一種2-鹵代-1,3-二羰基衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化合物的制備技術領域，具體涉及一種2-鹵代-1，3-二羰基衍生 物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 2-溴-1,3-二羰基衍生物具有抗癌活性，如下式所示的化合物1-4對1A9細胞系具 有明顯的抑制作用。特別是化合物3對許多細胞系（包括H0S(骨癌細胞系）和1A9 (乳腺癌細 胞系）)都具有很強的抑制作用。
[0003]此外，2-溴-1，3-二羰基衍生物也是重要的中間體，廣泛應用于具有生物活性及重 要用途化合物的合成中。沈興海公開了一種利用2-溴-1，3-二羰基衍生物與丙烯酸或甲基 丙烯酸反應制備化合物5的方法。該化合物經(jīng)聚合可以合成鈾酰離子印跡聚合物，此印跡聚 合物可用于從成分復雜的、鈾濃度低的海水中吸附提取具有放射性的鈾，其技術路線如下：
Miyosh公開了 2-(1Η-吡唑-1-基)-噻唑衍生物的合成方法，其中化合物6對PGE2的受體EPl具有很好的抑制作用，其合成路線如下：
Yu公開了一種利用2-溴-1，3-二羰基衍生物與苯乙炔衍生物反應制備多取代萘酚衍生 物和呋喃衍生物的方法，多取代萘酚衍生物是合成許多藥物的關鍵中間體，環(huán)己酮并呋喃 衍生物可用于合成治療熱帶疾病的化合物（參見Shekarchi,M.;Ellahiyan,F.; Akbarzadeh,T.;Shafiee,A.J.HeterocyclicChem., 2003, 40, 427-433)〇
[0004] 2-碘-1，3_二羰基衍生物是一類重要的有機合成中間體，廣泛應用于天然產(chǎn)物、生 物活性分子、藥物的合成和石墨烯的修飾中。謝建武公開了一種利用水楊醛和2-碘代-1，3_ 二羰基衍生物制備3-羥基-2,3-二氫苯并呋喃衍生物3a的方法。實驗表明，化合物3a對白色 念珠菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌都具有良好的抑制活性。其合成路線如下：
從2-碘-1，3-二羰基衍生物出發(fā)可以無金屬綠色合成苯甲酸衍生物以及嘧啶并喹諾酮 衍生物7,其技術路線如下：
生物具有抗菌消毒作用，作為抗微生物藥、防腐消毒藥物而廣泛使用（參見:Arnold，L.D.;Drover,J.C.D.;Vederas,J.C.J.Am.Chem.Soc. 1987, 109, 4649-4659)； 嘧啶并喹諾酮類氧生物具有多種生物活性，被廣泛應用于抗過敏、抗高血壓、消炎、鎮(zhèn)靜、抗 HIV病毒、抗瘧疾、抗癌和抗血栓等領域(參見:Althuis,T.H.;Moore,P.F.;Hess,H. J.J.Med.Chem. 1979， 22， 44)。
[0005]Muller公開了 2-碘-1，3-二羰基衍生物與富勒烯的反應，實現(xiàn)了富勒烯表面的官 能化，其技術路線如下：
富勒烯是導電和導熱性能優(yōu)異的一種新型納米材料，通過其表面的修飾可明顯改善其 性會κ(參見:Hirsch，A. ;Brettreich,M.Fullerenes:ChemistryandReactions,ffiley-VCH,ffeinheim,2005)〇
