進(jìn)一步優(yōu)選的方案，上述制備方法中步驟2)所述加入晶種是指在AHU-377游 離酸溶液中加入同系結(jié)晶體，加入晶種量以AHU-377游離酸質(zhì)量比的0. 1-20. 0%為佳，以 質(zhì)量比的0. 5-5. 0%為最佳。可以理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以進(jìn)一步增加晶種的加入量， 如分批次加入同樣可以達(dá)到本技術(shù)所能達(dá)到的技術(shù)效果，得到同一晶體。因此，對(duì)加入晶種 的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的精神之內(nèi)。
[0036] 作為進(jìn)一步優(yōu)選的方案，本發(fā)明步驟3)所得到的AHU-377結(jié)晶型游離酸其粉末X 射線衍射圖包括位于 23·70±0·2°，15·84±0·2°，20·84±0·2° 和 8·56±0·2°，的衍 射角（2 θ )處的峰。
[0037] 本發(fā)明第三方面提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的前述 AHU-377結(jié)晶型游離酸以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0038] 本發(fā)明第四方面提供一種前述AHU-377結(jié)晶型游離酸、或包含治療有效劑量的前 述AHU-377結(jié)晶型游離酸的藥物組合物在制備治療或預(yù)防與中性內(nèi)肽酶有關(guān)的疾病、心血 管、抗高血壓的藥物中的用途。
[0039] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述抗高血壓的藥物是指通過改善功效和具有更高的 相應(yīng)率而產(chǎn)生了更有效的抗高血壓治療的藥物，包括但不限于抗惡性高血壓、原發(fā)性高血 壓、腎血管性高血壓、糖尿病性高血壓、單純收縮期高血壓或其它繼發(fā)性高血壓藥物。
[0040] 本發(fā)明第五方面提供一種前述AHU-377結(jié)晶型游離酸、或包含治療有效劑量的前 述AHU-377結(jié)晶型游離酸的藥物組合物在制備治療或預(yù)防急慢性心衰如、充血性心衰、左 心室機(jī)能障礙、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齊、心房纖維顫動(dòng)、心 房撲動(dòng)或有害的血管重構(gòu)藥物中的用途。
[0041] 本發(fā)明第六方面提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的前述 AHU-377結(jié)晶型游離酸和血管緊張素 II (ATI)受體拮抗劑，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦 形劑。
[0042] 作為進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述血管緊張素 II拮抗劑選自洛沙坦、厄貝沙坦、奧美沙 坦、替米沙坦、纈沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、氯沙坦、沙普利沙坦、依利沙坦、他 索沙坦、艾利沙坦或其可藥用鹽。
[0043] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述血管緊張素 II拮抗劑選自纈沙坦、阿齊沙坦或其 可藥用鹽。
[0044] 本發(fā)明第七方面提供一種前述藥物組合物在制備治療或預(yù)防心肌梗塞及其后遺 癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、糖尿病性或非糖尿病性腎機(jī)能不全、繼發(fā)性醛固酮增多癥、原發(fā) 性或繼發(fā)性肺高血壓、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白 尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病、偏頭痛、外周血管病、雷諾氏病、腔的增生、認(rèn)知機(jī)能 障礙、青光眼或中風(fēng)藥物中的用途。
[0045] "藥物組合物"表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/藥學(xué)上可接受 的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，以或其他組分例如生理學(xué)/藥學(xué)上可接受的載 體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)對(duì)生物體的給藥，利于活性成分的吸收進(jìn)而發(fā)揮生 物活性。
[0046] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有一下優(yōu)勢(shì)：
[0047] 1)本發(fā)明提供一種新的AHU-377游離酸晶型，改善了結(jié)晶性，增加了溶解性，減少 了吸濕性以及提高了化學(xué)穩(wěn)定性等。
[0048] 2)本發(fā)明結(jié)晶方法可操作性強(qiáng)，工藝成熟。
[0049] 3)本發(fā)明所得晶體利于藥物應(yīng)用，符合工業(yè)化生產(chǎn)需要。
