一種頭孢西丁酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種頭孢西丁酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢西丁酸（Cefoxitin acid)，化學(xué)名為（6R, 7S)-3_氨甲酰氧甲基-7-甲氧 基-8-氧代-7- (2- (2-噻唑基）乙酰胺基）-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸。頭孢西丁酸是美國(guó)MercK公司研制的半合成頭霉素類抗生素，其鈉鹽頭孢西丁鈉抗菌 譜均衡，且對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。當(dāng)前抗生素存在比較嚴(yán)重的濫用現(xiàn)象，使得抗生素的耐 藥性逐漸增高，細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥性已經(jīng)對(duì)β -內(nèi)酰胺類抗生素構(gòu)成嚴(yán)重威脅。β -內(nèi)酰胺 酶作用下水解開環(huán)是這類抗生素失活的主要原因。頭孢西丁作為第二代頭孢菌素，因其對(duì) β-內(nèi)酰胺酶具有極高的穩(wěn)定性，再次引起了人們的重視?，F(xiàn)有的技術(shù)中造成頭孢西丁酸成 本高，一次脫色為水相脫色，脫色前需要有一步轉(zhuǎn)相，降低了最終產(chǎn)品收率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、生產(chǎn)成本低、純度高的頭孢西丁酸的合成方 法，以解決上述【背景技術(shù)】中提出的問題。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0005] -種頭孢西丁酸的合成方法，步驟為：
[0006] (1)以7-氨基頭孢烷酸為原料，在保護(hù)劑的保護(hù)下，與甲醇鈉反應(yīng)，在7-氨基頭孢 烷酸的7位引入甲氧基，得甲氧基物，反應(yīng)結(jié)束后，滴加2-噻吩乙?；噭┓磻?yīng)，然后將 得到的濕料在堿性溶液中加入固化酶水解，水解完后，濾出固化酶；反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中 滴入芐星二醋酸水溶液，析出晶體，得到化合物I ;化合物的結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0008] (2)化合物I與氨甲氧?；噭┳饔茫诨衔颕的3位引入氨甲酰甲氧基，得到 頭孢西丁酸。
[0009] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：保護(hù)劑為三甲基氯硅烷或BSA。
[0010] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：7-氨基頭孢烷酸與甲醇鈉的摩爾比為1:1~2。
[0011] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：7-氨基頭孢烷酸與甲醇鈉的反應(yīng)溫度為-95~-55°c， 反應(yīng)時(shí)間為50~60min。
[0012] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：水解溫度為20~30°C，水解時(shí)間為30~40min。
[0013] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：步驟2)中，反應(yīng)溫度為-65~-55°C。
[0014] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：2-噻吩乙酰基化試劑采用2-噻吩乙酰氯。
[0015] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：固化酶采用去酰基酶。
[0016] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：氨甲氧酰化試劑采用氯磺酰異氰酸酯。
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
[0018] 本發(fā)明合成過程簡(jiǎn)單，步驟簡(jiǎn)便，易于實(shí)施，有效的提高了收率，降低了生產(chǎn)成本， 減少了生產(chǎn)步驟，所得產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)含量低，色級(jí)好，有效的提高了產(chǎn)品質(zhì)量，提高了用 藥安全性，并適合進(jìn)行大生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0019] 圖1是本發(fā)明制備頭孢西丁酸的流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述， 顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的 實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都 屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0021] 實(shí)施例1
[0022] 請(qǐng)參閱圖1，本發(fā)明實(shí)施例中，一種頭孢西丁酸的合成方法，步驟為：
[0023] 以7-氨基頭孢烷酸為原料，分別加入三甲基氯硅烷或BSA等保護(hù)劑，保護(hù)完畢后 加入甲醇鈉與次氯酸叔丁酯，且7-氨基頭孢烷酸與甲醇鈉的摩爾比為1:1。在次氯酸叔丁 酯的催化條件下，與甲醇鈉反應(yīng)，反應(yīng)溫度為_95°C，在7-氨基頭孢烷酸的7位引入甲氧基， 得甲氧基物，反應(yīng)50min后結(jié)束，滴加2-噻吩乙酰氯反應(yīng)，然后將得到的濕料在堿性溶液中 加入去酰基酶水解，水解溫度為20°C，水解時(shí)間為30min，水解后濾出去?；?；反應(yīng)完畢， 降至室溫，向反應(yīng)液中滴入芐星二醋酸水溶液，析出晶體，得到化合物I ;化合物的結(jié)構(gòu)如 式⑴所示：
[0024]
[0025] 再向化合物I中加入氯磺酰異氰酸酯，在甲氧基氨甲酰的作用下，化合物I的3位 引入氨甲酰甲氧基，反應(yīng)溫度為_65°C，反應(yīng)時(shí)需攪拌處理，得到頭孢西丁酸。
[0026] 實(shí)施例2
[0027] 本發(fā)明實(shí)施例中，一種頭孢西丁酸的合成方法，步驟為：
[0028] 以7-氨基頭孢烷酸為原料，分別加入三甲基氯硅烷或BSA等保護(hù)劑，保護(hù)完畢后 加入甲醇鈉與次氯酸叔丁酯，且7-氨基頭孢烷酸與甲醇鈉的摩爾比為1:2。在次氯酸叔丁 酯的催化條件下，與甲醇鈉反應(yīng)，反應(yīng)溫度為_60°C，在7-氨基頭孢烷酸的7位引入甲氧基， 得甲氧基物，反應(yīng)60min后結(jié)束，滴加2-噻吩乙酰氯反應(yīng)，然后將得到的濕料在堿性溶液中 加入去?；杆猓鉁囟葹?5°C，水解時(shí)間為40min，水解后濾出去?；?；反應(yīng)完畢， 降至室溫，向反應(yīng)液中滴入芐星二醋酸水溶液，析出晶體，得到化合物I ;化合物的結(jié)構(gòu)如 式⑴所示：