[0006]已公開的2-溴-1，3-二羰基衍生物的合成方法主要有以下幾種： Stavber等人公開了 一種以N-溴代琥?自酰亞胺(NBS)為溴代試劑，制備2-溴-1,3-二羰 基衍生物的方法，該方法存在操作不便、難以放大、無法工業(yè)化的不足;Khan公開了一種以 溴化二甲基溴化锍(BDMS)為溴代試劑，制備2-溴-1，3-二羰基衍生物的方法，該方法所用的 溴代試劑較為昂貴(TCI: 5g/934元，25g/3270元）、反應難以放大，而且該方法所用的溴代試 劑的合成中，要使用低沸點的原料和溶劑，故物料損失大；同時要使用強腐蝕性的液溴;整 個反應過程污染大，不適合于規(guī)模化生產(chǎn)。
[0007]現(xiàn)有技術還公開了在OXOne存在下，研磨制備2-溴-1，3-二羰基衍生物的方法，該 方法僅適用于3個2-溴-1，3-二羰基衍生物的制備，存在底物適用范圍窄、操作不便的缺陷。 Nama公開了 一種以0X0ne/NH4Br為溴代試齊U，制備2-溴-1，3-二羰基衍生物的方法，該方法 存在1，3-二羰基底物適用范圍窄、過氧化物易爆炸等缺陷。
[0008]已公開的2-碘-1，3-二羰基衍生物的制備方法主要有以下幾種： Beaudry公開了一種以2-碘酰苯甲酸（IBX)為碘代試劑，制備2-碘-1，3-二酮衍生物的 方法，該方法存在底物適用范圍窄、反應條件苛刻（部分底物需要在_78°C反應）等不足。 Khalilzadeh公開了 一種以HI〇4/Al2〇3為碘代試劑，制備2-碘-1,3-二酮衍生物的方法，該方 法存在底物適用范圍窄、選擇性不好、產(chǎn)率低等缺點。
[0009]Lee等人公開了一種以HTIB/I2或HTIB/ICH3為碘代試劑，制備2-碘-1,3-二酮衍生 物的方法，該方法存在底物適用范圍窄、污染大等缺點。Goswami公開了一種以0xone/l2為 碘代試劑，通過研磨制備2-碘-1，3-二酮衍生物的方法，該方法存在底物適用范圍窄、過氧 化物容易爆炸、不易規(guī)?；热秉c。
[0010] Krasnokutskaya公開了 一種以IC1為碘代試劑，通過研磨制備2-碘-1,3-二酮的方 法，該方法存在底物適用范圍窄、所用試劑價格貴、試劑不穩(wěn)定易分解產(chǎn)生腐蝕性氣體、難 以實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)等缺陷。
[0011] 已公開的1，3_二羰基衍生物的一鹵代技術存在底物適用范圍窄、鹵代試劑昂貴、 反應條件苛刻、選擇性不好、產(chǎn)率低、生產(chǎn)成本高、污染大、操作不便、反應規(guī)模難以放大等 不足。因此，尋找一種符合綠色化學要求、反應條件溫和、普適性好、適合于規(guī)?；a(chǎn)的方 法很重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的是提供一種制備2-鹵代-1，3_二羰基衍生物的方法，其具有原料來 源簡單、高收率、反應條件溫和、普適性好的優(yōu)點。
[0013]為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案是:一種1，3_二羰基衍生物的一鹵 代方法，包括以下步驟:將1，3_二羰基衍生物、鹵化鈉、醋酸錳和銅催化劑加入溶劑中，于20 ~80°C下反應，獲得2-鹵代-1，3-二羰基衍生物； 所述1，3-二羰基衍生物如下列化學結(jié)構通式所示：
其中R1選自：烷基、芳基、雜芳基或烷氧基中的一種;R2選自：烷基、芳基、雜芳基或烷氧 基中的一種； 所述鹵化鈉為溴化鈉或者碘化鈉； 所述銅催化劑的化學式為CuXn，其中X選自：Cl，Br，I或者三氟甲磺酸基中的一種;η為1 或者2; 所述溶劑選自：甲醇、乙醇、乙二醇、乙腈、乙酸、丙酸中的一種。
[0014]所述2-鹵代-1，3-二羰基衍生物如下列化學結(jié)構通式所示：
