用于呼吸樣本收集和分析的系統(tǒng)的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種用于收集和分析細菌或者生物顆粒的系統(tǒng)；并且更特別地設及一 種運樣的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括用于空氣細菌或者生物顆粒檢測的氣溶膠收集系統(tǒng)，該氣溶 膠收集系統(tǒng)能夠用于制備用于診斷的樣本或者能夠用來直接診斷來自環(huán)境或者患者例如 肺結(jié)核患者的細菌感染樣本。
【背景技術】
[0002] 收集用于診斷呼吸疾病的品質(zhì)樣本目前存在許多挑戰(zhàn)。運些挑戰(zhàn)在不同的疾病狀 態(tài)之間具有細微差別，但是顯現(xiàn)出共同的主題。例如，肺結(jié)核、流感和肺炎是分別代表特定 診斷挑戰(zhàn)的Ξ種疾病。
[0003] 活動性肺結(jié)核（TB)導致每年大約二百萬人失去生命，運使得其成為世界范圍內(nèi) 第二大傳染病致死原因。估計每年世界范圍內(nèi)有930萬人罹患肺結(jié)核，而其中的約440萬 人未經(jīng)確診。肺結(jié)核還造成重大的生物恐怖威脅。結(jié)核分枝桿菌（M.tuberculosis)被歸 類為NIAIDCategoryCPriority化thogen并且主要通過空氣傳播飛沫（僅2個飛沫便 可W導致肺結(jié)核感染）傳遞。多重耐藥菌株還使得肺結(jié)核診斷和治療復雜化，從而作為生 物恐怖劑增加其危險性。當正確診斷時，肺結(jié)核是能夠治療的。目前，咳疲是最常用的用于 肺結(jié)核診斷的取樣方法。依賴于疲樣本的診斷受到與疲收集相關的缺點的影響。難W從某 些病人（兒童和老人）收集疲，并且不能從咳疲不足的患者（約20%的患者）獲得疲。在 運些情況中，需要諸如疲誘導和胃內(nèi)容物吸出的程序；因為運些程序使得醫(yī)護人員暴露于 傳染性標本，所W它們均難W操控并且存在風險。在其它情況中，執(zhí)行帶有支氣管肺泡灌洗 度AL)的支氣管鏡檢查。運種程序花費較高，需要專業(yè)人員并且可能引發(fā)與清醒性鎮(zhèn)靜相關 的并發(fā)癥。在發(fā)生生物恐怖襲擊的情況下，運些方法可能會變得成本過高。當獲得疲樣本 時，由口咽部菌群、唾液、粘液和細胞碎片引起的污染將對診斷的敏感性和確定性造成負面 影響。甚至未被污染和未被稀釋的疲也可能內(nèi)在地具有身患肺結(jié)核的患者體內(nèi)的低濃度結(jié) 核分枝桿菌。
[0004] 肺炎是美國境內(nèi)傳染性疾病中致死的主要原因，其中，每年約110萬人在院治療， 約5萬患者死亡。肺炎是一種下呼吸道化RT)傳染病并且典型地由病毒和/或細菌引起。 診斷肺炎所面臨的主要挑戰(zhàn)是獲得高品質(zhì)樣本，即原因在于，肺炎的病原體通常移生于健 康主體的上呼吸道扣RT)而沒導致下呼吸道感染。如果診斷樣本包含上呼吸道污染物，貝U 丟棄該樣本（診斷產(chǎn)量低）或者可W識別虛假的病原體（特性低）。?；蛘咧夤芊闻莨?洗度AL)是用于識別肺炎的病原體的最普通的樣本。然而，兩種樣本均具有很大的局限性。 不是所有患者均可W咳疲，特別地是5歲W下的兒童。即使在誘導的幫助下，估計40%的 肺炎患者無法獲得疲。當收集時，疲樣本受到上呼吸道菌群污染，高達50%的樣本被棄用。 盡管支氣管肺泡灌洗提供了更高品質(zhì)的樣本用于進行診斷分析，但是其具有創(chuàng)傷性，需要 鎮(zhèn)靜，因此僅僅推薦給高危患者。所W，在沒有診斷樣本的情況下使用廣譜抗生素療法來治 療社區(qū)獲得性肺炎（CAP)。因為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP)的傳染病學與社區(qū)獲得性肺炎截然 不同，所w不能用相同的經(jīng)驗性抗生素療法來治療醫(yī)院獲得性肺炎；而是在治療之前必須 確定致病源。在醫(yī)院獲得性肺炎中，支氣管肺泡灌洗是用于診斷的推薦樣本。為了在對患 者造成最低風險的條件下獲得無損樣本并且在臨床實踐中鼓勵抗菌藥物管理，需要新型的 非創(chuàng)傷性下呼吸道樣本收集方法。更好的樣本收集用W在診斷社區(qū)獲得性肺炎病原體的過 程中提高小于10%的產(chǎn)量并且在醫(yī)院獲得性肺炎中替代創(chuàng)傷性程序。
