一種羅庫溴銨的生產(chǎn)工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種羅庫溴銨的生產(chǎn)工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 羅庫溴銨的化學(xué)名：1-[(20，3€1，5€[，16|3，17|3)-17-乙酰氧基-3-羥基-2-(4-嗎啉 基)-5_雄留烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 羅庫溴銨為非去極化留醇類神經(jīng)肌肉阻斷劑，是一起效迅速、中時(shí)效的非去極化 肌松藥物。因起效迅速、體內(nèi)無蓄積、不良反應(yīng)小、恢復(fù)迅速、安全性高等特點(diǎn)被廣泛用于臨 床外科手術(shù)，現(xiàn)已在肌松藥物中成為大手術(shù)的首選藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于:提供一種羅庫溴銨的生產(chǎn)工藝。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0007] -種羅庫溴銨的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：
[0008] (1)、（2β，3α，5α，16β，17β)-2_(4-嗎啉基）-16-( 1-吡咯烷基）-3，17-二（乙酰氧 基)-5_雄甾烷的制備
[0009] 將(20，3€[，5€[，160，170)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3，17-二醇 和無水二氯甲烷加入50L反應(yīng)釜中；降溫冷卻至0~5°C后，加入乙醋酐，緩慢升溫至室溫，反 應(yīng)6~8小時(shí)后倒入到冰水混合物中，將溫度調(diào)節(jié)至5°C，加入氨水調(diào)pH為8.5，分液，水相用 二氯甲烷提取一次，合并有機(jī)層，水洗3次，分層，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，壓濾，濾液40°C 減壓蒸干得(20，3<1，5€[，160，170)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡略烷基)-3，17-二（乙酰氧基)-5_雄甾烷；
[0010] (2)、（2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基）-3_ 羥基-17-乙酰氧 基-5-雄留烷的制備
[0011]將（2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-啦咯烷基)-3,17-二（乙酰氧基）_ 5-雄留烷加入二氯甲烷中，室溫?cái)嚢杈鶆蚝?；加?N鹽酸，加畢，調(diào)節(jié)溫度至20-25Γ，攪拌 反應(yīng)7~8小時(shí)；降溫至10°C以下，調(diào)pH為8~9,分液，水相用10L二氯甲烷提取一次，合并有 機(jī)相，水洗3次，分層，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，壓濾，濾液50 °C減壓蒸干，得到（2β，3α，5α， 16β，17β)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羥基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷粗品，再精制、 干燥得到（2β，3α，5α，16β，17β )-2-( 4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羥基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷；
[0012] (3)、1-[(20，3€[，5€[，160，170)-17-乙酰氧基-3-羥基-2-(4-嗎啉基）-5-雄甾烷- 16- 基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物的制備
[0013] 將（2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-B馬啉基）-16-(l-吡咯烷基）-3-羥基-17-乙酰氧基-5-雄留烷和二氯甲烷加入反應(yīng)釜中，通入氮?dú)?，調(diào)節(jié)溫度至10°C，避光，滴加3-溴丙烯，滴加 時(shí)間控制為30分鐘，加畢，避光反應(yīng)10~12小時(shí)，加入活性炭，攪拌30分鐘;采用無菌過濾器 過濾后得濾液即為1_[ (2β，3α，5α，16β，17β)-17_乙酰氧基-3-羥基-2-(4-嗎啉基)-5_雄甾 燒-16-基]-1-(2-丙烯基)吡略燒溴化物粗品，再精制、干燥得到1-[(20，3<1，5€[，160，170)- 17- 乙酰氧基-3-羥基-2-(4-嗎啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物。
[0014] 優(yōu)選地，步驟(2)中精制、干燥具體過程如下：在（2β，3α，5α，16β，17β)-2-(44?ρ# 基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羥基-17-乙酰氧基-5-雄留烷粗品中加入丙酮和乙腈，加熱至全 部溶解，加入活性炭，加熱至80°C，回流攪拌30分鐘，熱過濾，濾液冷卻至15~25°C，析晶5小 時(shí)以上，壓濾，濾餅用乙腈洗滌，50 °C真空干燥15小時(shí)后得到（2β，3a，5a，16β，17β) -2- (4-嗎 琳基)-16_( 1 -Ρ比略烷基)_3_羥基_17_乙醜氧基_5_雄留燒。
[0015] 優(yōu)選地，步驟(3)中精制、干燥具體過程如下：
[0016] 精制：在反應(yīng)器中加入乙酸乙酯/乙醚混合液，通入氮?dú)?，降溫?~10°C ;避光滴 加 l-[(2β，3a，5a，16β，17β)-17-乙酰氧基-3-羥基-2-(4-嗎啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物粗品，滴加時(shí)間控制為l小時(shí)，滴畢，攪拌l小時(shí)后，離心，濾餅用乙酸 乙酯/乙醚混合液洗滌，得濾餅；
[0017] 將濾餅溶于二氯甲烷中，重復(fù)上述精制過程一次；
[0018] 干燥:濾餅于55°C真空干燥至恒重得到1-[(20，3€1，5€[，160，170)-17-乙酰氧基-3-羥基 _2_( 4_嗎琳基)_5_雄留燒_16_基]_1-(2_丙烯基)P比略燒漠化物。
[0019] 優(yōu)選地，步驟(3)中乙酸乙酯/乙醚混合液中乙酸乙酯與乙醚的體積比為1:1。
[0020] 本發(fā)明的有益效果在于:整個(gè)工藝穩(wěn)定、操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件相對(duì)溫和，使用的試 劑和原料毒性小，"三廢"處理簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量經(jīng)分析研究，符合臨床研究 用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且穩(wěn)定性較好。
【附圖說明】
[0021] 圖1為本發(fā)明的合成工藝路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 羅庫溴銨的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：
[0023] (1)、（2β，3α，5α，16β，17β)-2_(4-嗎啉基）-16-( 1-吡咯烷基）-3，17-二（乙酰氧 基)-5_雄甾烷的制備
[0024] 反應(yīng)式
[0025]
[0026] 投料配比
[0027]
[0028]
[0029] 具體操作方法
[0030] 將（20，3〇,5€[，160，170)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3，17-二醇 和無水二氯甲烷加入50L反應(yīng)釜中；降溫冷卻至0~5°C后，加入乙醋酐，緩慢升溫至室溫，反 應(yīng)6~8小時(shí)后倒入到冰水混合物（冰20kg+水20L)中，將溫度調(diào)節(jié)至5°C，加入氨水調(diào)pH為 8.5，分液，水相用15L二氯甲烷提取一次，合并有機(jī)層，水洗3次，分層，有機(jī)層用5kg無水硫 酸鈉干燥，壓濾，濾液40°(：減壓蒸干;得黃色油狀物（（20，3€ [，5€[，160，170)-2-(4-嗎啉基)-16-(1 -吡咯烷基)-3，17-二（乙酰氧基)-5-雄甾烷)約3.4kg，收率96~102 %。
[0031 ] (2)、（2β，3α，5α，16β，17β)-2_(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基）-3_羥基-17-乙酰氧 基-5-雄留烷的制備 [0032] 反應(yīng)式
[0033
[0034]投料配比
[0035]
[0036]
[0037] 具體操作方法
[0038] 在 100L 反應(yīng)釜中將（20，3〇,5€[，160，170)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3，17-二