一種基于Suzuki反應(yīng)制備嘧菌酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于啼菌酯的制備領(lǐng)域，特別涉及一種基于Suzuki反應(yīng)制備啼菌酯的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 嘧菌酯是一種新型甲氧基丙烯酸酯類第四代殺菌劑，具有殺菌廣譜、藥效高、毒性 低、殘留低的特點(diǎn)，幾乎對(duì)所有真菌綱病害，如白粉病、銹病、穎枯瘸、網(wǎng)斑病、霜霉病、稻瘟 病等均有良好活性。該產(chǎn)品于1992年在英國(guó)布萊頓植保會(huì)議上首次報(bào)道，1996年進(jìn)入市場(chǎng)， 商品化僅用了 2年時(shí)間。1998年全球銷售額即已達(dá)1.84億英鎊，其后銷售額逐年穩(wěn)步上升； 2005年嘧菌酯全球銷售額達(dá)5.2億美元;到2008年高達(dá)8.95億美元;2011年全球銷售額已突 破12億美元，占據(jù)了全球殺菌劑市場(chǎng)10%的份額。同時(shí)，國(guó)內(nèi)對(duì)于嘧菌酯的需求也在逐年上 升，預(yù)計(jì)未來(lái)幾年，國(guó)內(nèi)對(duì)嘧菌酯需求的年均增長(zhǎng)率將保持在20%左右。
[0003] 工業(yè)上傳統(tǒng)的嘧菌酯合成方法是以鄰羥基苯乙酸為原料，首先經(jīng)分子內(nèi)酯化反 應(yīng)，生成苯并呋喃_2(3H)酮后與原甲酸三甲酯甲氧烯化得到3-(a-甲氧基）亞甲基苯并呋 喃-2(3H)_酮;續(xù)而在甲醇鈉的作用下開環(huán)，進(jìn)一步與4,6_二氯嘧啶發(fā)生單取代反應(yīng)后，制 得3,3_二甲氧基-2-(2-羥基苯基）丙酸甲酯；隨后在催化劑的作用下脫甲醇，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-羥基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯;最后與水楊腈反應(yīng)生成最終產(chǎn)物嘧菌 酯。雖然該反應(yīng)歷程已在工業(yè)生產(chǎn)中得到驗(yàn)證，并且已經(jīng)發(fā)展形成相對(duì)成熟的生產(chǎn)工藝，但 該路線在工業(yè)生產(chǎn)中仍存在如下缺陷：
[0004] (1)原料鄰羥基苯乙酸價(jià)格相對(duì)較高；
[0005] (2)鄰羥基苯乙酸中因存在羥基及羧基，在成環(huán)反應(yīng)中易發(fā)生分子間的酯化反應(yīng)， 為后續(xù)的分離提純帶來(lái)不便；
[0006] (3)在開環(huán)反應(yīng)中用到強(qiáng)堿甲醇鈉，主要產(chǎn)物是3,3_二甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙 酸甲酯，為后面脫甲醇帶來(lái)不便；
[0007] (4)中間體3-(a_甲氧基)亞甲基苯并呋喃2_(3H)酮容易使人產(chǎn)生嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏 現(xiàn)象；
[0008] (5)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程周期較長(zhǎng)，三廢較多，嚴(yán)重危害周邊環(huán)境。
[0009] 工業(yè)生產(chǎn)嘧菌酯技術(shù)路線反應(yīng)方程如下：
[0010]
[0011] 嘧菌酯的傳統(tǒng)反應(yīng)方程
[0012] 綜上，探究一條更為經(jīng)濟(jì)綠色的嘧菌酯合成工藝路線顯得尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種基于Suzuki反應(yīng)制備嘧菌酯的方法，本發(fā) 明Suzuki反應(yīng)條件溫和，化學(xué)選擇性及立體選擇性高，反應(yīng)介質(zhì)無(wú)毒無(wú)害且副反應(yīng)少，進(jìn)一 步減少了分離提純中出現(xiàn)的三廢問(wèn)題，可有效降低工業(yè)生產(chǎn)成本。
[0014]本發(fā)明的一種基于Suzuki反應(yīng)制備啼菌酯的方法，包括：