[0005] 季節(jié)性流感對全球公共健康構(gòu)成威脅，每年導致300萬至500萬危重病例和25 萬死亡病例。當一種針對其存在較小的在前免疫的新菌株在人群中開始傳播時，發(fā)生大 流行性感冒。最近，2009A化1N1)豬流感額外導致28萬死亡病例。驚人地，特定的流感菌 株（諸如，A化1N1)豬流感和A化5N1)禽流感）具有增大的感染下呼吸道的傾向并且導致 危重病例。通常使用鼻咽（N巧拭子針對從上呼吸道的咽喉和鼻腔收集的樣本實施流感診 斷。然而，只有創(chuàng)傷性程序能夠收集用于適當診斷下呼吸道流感的樣本。特別地，在近年來 A化1N1)大流行期間，許多流感病例由鼻咽拭子樣本診斷為陰性，但是由下呼吸道樣本診斷 為陽性。運些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了分析來自嚴重的類似流感的患者的下呼吸道樣本的需要?？蒞更 適當?shù)夭捎每共《局委煿芾?，由此提高患者療效。最后，?？趶纳虾粑罉颖臼占牧鞲斜O(jiān) 測數(shù)據(jù)可能會丟失出現(xiàn)的優(yōu)先W下呼吸道為目標的菌種。當前從下呼吸道獲得樣本的方法 諸如經(jīng)氣管吸引、支氣管肺泡灌洗、肺活檢均具有高創(chuàng)傷性。
[0006] 其它疾病情形也得益于樣本收集方法的改進。運些疾病情形可W包括但不限于非 肺結(jié)核分枝桿菌感染和呼吸道合胞體病毒。然而，僅僅運Ξ種疾病所代表的挑戰(zhàn)便表明診 斷領域?qū)⑹芤嬗诟倪M的樣本收集方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 在多個實施例中，本發(fā)明設及用于收集和分析細菌或者生物顆粒的系統(tǒng)，其用W 制備用于診斷的樣本或者用W直接診斷來自環(huán)境或者患者例如肺結(jié)核患者的細菌感染樣 本。
[000引在某些實施例中，本發(fā)明設及一種生物樣本收集系統(tǒng)，其包括：
[0009] ?預先收集組件，所述預先收集組件構(gòu)造成與患者接合，使得來自患者的呼吸流 出物全部被捕獲在收集系統(tǒng)內(nèi)，所述呼吸流出物包括任何包含在其中的生物微粒；
[0010] ?樣本儲器，所述樣本儲器限定了其中具有樣本介質(zhì)的容積，用于攜帶樣本介質(zhì) 中的目標生物微粒，W形成適用于診斷分析的樣本分析物；
[0011] ?收集器，所述收集器流體連通在預先收集組件和樣本儲器之間并且在其末端處 具有流體聚焦噴嘴，所述收集器構(gòu)造成從所述呼吸流出物中選擇大于目標粒徑的所述生物 微粒并且將所述目標生物微粒引導到所述樣本儲器中，W便將目標生物微粒有效轉(zhuǎn)移到樣 本介質(zhì)中；并且
[0012] ?其中，在任何單次呼吸中，呼吸流出物的至少一部分經(jīng)由所述預先收集組件流 入到所述收集器中，并且其中，呼吸流出物的其余部分暫時存儲在所述預先收集組件中。
[0013] 在其它實施例中，流體聚焦噴嘴的入口和所述噴嘴上游的收集器之間形成的角構(gòu) 造成使得防止在噴嘴入口處形成再循環(huán)區(qū)域，其中，噴嘴的長度構(gòu)造成防止生物微粒達到 它們的終端速度，其中，噴嘴的直徑構(gòu)造成減小顆粒反彈并且W規(guī)定流率加大收集，并且其 中，噴嘴的長度和噴嘴的直徑之比構(gòu)造成使得生物微粒不會被噴嘴的壁攔截。
[0014] 在其它實施例中，樣本儲器結(jié)合到與收集器流體連接的盒模塊中，所述盒模塊可 W從所述收集系統(tǒng)移除并且所述盒模塊構(gòu)造成與診斷分析儀的輸入部協(xié)作地接合。在某些 運樣的實施例中，包含樣本儲器的盒模塊包括自密封機構(gòu)，所述自密封機構(gòu)構(gòu)造成將樣本 介質(zhì)與外部環(huán)境隔離開。在又其它運樣的實施例中，包含樣本儲器的盒模塊的那部分包括 用于將樣本介質(zhì)噴射到診斷分析儀的輸入部中的機構(gòu)。
