4-氯-3-硝基吡啶及其制備方法
【技術領域】
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[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術領域，具體的涉及4-氯-3-硝基吡啶及其制備方法。
【背景技術】
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[0002]吡啶及其衍生物是合成雜環(huán)化合物農藥、醫(yī)藥的重要中間體。已知化合物中的苯環(huán)經用吡啶環(huán)替代后可能具有更高的生物活性或更低的毒性，因此，吡啶及其衍生物是開發(fā)新農藥、醫(yī)藥的有潛力的重要中間體。
[0003]4-氯-3-硝基吡啶是一類非常重要的吡啶類衍生物，它可以作為粘度調節(jié)劑，可以合成抗消化性潰瘍藥哌侖西平、二氮雜卓類抗艾滋病藥、白細胞三烯生物合成抑制劑，并可用作殺蟲劑的藥物中間體，因此，對4-氯-3-硝基吡啶合成的研究具有非常重要的意義。目前常用的方法是以3-硝基吡啶為原料，首先在雙氧水和鹽酸的作用下發(fā)生氯化反應，此方法反應簡單，但是副產物較多，產品產率較低。

【發(fā)明內容】

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[0004]本發(fā)明的目的是提供4-氯-3-硝基吡啶及其制備方法，該方法操作簡單，反應條件溫和，副產物少，產品收率高。
[0005]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案:
[0006]4_氣_3_硝基P比啶的制備方法，包括以下步驟:
[0007](I)將4-羥基吡啶和離子液體混合攪拌均勻，邊攪拌邊加入濃硝酸，繼續(xù)攪拌10-20min，加入介孔二氧化硅，升溫至95-105°C，攪拌2_5h，冷卻至室溫，在冰鹽浴中，邊攪拌邊滴加濃氨水，調節(jié)PH，加入去離子水，攪拌至沉淀完全，過濾，沉淀用去離子水洗滌2-5次，烘干，得到4-輕基-3-硝基P比啶；
[0008](2)將步驟(I)得到的4-羥基-3-硝基吡啶和三氯氧磷混合攪拌均勻，滴加氯化亞砜，滴加完畢后，升溫至90-100°C，回流3-5h，回流結束后，加入去離子水，利用二氯甲烷進行萃取，然后負壓除去二氯甲烷，得到4-氯-3-硝基吡啶。
[0009]作為上述技術方案的優(yōu)選，步驟(I)中，4-羥基吡啶和介孔氧化硅的摩爾用量比為5-8:1。
[0010]作為上述技術方案的優(yōu)選，步驟(I)中，所述介孔二氧化娃的粒徑大小為20-50nm。[0011 ]作為上述技術方案的優(yōu)選，步驟(I)中，所述pH為5-7。
[0012]作為上述技術方案的優(yōu)選，所述濃氨水的滴加速度為l-3ml/min。
[0013]作為上述技術方案的優(yōu)選，步驟(2)中，所述4-輕基-3-硝基卩比啶、三氯氧磷和氯化亞砜的摩爾用量比為4-8:2-5:1。
[0014]作為上述技術方案的優(yōu)選，步驟(2)中，所述氯化亞砜的滴加速度為0.5-lml/min。
[0015]本發(fā)明具有以下有益效果:
[0016]本發(fā)明采用介孔二氧化硅作為催化劑，其不僅大大降低了生產成本，而且催化效率高，對環(huán)境無害，可以循環(huán)利用；
[0017]在氯代反應中，本發(fā)明采用氯化亞砜作為催化劑，其可以有效促進氯代反應的進行，使得氯代反應中副產物大大降低，提高了產品的純度。
【具體實施方式】
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[0018]為了更好的理解本發(fā)明，下面通過實施例對本發(fā)明進一步說明，實施例只用于解釋本發(fā)明，不會對本發(fā)明構成任何的限定。
