環(huán)己烯酮組成物及其制備方法
【專利說明】環(huán)己婦鋼組成物及其制備方法
【背景技術(shù)】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及環(huán)己締酬化合物的組成物W及制備環(huán)己締酬化合物的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0002] 在一方面，提供了用于制備式I的化合物的方法：
該方法包括使式II
的化合物與式（III)PhsPCHKhR^(III)的 化合物在堿的存在下反應(yīng)的步驟，其中L為離去基團(tuán)，P1為徑基保護(hù)基團(tuán)； X和Y中的每一個(gè)獨(dú)立地為鍵、氧、或硫； R為H、C( = 0)ORs、C( = 0)Rs、C( = 0)NRsRe、C( = 0)SRs、C(=巧Rs或C(=巧NRsRe;Ri、R2和R3中的每一個(gè)獨(dú)立地為Η或任選取代的Ci-Ci2烷基； Rb和R。中的每一個(gè)獨(dú)立地為任選取代的Ci-Ci2烷基或畑2邸="邸3) (CH2))m-R4,其 中 R4為H、NR5R6、0R5、0C( =0)R7、C( =0)0R5、C( =0)R5、C( = 0)NR5R6、面素、5或6元內(nèi) 醋、Ci-Cs烷基、C2-Cs締基、C2-Cs烘基、芳基、葡糖基，其中該5或6元內(nèi)醋、Ci-Cs烷基、C2-Cs 締基、Cz-Cs烘基、芳基和葡糖基任選地被選自NRsRe、OR5、〇C( = 〇)咕、C( = 0)0Rs、C( = 0) Rs、C( =0)NRsRe、Ci-Cs烷基、C2-Cs締基、C2-Cs烘基、C3-Cs環(huán)烷基和Ci-Cs面代烷基的一個(gè) 或多個(gè)取代基所取代； Rs和R6中的每一個(gè)獨(dú)立地為Η或Ci-Cs烷基； 咕為Ci-Cs烷基、ORs或NRsRe;m= 0-11。
[0003] 在另一方面，提供了用于制備式la的化合物的方法：
該方法包括使式
（Ila)的化合物與式（111)化3口邸而3山(111) 的化合物在堿的存在下反應(yīng)的步驟， 其中L為離去基團(tuán)，P1為徑基保護(hù)基團(tuán)； R為H、C( = 0)0Rs、C( = 0)Rs、C( = 0)NRsR6、C( = 0)SRs、C(=巧Rs或C(=巧NRsRe;Ri、R2和R3中的每一個(gè)獨(dú)立地為H或任選取代的C1-C12烷基； Rb和Rc中的每一個(gè)獨(dú)立地為任選取代的Ci-Ci2烷基或畑2邸="og(CH2))m-R4,其 中 R4為H、NR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( =0)0R5、C( =0)R5、C( = 0)NR5R6、面素、5或6元內(nèi) 醋、Ci-Cs烷基、C2-Cs締基、C2-Cs烘基、芳基、葡糖基，其中該5或6元內(nèi)醋、Ci-Cs烷基、C2-Cs 締基、Cz-Cs烘基、芳基和葡糖基任選地被選自NRsRe、OR5、〇C( = 〇)咕、C( = 0)0Rs、C( = 0) Rs、C( =0)NRsRe、Ci-Cs烷基、C2-Cs締基、C2-Cs烘基、C3-Cs環(huán)烷基和Ci-Cs面代烷基的一個(gè) 或多個(gè)取代基所取代； Rs和R6中的每一個(gè)獨(dú)立地為Η或Ci-Cs烷基； 咕為Ci-Cs烷基、ORs或NRsRe; m= O-llo
[0004] 在本發(fā)明的另一方面，提供了用于制備式IV的化合物的方法：
該方法包括使式V
均締醇或締醇化物化合物與式 (VI)
的化合物在合適的條件下反應(yīng)，其中 X和Y中的每一個(gè)獨(dú)立地為鍵、氧、或硫； RP為氧代保護(hù)基團(tuán)； L為離去基團(tuán)； Ri、R2和R3中的每一個(gè)獨(dú)立地為Η或任選取代的C1-C。烷基； R4為H、NR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( =0)0R5、C( =0)R5、C( = 0)NR5R6、面素、5或6元內(nèi) 醋、Ci-Cs烷基、C2-Cs締基、C2-Cs烘基、芳基、葡糖基，其中該5或6元內(nèi)醋、Ci-Cs烷基、C2-Cs 締基、Cz-Cs烘基、芳基和葡糖基任選地被選自NRsRe、OR5、〇C( = 〇)咕、C( = 0)0Rs、C( = 0) Rs、C( = 0)NRsRe、Ci-Cs烷基、C2-Cs締基、C2-Cs烘基、C3-Cs環(huán)烷基和C1-Cs面代烷基的一個(gè) 或多個(gè)取代基所取代； Rs和R6中的每一個(gè)獨(dú)立地為Η或Ci-Cs烷基； 咕為Ci-Cs烷基、ORs或NRsRe; 且η= 1-12。