[0030] 再向化合物I中加入氯磺酰異氰酸酯，在甲氧基氨甲酰的作用下，化合物I的3位 引入氨甲酰甲氧基，反應(yīng)溫度為_55°C，反應(yīng)時(shí)需攪拌處理，得到頭孢西丁酸。
[0031] 實(shí)施例3
[0032] 本發(fā)明實(shí)施例中，一種頭孢西丁酸的合成方法，步驟為：
[0033] 以7-氨基頭孢烷酸為原料，分別加入三甲基氯硅烷或BSA等保護(hù)劑，保護(hù)完畢后 加入甲醇鈉與次氯酸叔丁酯，且7-氨基頭孢烷酸與甲醇鈉的摩爾比為I: I. 5。在次氯酸叔 丁酯的催化條件下，與甲醇鈉反應(yīng)，反應(yīng)溫度為_55°C，在7-氨基頭孢烷酸的7位引入甲氧 基，得甲氧基物，反應(yīng)55min后結(jié)束，滴加2-噻吩乙酰氯反應(yīng)，然后將得到的濕料在堿性溶 液中加入去?；杆猓鉁囟葹?0°C，水解時(shí)間為35min，水解后濾出去?；福环磻?yīng) 完畢，降至室溫，向反應(yīng)液中滴入芐星二醋酸水溶液，析出晶體，得到化合物I ;化合物的結(jié) 構(gòu)如式⑴所示：
[0035] 再向化合物I中加入氯磺酰異氰酸酯，在甲氧基氨甲酰的作用下，化合物I的3位 引入氨甲酰甲氧基，反應(yīng)溫度為_50°C，反應(yīng)時(shí)需攪拌處理，得到頭孢西丁酸。
[0036] 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實(shí)施例的細(xì)節(jié)，而且在 不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論 從哪一點(diǎn)來看，均應(yīng)將實(shí)施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán) 利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有 變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。
[0037] 此外，應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說明書按照實(shí)施方式加以描述，但并非每個(gè)實(shí)施方式僅包 含一個(gè)獨(dú)立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng) 將說明書作為一個(gè)整體，各實(shí)施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員 可以理解的其他實(shí)施方式。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，步驟為： (1) 以7-氨基頭孢烷酸為原料，在保護(hù)劑的保護(hù)下，與甲醇鈉反應(yīng)，在7-氨基頭孢烷酸 的7位引入甲氧基，得甲氧基物，反應(yīng)結(jié)束后，滴加2-噻吩乙?；噭┓磻?yīng)，然后將得到 的濕料在堿性溶液中加入固化酶水解，水解完后，濾出固化酶；反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中滴入 芐星二醋酸水溶液，析出晶體，得到化合物I;化合物的結(jié)構(gòu)如式（I)所示：(2) 化合物I與氨甲氧酰化試劑作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到頭孢 西丁酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，保護(hù)劑為三甲基氯硅 烷或BSA。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，7-氨基頭孢烷酸與甲 醇鈉的摩爾比為1:1~2。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，7-氨基頭孢烷酸與甲 醇鈉的反應(yīng)溫度為-95~-55°C，反應(yīng)時(shí)間為50~60min。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，水解溫度為20~ 30°C，水解時(shí)間為30~40min。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，步驟2)中，反應(yīng)溫度 為-65 ~-55。。。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，2-噻吩乙酰基化試劑 米用2_噻吩乙醜氣。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，固化酶采用去?；?。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，氨甲氧酰化試劑采用 氯磺酰異氰酸酯。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢西丁酸的合成方法，以7-氨基頭孢烷酸為原料，在保護(hù)劑的保護(hù)下，與甲醇鈉反應(yīng)，在7-氨基頭孢烷酸的7位引入甲氧基，得甲氧基物，反應(yīng)結(jié)束后，滴加2-噻吩乙酰基化試劑反應(yīng)，然后將得到的濕料在堿性溶液中加入固化酶水解，水解完后，濾出固化酶；反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中滴入芐星二醋酸水溶液，析出晶體，得到化合物I；化合物I與氨甲氧?；噭┳饔茫诨衔颕的3位引入氨甲酰甲氧基，得到頭孢西丁酸。本發(fā)明合成過程簡(jiǎn)單，步驟簡(jiǎn)便，易于實(shí)施，有效的提高了收率，降低了生產(chǎn)成本，減少了生產(chǎn)步驟，所得產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)含量低，色級(jí)好，有效的提高了產(chǎn)品質(zhì)量，提高了用藥安全性，并適合進(jìn)行大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D501/57, C12P35/08, C07D501/04
【公開號(hào)】CN105385746
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510732285
【發(fā)明人】梁建中, 朱昌凡, 盧祖強(qiáng)
【申請(qǐng)人】四川清山綠水實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司
【公開日】2016年3月9日
【申請(qǐng)日】2015年11月2日