一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑吲哚藥物中間體間氯苯甲醛的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑吲哚藥物中間體間氯苯甲醛的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚是吡咯與苯并聯(lián)的化合物。吲哚及其同系物和衍生物廣泛存在于自然界，主 要存在于天然花油，如茉莉花、苦橙花、水仙花、香羅蘭等中。吲哚最早是由靛藍(lán)降解而得； 吲哚及其同系物也存在于煤焦油內(nèi)；精油（如茉莉精油等）中也含有吲哚;許多甕染料是吲 哚的衍生物;動(dòng)物的一個(gè)必需氨基酸色氨酸是吲哚的衍生物;某些生理活性很強(qiáng)的天然物 質(zhì)，如生物堿、植物生長(zhǎng)素等，都是吲哚的衍生物。間氯苯甲醛作為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑吲哚藥 物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意 義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑吲哚藥物中間體間氯苯甲醛的合成 方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器的容積為3-10L的反應(yīng)器中，加入一定量的3-5mol的鹵化亞 鎘結(jié)晶體，700-900mL的酸性溶劑，攪拌使鹵化亞鎘的結(jié)晶體溶解，使溶液保持在2-4°C， 加入0.7-1.2mol的鄰硝基苯甲醛（2)，反應(yīng)時(shí)間維持10-15min，維持?jǐn)嚢杷俣仍?00- 1200rpm，使溶液溫度維持在80-90 °C，鄰硝基苯甲醛完全溶解之后，是溶液溫度降至3-5 °C，有橙紅色晶體析出，最后得到糊狀物(3);、
[0005] (ii)將一定量的亞硝酸鹽溶于160-200ml的水溶液，用滴液漏斗滴加亞硝酸鹽溶 液到步驟(i)得到的糊狀物(3)中，維持反應(yīng)溫度在6--10°C，用滴液漏斗完成滴加亞硝酸鹽 溶液的時(shí)間維持在60min以內(nèi)，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽(4);
[0006] (iii)將一定量的硝酸鹽和鹵化物加入到700-800ml的水溶液中，水溶液溫度維 持在80-90°C，加入一定量的亞磷酸鹽，堿到水溶液中配成溶液，加熱溶液至60 °C，生成亞 鹵化物的鹽溶液;將重氮鹽溶液加入熱的亞鹵化物的鹽溶液中，維持?jǐn)嚢杷俣?00rpm的速 度持續(xù)8-lOmin，加入900-1000mL的酸溶液，靜置15-26h，用水蒸氣蒸餾，餾出液用有機(jī) 溶劑提取，餾出溶劑之后減壓蒸餾，收集90--95Γ的餾分，得間氯苯甲醛(1)。
[0007] 步驟（i)所述的鹵化亞鎘可以用氯化亞鎘、溴化亞鎘、碘化亞鎘中的任意一種；步 驟(i)所述的酸性溶劑可以用磷酸、亞磷酸中的任意一種;步驟(ii)所述的亞硝酸鹽可以用 亞硝酸鉀、亞硝酸鎂中的任意一種;步驟(i i i)所述的硝酸鹽可以用硝酸鈉、硝酸鉀、硝酸鐵 中的任意一種;步驟(iii)所述的鹵化物可以用溴化鈉、溴化鉀、溴化鎂中的任意一種;步驟 (i i i)所述的亞磷酸鹽可以用亞磷酸鐵、亞磷酸鎂中的任意一種;步驟（i i i)所述的堿為碳 酸鈉、碳酸鉀中的任意一種；步驟（iii)所述的酸溶液為次氯酸；步驟（iii)有機(jī)溶劑為甲 醚、苯、甲醇中的任意一種;步驟(i)所述的鄰硝基苯甲醛與步驟(iii)所述的硝酸鹽的物質(zhì) 的量之比為1:1一1.3,步驟(i)所述的鄰硝基苯甲醛與步驟(iii)所述的亞磷酸鹽的物質(zhì)的 量之比為1:1一1.2,步驟(i)所述的鄰硝基苯甲醛與步驟(iii)所述的堿的物質(zhì)的量之比為 1:1一1.4,步驟（i)所述的鄰硝基苯甲醛與步驟（iii)所述的鹵化物的物質(zhì)的量之比為1: 1-1.8 〇
[0008] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0009]