[0015] 在其它實施例中，包含在樣本儲器中的樣本介質(zhì)采用選自由藥片、球狀鹽、液體、 薄膜和凝膠構(gòu)成的組的形式。
[0016] 在其它實施例中，樣本儲器的入口布置成與流體聚焦噴嘴相對。在一些運樣的實 施例中，包含在樣本儲器內(nèi)的樣本介質(zhì)的暴露表面的尺寸設計成大約為噴嘴的直徑。在其 它運樣的實施例中，樣本介質(zhì)是液體，并且樣本儲器還包括位于噴嘴的端部和樣本介質(zhì)的 暴露表面之間的空間，并且其中，空間的橫截面、噴嘴的橫截面W及噴嘴端部和樣本介質(zhì)的 暴露表面之間的距離構(gòu)造成使得樣本介質(zhì)的暴露表面處的流出物的速度小于20m/s。
[0017] 在其它實施例中，噴嘴的端部和樣本介質(zhì)的暴露表面之間的距離與噴嘴的直徑之 比大于或者等于1. 2且小于或者等于1. 6。
[0018] 在其它實施例中，流體聚焦噴嘴的入口和所述噴嘴下游的收集器之間的角小于 30°，W便防止在噴嘴入口中形成再循環(huán)區(qū)域。
[0019] 在其它實施例中，噴嘴的長度與噴嘴的直徑之比小于2. 25。
[0020] 在其它實施例中，噴嘴的直徑構(gòu)造成使得樣本介質(zhì)的表面處的生物微粒的速度與 顆粒直徑的乘積小于50,W控制樣本介質(zhì)的表面上的生物微粒反彈，使得所關注的粒徑的 收集效率大于0. 9。
[0021] 在其它實施例中，收集器具有規(guī)定流動容量，預先收集組件還包括暫存容積，所述 暫存容積構(gòu)造成捕獲來自患者的呼吸流出物的任何超出收集器的流動容量的部分。在某些 運樣的實施例中，暫存容積包括單向閥機構(gòu)，所述單向閥機構(gòu)防止在患者吸入期間捕獲在 暫存容積中的呼吸被患者吸入，并且將捕獲的呼吸釋放到收集器中。在其它運樣的實施例 中，單向閥可W由自動機構(gòu)或者患者手動中的任意一種觸發(fā)。在其它運樣的實施例中，預先 收集組件還包括第二單向閥，所述第二單向閥允許通過預先收集組件吸入患者的呼吸。在 其它運樣的實施例中，暫存容積由彈性材料形成，使得暫存容積存儲呼吸流出物的體積和 作為勢能的呼吸流出物的功兩者的至少一部分，并且其中，通過將所述呼吸的流出物的所 述存儲部分釋放到收集系統(tǒng)中而將勢能轉(zhuǎn)換為動能。
[0022] 在其它實施例中，預先收集組件還包括過濾器機構(gòu)，用于從所述目標生物微粒中 過濾出大于目標粒徑的生物微粒。在某些運樣的實施例中，過濾器機構(gòu)包括單向閥，所述單 向閥構(gòu)造成在患者呼氣期間彎曲，使得大于目標粒徑的微粒撞擊該單向閥并且被防止進入 收集器。
[0023] 在其它實施例中，收集器還包括氣動撞擊器，所述氣動撞擊器具有第一和第二端 部并且在其中限定了流體路徑，并且其中，氣動撞擊器對氣態(tài)樣本施加慣性減速力，并且其 中，慣性力的大小可W變化，使得在低慣性力作用下，樣本內(nèi)的任何生物微粒都完好地通過 撞擊器，并且在高于一闊值的慣性力作用下，樣本內(nèi)的任何生物微粒都被溶解W釋放其內(nèi) 部組分。在某些運樣的實施例中，目標生物微粒的內(nèi)部組分包含DNA。
[0024] 在其它實施例中，系統(tǒng)還包括正控制，所述正控制構(gòu)造成提供已經(jīng)收集了足夠體 積的患者的呼吸流出物的指示。在某些運樣的實施例中，正控制選自于由用于特征生物材 料的指示器和患者的呼吸流出物的物理測量構(gòu)成的組。
[00巧]在其它實施例中，預先收集組件還包括濕度控制系統(tǒng)，所述濕度控制系統(tǒng)構(gòu)造成 防止顆粒生長。
[0026] 在下文的描述中部分地陳述了另外的實施例和特征，并且運些另外的實施例和特 征在審查說明書時對于本領域技術人員而言部分地是顯而易見的或者可W通過實踐所公 開的主題學習到。通過參照構(gòu)成本發(fā)明的一部分的說明書和附