[0019]實施例1
[0020]4-氯-3-硝基吡啶的制備方法，包括以下步驟:
[0021 ] (I)將4-羥基吡啶5mol和離子液體混合攪拌均勻，邊攪拌邊加入濃硝酸，繼續(xù)攪拌1min，加入介孔二氧化娃Imol，升溫至95°C，攪拌2h，冷卻至室溫，在冰鹽浴中，邊攪拌邊滴加濃氨水，調節(jié)PH至5-7，加入去離子水，攪拌至沉淀完全，過濾，沉淀用去離子水洗滌2-5次，烘干，得到4-輕基-3-硝基P比啶；
[0022](2)將步驟(I)得到的4-羥基-3-硝基吡啶4moI和三氯氧磷2moI，混合攪拌均勻，滴加氯化亞砜Imol，滴加完畢后，升溫至90°C，回流3h，回流結束后，加入去離子水，利用二氯甲烷進行萃取，然后負壓除去二氯甲烷，得到4-氯-3-硝基吡啶。
[0023]實施例2
[0024]4-氯-3-硝基吡啶的制備方法，包括以下步驟:
[0025](I)將4-羥基吡啶8mol和離子液體混合攪拌均勻，邊攪拌邊加入濃硝酸，繼續(xù)攪拌20min，加入介孔二氧化娃Imol，升溫至105°C，攪拌5h，冷卻至室溫，在冰鹽浴中，邊攪拌邊滴加濃氨水，調節(jié)PH至5-7，加入去離子水，攪拌至沉淀完全，過濾，沉淀用去離子水洗滌2-5次，烘干，得到4-輕基-3-硝基P比啶；
[0026](2)將步驟(I)得到的4-羥基-3-硝基吡啶8moI和三氯氧磷5moI，混合攪拌均勻，滴加氯化亞砜Imol，滴加完畢后，升溫至100°C，回流5h，回流結束后，加入去離子水，利用二氯甲烷進行萃取，然后負壓除去二氯甲烷，得到4-氯-3-硝基吡啶。
[0027]實施例3
[0028]4-氯-3-硝基吡啶的制備方法，包括以下步驟:
[0029](I)將4-羥基吡啶5.5mol和離子液體混合攪拌均勻，邊攪拌邊加入濃硝酸，繼續(xù)攪拌15min，加入介孔二氧化娃Imol，升溫至100°C，攪拌3h，冷卻至室溫，在冰鹽浴中，邊攪拌邊滴加濃氨水，調節(jié)pH至5-7，加入去離子水，攪拌至沉淀完全，過濾，沉淀用去離子水洗滌2-5次，烘干，得到4-輕基-3-硝基P比啶；
[0030](2)將步驟(I)得到的4-羥基-3-硝基吡啶5moI和三氯氧磷3moI，混合攪拌均勻，滴加氯化亞砜Imol，滴加完畢后，升溫至950C，回流3.5h，回流結束后，加入去離子水，利用二氯甲烷進行萃取，然后負壓除去二氯甲烷，得到4-氯-3-硝基吡啶。
[0031 ] 實施例4
[0032]4-氯-3-硝基吡啶的制備方法，包括以下步驟:
[0033](I)將4-羥基吡啶6mol和離子液體混合攪拌均勻，邊攪拌邊加入濃硝酸，繼續(xù)攪拌1min，加入介孔二氧化娃ImoI，升溫至95°C，攪拌3.5h，冷卻至室溫，在冰鹽浴中，邊攪拌邊滴加濃氨水，調節(jié)PH至5-7，加入去離子水，攪拌至沉淀完全，過濾，沉淀用去離子水洗滌2-5次，烘干，得到4-輕基-3-硝基P比啶；
[0034](2)將步驟(I)得到的4-羥基-3-硝基吡啶6mol和三氯氧磷3.5mol，混合攪拌均勻，滴加氯化亞砜Imol，滴加完畢后，升溫至100°C，回流4h，回流結束后，加入去離子水，利用二氯甲烷進行萃取，然后負壓除去二氯甲烷，得到4-氯-3-硝基吡啶。
[0035]實施例5
[0036]4-氯-3-硝基吡啶的制備方法，包括以下步驟:
[0037](I)將4-羥基吡啶7mol和離子液體混合攪拌均勻，邊攪拌邊加入濃硝酸，繼續(xù)攪拌15min，加入介孔二氧化硅ImoI，升溫至100°C，攪拌4h，冷卻至室溫，在冰鹽浴中，邊攪拌邊滴加濃氨水，調節(jié)PH至5-7，加入去離子水，攪拌至沉淀完全，過濾，沉淀用去離子水洗滌2-5次，烘干，得到4-輕基-3-硝基P比啶；