[0010] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0011]下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0012] -種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑吲哚藥物中間體間氯苯甲醛的合成方法
[0013] 實(shí)例 1:
[0014] (i)在安裝有攪拌器的容積為3L的反應(yīng)器中，加入一定量的3mol的氯化亞鎘結(jié)晶 體，700mL的磷酸溶劑，攪拌使氯化亞鎘的結(jié)晶體溶解，使溶液保持在2°C，加入0.7mol的鄰 硝基苯甲醛(2)，反應(yīng)時(shí)間維持lOmin，維持?jǐn)嚢杷俣仍?00rpm，使溶液溫度維持在80 °C，鄰 硝基苯甲醛完全溶解之后，是溶液溫度降至:TC，有橙紅色晶體析出，最后得到糊狀物(3);
[0015] 將一定量的亞硝酸鉀溶于160ml的水溶液，用滴液漏斗滴加亞硝酸鹽溶液到步驟 (i)得到的糊狀物(3)中，維持反應(yīng)溫度在6°C，用滴液漏斗完成滴加亞硝酸鹽溶液的時(shí)間維 持在60min以內(nèi)，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽(4);
[0016] 將0.7mol硝酸鈉和0.7mol溴化鈉加入到700ml的水溶液中，水溶液溫度維持在80 °C，加入0.7mol的亞磷酸鐵，0.7mol的碳酸鈉到水溶液中配成溶液，加熱溶液至60°C，生成 溴化亞鐵溶液;將重氮鹽溶液加入熱的溴化亞鐵溶液中，維持?jǐn)嚢杷俣?00rpm的速度持續(xù) 8min，加入900mL的酸溶液，靜置15h，用水蒸氣蒸餾，餾出液用甲醚溶劑提取，餾出溶劑之后 減壓蒸餾，收集90°C的餾分，得間氯苯甲醛(1)80.93g，收率82%。
[0017] 實(shí)例2:
[0018] (i)在安裝有攪拌器的容積為10L的反應(yīng)器中，加入一定量的5mol的溴化亞鎘結(jié)晶 體，900mL的磷酸溶劑，攪拌使溴化亞鎘的結(jié)晶體溶解，使溶液保持在4°C，加入1.2mol的鄰 硝基苯甲醛(2)，反應(yīng)時(shí)間維持15min，維持?jǐn)嚢杷俣仍?200rpm，使溶液溫度維持在90 °C，鄰 硝基苯甲醛完全溶解之后，是溶液溫度降至5°C，有橙紅色晶體析出，最后得到糊狀物(3);、
[0019] (ii)將一定量的亞硝酸鉀溶于200ml的水溶液，用滴液漏斗滴加亞硝酸鹽溶液到 步驟(i)得到的糊狀物(3)中，維持反應(yīng)溫度在6--10°C，用滴液漏斗完成滴加亞硝酸鹽溶液 的時(shí)間維持在60min以內(nèi)，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽(4);
[0020] (iii)將0.7mol硝酸鈉和0.7mol溴化鈉加入到700ml的水溶液中，水溶液溫度維持 在80°C，加入0.7mol的亞磷酸鐵，0.7mol的碳酸鈉到水溶液中配成溶液，加熱溶液至60°C， 生成溴化亞鐵溶液;將重氮鹽溶液加入熱的溴化亞鐵溶液中，維持?jǐn)嚢杷俣?00rpm的速度 持續(xù)lOmin，加入lOOOmL的酸溶液，靜置26h，用水蒸氣蒸餾，餾出液用甲醇提取，餾出溶劑之 后減壓蒸餾，收集90--95Γ的餾分，得間氯苯甲醛(l)84.88g，收率86%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑吲哚藥物中間體間氯苯甲醛的合成方法，其特征在于，包括如 下步驟： (i) 在安裝有攪拌器的容積為3-10L的反應(yīng)器中，加入一定量的3-5mol的鹵化亞鎘結(jié) 晶體，700-900mL的酸性溶劑，攪拌使鹵化亞鎘的結(jié)晶體溶解，使溶液保持在2-4°C，加入 0.7 - 1.2mol的鄰硝基苯甲醛（2)，反應(yīng)時(shí)間維持10 - 15min，維持?jǐn)嚢杷俣仍?00 - 1200rpm，使溶液溫度維持在80-90 °C，鄰硝基苯甲醛完全溶解之后，是溶液溫度降至3-5 °C，有橙紅色晶體析出，最后得到糊狀物(3);、 (ii) 將一定量的亞硝酸鹽溶于160-200ml的水溶液，用滴液漏斗滴加亞硝酸鹽溶液到 