[0015]上述技術方案中，所述1，3_二羰基衍生物選自苯甲酰乙酸乙酯、（4-甲基苯甲酰） 乙酸乙酯、（4-甲氧基苯甲酰）乙酸乙酯、（2-甲基苯甲酰）乙酸乙酯、（2-甲氧基苯甲酰）乙酸 乙酯、萘甲酰乙酸乙酯、（4-氯苯甲酰）乙酸乙酯、（4-溴苯甲酰）乙酸乙酯、（4-硝基苯甲酰） 乙酸乙酯、（3-溴苯甲酰）乙酸乙酯、1，3_二苯基-1，3-丙二酮、1-(2-呋喃基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-(2-噻吩基)-3-苯基-1,3-丙二酮、1-(2-吡咯基)-3-苯基-1,3-丙二酮、1-(4-甲 基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-(2-甲基苯基)-3-苯基-1，3_丙二酮、1，3_二(2-甲氧基苯基)_1，3_丙二酮、1-苯基-1，3_戊二酮、3，5_庚二 酮、丙二酸二乙酯、1-(4-氯苯基)-3_苯基-1,3-丙二酮、1-(4-溴苯基)-3_苯基-1,3-丙二酮 中的一種。
[0016] 上述技術方案中，利用薄層色譜(TLC)跟蹤反應直至完全結(jié)束。
[0017]上述技術方案中，按摩爾比，1，3_二羰基衍生物：鹵化鈉:醋酸錳:銅催化劑為1: (1 ~3):(1~5) :(0.05~0.2);優(yōu)選為1:2:3:0.1。
[0018]優(yōu)選的技術方案中，反應結(jié)束后對產(chǎn)物進行柱層析分離提純處理;柱層析分離提 純處理時以石油醚/乙酸乙酯為洗脫劑，優(yōu)選石油醚與乙酸乙酯的體積比為20:1。 優(yōu)選的，本發(fā)明的反應溫度為40~60°C。反應溫和，產(chǎn)物收率高，避免能源浪費。
[0019]上述技術方案的反應過程可表示為：
由于上述技術方案的運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有下列優(yōu)點： 1.本發(fā)明首次使用1，3_二羰基衍生物、鹵化鈉為起始物，僅在醋酸錳以及銅催化劑存 在下，空氣中，高效制備2-鹵代-1，3-二羰基衍生物;原料易得、種類多，制備得到的產(chǎn)物可 以直接使用，亦可以作為中間體用于其他進一步的反應。
[0020] 2.本發(fā)明使用原料簡單，無需現(xiàn)有技術要求的多種配合試劑，試劑用量少，選擇 性好，成本低，而且避免了現(xiàn)有有毒化合物的應用，減少污染環(huán)境;僅需少量催化劑即可高 效獲得產(chǎn)物，不僅簡化了產(chǎn)品的提純過程，減少廢棄物的產(chǎn)生，而且醋酸錳以及銅催化劑可 循環(huán)利用，避免了原料浪費，對于工業(yè)應用具有積極的現(xiàn)實意義。
[0021] 3.本發(fā)明公開的制備方法反應條件簡單，無需現(xiàn)有技術的復雜氣氛環(huán)境，空氣中 反應即可高效得到產(chǎn)物，后處理十分簡單，柱層析即可，避免了現(xiàn)有反應過程存在的危險因 素，有利于化學合成安全生產(chǎn)、保障生命財產(chǎn)安全。
[0022] 4.本發(fā)明公開的方法中，反應在空氣中進行，反應條件溫和，污染小、反應時間短， 特別適用于多種1，3-二羰基衍生物，目標產(chǎn)物的收率高，反應操作和后處理過程簡單，適于 工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0023]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述： 實施例一 :2_溴苯甲酰乙酸乙酯的合成 以苯甲酰乙酸乙酯、溴化鈉作為原料，其反應步驟如下： (0在反應瓶中加入苯甲酰乙酸乙酯(0.192g，lmmol)、溴化鈉(