[0015] (1)2-芐氧基溴苯的制備:在反應(yīng)器中，將2-溴苯酚和碳酸鉀按摩爾比1:1.1組成 的混合物溶于溶劑中，然后于25-30°C下滴加1.2當(dāng)量2-溴苯酚的溴化芐并攪拌，滴畢保溫 反應(yīng)3.5h，反應(yīng)結(jié)束后分離提純，得到2-芐氧基溴苯;其中分離提純具體為:反應(yīng)結(jié)束后加 水稀釋，然后乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，并減壓濃縮，以正己烷為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到 產(chǎn)率高達(dá)98.2 %的無(wú)色液體2-芐氧基溴苯；
[0016] (2)2-芐氧基苯硼酸的制備：以2-芐氧基溴苯為原料制備2-芐氧基溴化鎂格氏試 劑，然后將2-芐氧基溴化鎂格氏試劑滴加到硼酸三丁酯和無(wú)水四氫呋喃中，攪拌，然后在-40°C~-30°C，保溫反應(yīng)2h，然后分離提純，得到2-芐氧基苯硼酸；
[0017] 其中分離提純具體為：快速升溫至室溫，攪拌2h，緩慢加入鹽酸溶液，使pH = 2左 右，lh后，分出有機(jī)相，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，然后向濃縮液中加水， 并用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=12左右，50°C下減壓水蒸氣蒸餾至瓶中出現(xiàn)黃色油塊，趁熱過(guò) 濾，濾液酸化至pH= 2左右，結(jié)晶，抽濾，黃色油塊用熱水萃取，母液合并濃縮、結(jié)晶、過(guò)濾、合 并結(jié)晶產(chǎn)品，干燥至恒重；
[0018] (3)(Z)-3_甲氧基-2-碘丙烯酸甲酯的制備：在反應(yīng)器中，將3-甲氧基丙烯酸甲酯 溶于溶劑中，得到混合溶液，同時(shí)將3當(dāng)量3-甲氧基丙烯酸甲酯的碘溶于溶劑中，并置于滴 液漏斗中，在N 2保護(hù)，于0°C下開始滴加并攪拌，36-72h后結(jié)束反應(yīng)，期間溫度自然升至室 溫，反應(yīng)結(jié)束后分離提純，得到(Z)-3-甲氧基-2-碘丙烯酸甲酯;其中分離提純?yōu)?反應(yīng)結(jié)束 后，加水稀釋，并加入3當(dāng)量碘的硫代硫酸鈉，分出有機(jī)相，再次加水稀釋，然后乙酸乙酯萃 取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，以Vzar?: Viek= 1: 1〇為洗脫劑進(jìn)行柱層析；
[0019] (4)(E)-3-甲氧基-2-(2-節(jié)氧基苯基)丙烯酸甲酯的制備:將按照摩爾比η[⑵-3-甲氧基-2-碘丙烯酸甲酯]:η(2-芐氧基苯硼酸)為1:1~1:1.5，η[(Ζ)-3-甲氧基-2-碘丙烯 酸甲酯]:η(磷酸鉀)為1:1~1:5，η[(Ζ)-3-甲氧基-2-碘丙烯酸甲酯]:η[四（三苯基磷)鈀] 為1:0.1~1:0.025比例組成的（Ζ)-3-甲氧基-2-碘丙烯酸甲酯、2-芐氧基苯硼酸、磷酸鉀、 四（三苯基膦)鈀混合物溶于溶劑中，室溫下超聲5-15min，然后將反應(yīng)體系置于90°C的環(huán)境 中，N 2保護(hù)，攪拌5-9h，分離提純，得到(E)-3-甲氧基-2-(2-芐氧基苯基)丙烯酸甲酯；其中 分離提純?yōu)?反應(yīng)結(jié)束后，加水稀釋，并加入3當(dāng)量碘的硫代硫酸鈉，分出有機(jī)相，再次加水 稀釋，然后乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，以Vzi?i :teg=l:10為洗脫劑進(jìn)行柱層 析；
[0020] (5)(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙烯酸甲酯的制備:將(E)-3-甲氧基-2-(2-芐 氧基苯基）丙烯酸甲酯10%鈀碳加氫催化劑按摩爾比40:1組成的混合物溶于乙酸乙酯中， 30-35Γ下通入H 2(10psi)，8-12h后結(jié)束反應(yīng)，提純，得到(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙 稀酸甲酯;其中分離提純?yōu)椋阂?3為洗脫劑進(jìn)行柱層析；