步驟(i)得到的糊狀物(3)中，維持反應(yīng)溫度在6--10°C，用滴液漏斗完成滴加亞硝酸鹽溶液 的時(shí)間維持在60min以內(nèi)，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)，生成重氮鹽(4); (iii) 將一定量的硝酸鹽和鹵化物加入到700-800ml的水溶液中，水溶液溫度維持在 80-90 °C，加入一定量的亞磷酸鹽，堿到水溶液中配成溶液，加熱溶液至60°C，生成亞鹵化 物的鹽溶液;將重氮鹽溶液加入熱的亞鹵化物的鹽溶液中，維持?jǐn)嚢杷俣?00rpm的速度持 續(xù)8-10min，加入900-1000mL的酸溶液，靜置15-26h，用水蒸氣蒸餾，餾出液用有機(jī)溶劑 提取，餾出溶劑之后減壓蒸餾，收集90--95Γ的餾分，得間氯苯甲醛(1); 步驟（i)所述的鹵化亞鎘可以用氯化亞鎘、溴化亞鎘、碘化亞鎘中的任意一種;步驟（i) 所述的酸性溶劑可以用磷酸、亞磷酸中的任意一種；步驟（i i)所述的亞硝酸鹽可以用亞硝 酸鉀、亞硝酸鎂中的任意一種;步驟(iii)所述的硝酸鹽可以用硝酸鈉、硝酸鉀、硝酸鐵中的 任意一種;步驟(iii)所述的鹵化物可以用溴化鈉、溴化鉀、溴化鎂中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑吲哚藥物中間體間氯苯甲醛的合成方法， 其特征在于，步驟（i i i)所述的亞磷酸鹽可以用亞磷酸鐵、亞磷酸鎂中的任意一種；步驟 (iii)所述的堿為碳酸鈉、碳酸鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑吲哚藥物中間體間氯苯甲醛的合成方法， 其特征在于，步驟(iii)所述的酸溶液為次氯酸;步驟(iii)有機(jī)溶劑為甲醚、苯、甲醇中的 任意一種；步驟（i)所述的鄰硝基苯甲醛與步驟（iii)所述的硝酸鹽的物質(zhì)的量之比為1: 1-1.3 〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑吲哚藥物中間體間氯苯甲醛的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的鄰硝基苯甲醛與步驟(iii)所述的亞磷酸鹽的物質(zhì)的量之比為 1:1-1.2〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑吲哚藥物中間體間氯苯甲醛的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的鄰硝基苯甲醛與步驟(iii)所述的堿的物質(zhì)的量之比為1:1一 1.4,步驟(i)所述的鄰硝基苯甲醛與步驟(iii)所述的鹵化物的物質(zhì)的量之比為1:1一1.8。
【專利摘要】一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑吲哚藥物中間體間氯苯甲醛的合成方法，包括如下步驟：加入一定量的3—5mol的鹵化亞鎘結(jié)晶體，700—900mL的酸性溶劑，加入0.7—1.2mol的鄰硝基苯甲醛鄰硝基苯甲醛完全溶解之后，有橙紅色晶體析出，最后得到糊狀物，將一定量的亞硝酸鹽溶于160—200ml的水溶液，用滴液漏斗滴加亞硝酸鹽溶液到步驟(i)得到的糊狀物(3)中，將一定量的硝酸鹽和鹵化物加入到700—800ml的水溶液中，加入一定量的亞磷酸鹽，堿到水溶液中配成溶液，加熱溶液至60℃，生成亞鹵化物的鹽溶液；將重氮鹽溶液加入熱的亞鹵化物的鹽溶液中，加入900—1000mL的酸溶液，靜置15—26h,用水蒸氣蒸餾，餾出液用有機(jī)溶劑提取，餾出溶劑之后減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，得間氯苯甲醛。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C45/63, C07C47/55
【公開號(hào)】CN105622371
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510979925
【發(fā)明人】彭響亮
【申請(qǐng)人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請(qǐng)日】2015年12月23日