F9/40
【公開號(hào)】CN105622668
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610095293
【發(fā)明人】方燁汶, 袁美娟, 金小平, 張莉
【申請(qǐng)人】寧波工程學(xué)院
【公開日】2016年6月1日
【申請(qǐng)日】2016年2月22日