[0021] (6)化)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制備：將化)_ 3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙烯酸甲酯、碳酸銫、4,6_二氯嘧啶按摩爾比1:2: 2組成的混合 物溶于溶劑中，N2保護(hù)，于0°C下攪拌2-4h，反應(yīng)結(jié)束后，分離提純，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧 啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；其中分離提純?yōu)?加水稀釋，乙酸乙酯萃取，合 并有機(jī)相，減壓濃縮，以Vzars: Viek= 1: 1〇為洗脫劑進(jìn)行柱層析；
[0022] (7)將(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯、碳酸銫、水楊 腈按摩爾比1: 2: 2組成的混合物溶于溶劑中，N2保護(hù)，于80-85 °C下攪拌5-7h，分離提純，即 得嘧菌酯；其中分離提純?yōu)椋杭铀♂專宜嵋阴ポ腿?，合并有機(jī)相，減壓濃縮，以Vang: 1:3為洗脫劑進(jìn)行柱層析。
[0023] 所述步驟(1)中溶劑為DMF，溶劑DMF和2-溴苯酚的比例為2ml: lmmol。
[0024] 所述步驟(2)中無(wú)水四氫呋喃和硼酸三丁酯的比例為0.42mL: lmmol，硼酸三丁酯 和2-芐氧基溴苯的摩爾比為2:1。
[0025] 所述步驟(3)中溶劑均為體積比為1:1的四氯化碳、吡啶的混合溶液。
[0026] 所述步驟(4)中溶劑為體積比為1:1~20:1的1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶液。
[0027] 所述步驟(5)中乙酸乙酯和(E)-3_甲氧基-2-(2-芐氧基苯基）丙烯酸甲酯的比例 為7mL:lmmol〇
[0028] 所述步驟(6)中溶劑為DMF，溶劑和碳酸銫的比例為3.6mL: lmmol。
[0029] 所述步驟(7)中溶劑為DMF，溶劑和碳酸銫的比例為3.5mL: lmmo 1。
[0030] 以2-芐氧基溴苯為原料制備2-芐氧基溴化鎂格氏試劑的具體制備方法為:將鎂肩 及一小粒碘加入反應(yīng)容器中，N2保護(hù)下，室溫下加熱至35°C，然后滴加3-5滴2-芐氧基溴苯 與無(wú)水四氫咲喃組成的混合液，其中V幽鋪:難=1.6mL/mmol、n麵:難=1.2:1， 水浴加熱至47°C，保溫約5min，碘的顏色開始消失，表明引發(fā)成功，此時(shí)開始攪拌，并滴加剩 余混合液，同時(shí)向反應(yīng)器中補(bǔ)加起始無(wú)水四氫呋喃用量的1/3,保溫反應(yīng)2h，制得2-芐氧基 溴化鎂格氏試劑，通過(guò)酸滴定法測(cè)得產(chǎn)率為98.9 %。
[0031] 本發(fā)明涉及的具體反應(yīng)方程式如下：
[0032]
[0033] 有益效果
[0034] 本發(fā)明提供了一種新型綠色合成嘧菌酯的制備方案，與傳統(tǒng)合成路線相比，具備 如下優(yōu)勢(shì)：原料鄰溴苯酚較傳統(tǒng)路線原料鄰羥基苯乙酸工業(yè)價(jià)格更便宜；嘧菌酯中間體 (E)-3_甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙烯酸甲酯的制備過(guò)程中可有效規(guī)避傳統(tǒng)路線中劇毒物質(zhì) 硫酸二甲酯、過(guò)敏源的出現(xiàn)；Suzuki反應(yīng)條件溫和，化學(xué)選擇性及立體選擇性高，反應(yīng)介質(zhì) 無(wú)毒無(wú)害且副反應(yīng)少，進(jìn)一步減少了分離提純中出現(xiàn)的三廢問(wèn)題，可有效降低工業(yè)生產(chǎn)成 本。
[0035]本發(fā)明方法的反應(yīng)總收率以鄰溴苯酚計(jì)可達(dá)48.4%，而傳統(tǒng)路線中以鄰羥基苯乙 酸為原料制備嘧菌酯時(shí)其產(chǎn)率在30%左右。因此，本發(fā)明所提出的合成嘧菌酯制備方案具 有經(jīng)濟(jì)及環(huán)境方面的雙重效益。
【具體實(shí)施方式】
[0036]下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要