[0038](2)將步驟(I)得到的4-羥基-3-硝基吡啶7moI和三氯氧磷4moI，混合攪拌均勻，滴加氯化亞砜Imol，滴加完畢后，升溫至950C，回流4.5h，回流結束后，加入去離子水，利用二氯甲烷進行萃取，然后負壓除去二氯甲烷，得到4-氯-3-硝基吡啶。
[0039]實施例6
[0040]4-氯-3-硝基吡啶的制備方法，包括以下步驟:
[0041 ] (I)將4-羥基吡啶7.5mol和離子液體混合攪拌均勻，邊攪拌邊加入濃硝酸，繼續(xù)攪拌20min，加入介孔二氧化娃Imol，升溫至95 °C，攪拌4.5h，冷卻至室溫，在冰鹽浴中，邊攪拌邊滴加濃氨水，調節(jié)pH至5-7，加入去離子水，攪拌至沉淀完全，過濾，沉淀用去離子水洗滌2-5次，烘干，得到4-輕基-3-硝基P比啶；
[0042](2)將步驟(I)得到的4-羥基-3-硝基吡啶7.5mol和三氯氧磷4.5mol，混合攪拌均勻，滴加氯化亞砜Imo I，滴加完畢后，升溫至400 °C，回流4.5h，回流結束后，加入去離子水，利用二氯甲烷進行萃取，然后負壓除去二氯甲烷，得到4-氯-3-硝基吡啶。
【主權項】
1.4-氯-3-硝基吡啶的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將4-羥基吡啶和離子液體混合攪拌均勻，邊攪拌邊加入濃硝酸，繼續(xù)攪拌1 -20min，加入介孔二氧化硅，升溫至95-105°C，攪拌2_5h，冷卻至室溫，在冰鹽浴中，邊攪拌邊滴加濃氨水，調節(jié)PH，加入去離子水，攪拌至沉淀完全，過濾，沉淀用去離子水洗滌2-5次，烘干，得到4-輕基-3-硝基P比啶； (2)將步驟(I)得到的4-羥基-3-硝基吡啶和三氯氧磷混合攪拌均勻，滴加氯化亞砜，滴加完畢后，升溫至90-100°C，回流3-5h，回流結束后，加入去離子水，利用二氯甲烷進行萃取，然后負壓除去二氯甲烷，得到4-氯-3-硝基吡啶。2.如權利要求1所述的4-氯-3-硝基[!比啶的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，4_輕基吡啶和介孔氧化娃的摩爾用量比為5-8:1。3.如權利要求1所述的4-氯-3-硝基啦啶的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所述介孔二氧化娃的粒徑大小為20-50nmo4.如權利要求1所述的4-氯-3-硝基P比啶的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所述pH為 5-7。5.如權利要求1所述的4-氯-3-硝基吡啶的制備方法，其特征在于，所述濃氨水的滴加速度為 l_3ml/min。6.如權利要求1所述的4-氯-3-硝基吡啶的制備方法，其特征在于，步驟⑵中，所述4-輕基_3_硝基P比啶、二氣氧憐和氣化亞諷的摩爾用量比為4_8:2-5:1。7.如權利要求1所述的4-氯-3-硝基吡啶的制備方法，其特征在于，步驟⑵中，所述氯化亞砜的滴加速度為0.5-lml/min。8.權利要求1-7中任一項所述的4-氯-3-硝基[!比啶的制備方法所制備得到的4-氯-3-硝基吡啶。
【專利摘要】本發(fā)明公開了4-氯-3-硝基吡啶及其制備方法，以4-羥基吡啶為原料，離子液體為反應介質，介孔二氧化硅為催化劑，首先與硝酸反發(fā)生硝化反應，生成4-羥基-3-硝基吡啶；然后4-羥基-3-硝基吡啶與三氯氧磷反應，氯化亞砜作為催化劑，生成4-氯-3-硝基吡啶。本發(fā)明提供的4-氯-3-硝基吡啶的制備方法，條件溫和，易于控制，對設備要求低，產品純度高，收率高。
【IPC分類】C07D213/61
【公開號】CN105622495
【申請?zhí)枴緾N201610172370
【發(fā)明人】葉芳
【申請人】葉芳
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2016年3月23日