【附圖說明】
[0050] 圖1為AHU-377游離酸晶型I的X射線粉末衍射圖，橫坐標(biāo)為角度2 Θ (° )，縱坐 標(biāo)為強(qiáng)度。
[0051] 圖2為AHU-377游離酸晶型I的差示量熱掃描圖（DSC)圖，橫坐標(biāo)為溫度（°C )， 縱坐標(biāo)位熱流（W/g)。
[0052] 圖3為AHU-377游離酸晶型I的熱重分析（TGA)圖，橫坐標(biāo)為溫度（°C)，縱坐標(biāo) 位為失重比例（％ )。
【具體實(shí)施方式】
[0053] 以下提供的具體實(shí)施例以及制備方法例將進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明實(shí)施方案的特 定方面。下列實(shí)施例的范圍將不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0054] 方法和材料
[0055] AHU-377結(jié)晶型游離酸由它們的X射線粉末衍射圖表征。因此，在具有使用Cu Κ α輻射(1,54 A)以反射方式操作的GADDS (-般面積衍射檢測(cè)器系統(tǒng)）CS的Bruker D8DisC〇Ver X射線粉末衍射儀上采集所述化合物的X射線粉末衍射圖。管電壓和電流量 分別設(shè)置為40kV和40mA采集掃描。在3.0°至40°的2 Θ范圍內(nèi)掃描樣品60秒的時(shí)期。 針對(duì)2 Θ表示的峰位置，使用剛玉標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)衍射儀。在通常是20°C-3(TC的室溫下實(shí)施 所有分析。使用用于4. 1. 14T版WNT軟件的GADDS，采集和積分?jǐn)?shù)據(jù)。使用2003年發(fā)行的 具有9. 0. 0. 2版Eva的DiffracPlus軟件，分析衍射圖。XRH)樣品的制備，通過是將樣品至 于單晶硅片上，用玻璃片或等效物壓樣品粉末以確保樣品的表面平坦并有適當(dāng)?shù)母叨取Ｈ?后將樣品支架放入Bruker XRH)儀器，并使用上文描述的儀器參數(shù)采集X射線粉末衍射圖。 由包括以下的多種因素產(chǎn)生與這類X射線粉末衍射分析結(jié)果相關(guān)的測(cè)量差異：(a)樣品制 備物（例如樣品高度）中的誤差，（b)儀器誤差，（c)校準(zhǔn)差異，（d)操作人員誤差（包括在 測(cè)定峰位置時(shí)出現(xiàn)的那些誤差），和（e)物質(zhì)的性質(zhì)（例如優(yōu)選的定向誤差）。校準(zhǔn)誤差和 樣品高度誤差經(jīng)常導(dǎo)致所有峰在相同方向中的位移。一般地說，這個(gè)校準(zhǔn)因子將使測(cè)量的 峰位置與預(yù)期的峰位置一致并且可以在預(yù)期的2 Θ值±0. 2°的范圍中。
[0056] 本發(fā)明原料AHU-377游離酸是根據(jù)專利US5217996A報(bào)道制備方法而得，產(chǎn)物為油 狀物。本發(fā)明實(shí)施例所得晶型的角度2 Θ (° )值和強(qiáng)度值（作為最高峰值的％ )已列入表 1中。
[0057] 實(shí)施例1
[0058] 稱取200mg AHU-377游離酸（油狀）置于20.0 mL玻璃瓶中，然后加入4mL甲基叔 丁基醚，攪拌溶清，緩慢加入正庚烷至出現(xiàn)渾濁（約5mL)，室溫下（20-25°C)繼續(xù)攪拌48 小時(shí)，固液分離得到AHU-377結(jié)晶型游離酸，其X射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0059] 用差示量熱掃描儀（DSC，型號(hào)TA Q2000)測(cè)量有AHU-377結(jié)晶型游離酸熔點(diǎn)。測(cè) 量條件為從室溫加熱到250°C，升溫速率為10°C每分鐘，加熱在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行，氮?dú)饬髁?為20mL每分鐘。AHU-377結(jié)晶型游離酸的DSC圖如圖2所示。AHU-377結(jié)晶型游離酸的熔 點(diǎn)（onset點(diǎn)）為：94. 3°C左右。
[0060] 用熱重分析儀（TGA，型號(hào)TA Q500)測(cè)量AHU-377結(jié)晶型游離酸的熱失重情況。測(cè) 量條件為從室溫加熱到300°C，升溫速率為10°C每分鐘，加熱在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行，氮?dú)饬髁?為50mL每分鐘。AHU-377結(jié)晶型游離酸的TGA圖如圖3所示。在KKTC以內(nèi)幾乎不失重， 因此可以判定AHU-377結(jié)晶型游離酸為無水晶型。
[0061] 實(shí)施例2
[0062] 稱取50mg AHU-377游離酸（油狀）置于2. OmL玻璃瓶中，然后加入0· 5mL乙酸異 丙酯，加熱至50°C，攪拌溶清，緩慢加入5. OmL正己烷，然后降溫至室溫（20-25°C )，繼續(xù)保 溫?cái)嚢?8小時(shí)，固液分離得到AHU-377結(jié)晶型游離酸，其X射線粉末衍射圖與圖1 一致。
[0063] 實(shí)施例3
[0064] 稱取50mg AHU-377游離酸（油狀）置于2. OmL玻璃瓶中，然后加入0· 25mL甲苯， 加熱至80°C，攪拌溶清，然后降溫至室溫（20-25°C )，緩慢加入2. O