[0005] 在本發(fā)明的另一方面，提供了用于制備式IVa的化合物的方法：
該方法包括使式1
均締醇或締醇化物化合物與式
的化合物在合適的條件下反應(yīng)，其中 RP為氧代保護(hù)基團(tuán)； L為罔去基團(tuán)；且 Ri、R2和R3中的每一個(gè)獨(dú)立地為Η或任選取代的C1-C。烷基。
[0006] 在一方面，提供了式X的化合物：
，或其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝物、溶劑化物或前藥，其 中 X和Υ中的每一個(gè)獨(dú)立地為鍵、氧、或硫； R為Η、C( = 0)ORs、C( = 0)Rs、C( = 0)NRsRe、C( = 0)SRs、C(=巧Rs或C(=巧NRsRe;Ri、R2和R3中的每一個(gè)獨(dú)立地為Η或任選取代的Ci-Ci2烷基； R4為H、NR5R6、0R5、0C( =0)R7、C( =0)0R5、C( =0)R5、C( = 0)NR5R6、面素、5或6元內(nèi) 醋、Ci-Cs烷基、C2-Cs締基、C2-Cs烘基、芳基、葡糖基，其中該5或6元內(nèi)醋、Ci-Cs烷基、C2-Cs 締基、Cz-Cs烘基、芳基和葡糖基任選地被選自NRsRe、OR5、〇C( = 〇)咕、C( = 0)0Rs、C( = 0) Rs、C( =0)NRsRe、Ci-Cs烷基、C2-Cs締基、C2-Cs烘基、C3-Cs環(huán)烷基和Ci-Cs面代烷基的一個(gè) 或多個(gè)取代基所取代； Rs和R6中的每一個(gè)獨(dú)立地為Η或Ci-Cs烷基； R為Ci-Cs烷基、OR5或NR5馬;虛線表示任選存在的鍵； 且η= 1-12,條件是當(dāng)X和Y為氧時(shí)，Ri和R2中的每一個(gè)獨(dú)立地為取代的Ci-Ci2烷基。 操引并入
[0007] 本說明書中所提到的所有出版物、專利和專利申請均通過引用并入本文，其程度 等同于特別地且單獨(dú)地指出每個(gè)單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾埻ㄟ^引用而并入。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 可從牛精芝（Antrodiacamphorata)的提取物中分離環(huán)己締酬化合物。例如，從 有機(jī)溶劑提取物中分離化合物1和3-7。
[0009] 在一些實(shí)施方案中，某些環(huán)己締酬化合物可通過合成方式制備。W下是一些非限 制性的實(shí)例。

[0010] 從牛精芝的提取物中分離的許多環(huán)己締酬化合物提供某些生物學(xué)效應(yīng)。特別地， 制備化合物25至31并相對于化合物1進(jìn)行測試，W確定它們的生物學(xué)性質(zhì)。
[0011] 在一些實(shí)施方案中，提供了式X的化合物
或其藥 學(xué)上可接受的鹽、代謝物、溶劑化物或前藥，其中環(huán)的虛線為單鍵或雙鍵； X和Y中的每一個(gè)獨(dú)立地為鍵、氧、或硫； R為H、C( = 0)ORs、C( = 0)Rs、C( = 0)NRsRe、C( = 0)SRs、C(=巧Rs或C(=巧NRsRe; Ri、Rz和R3中的每一個(gè)獨(dú)立地為Η或任選取代的Ci-Ci2烷基； R4為H、NR5R6、0R5、0C( =0)R7、C( =0)0R5、C( =0)R5、C( =0)NR5R6、面素、5或6元內(nèi) 醋、Ci-Cs烷基、C2-Cs締基、C2-Cs烘基、芳基、葡糖基，其中該5或6元內(nèi)醋、Ci-Cs烷基、C2-Cs 締基、Cz-Cs烘基、芳基和葡糖基任選地被選自NRsRe、OR5、〇C( = 〇)咕、C( =0)0Rs、C( =0) Rs、C( =0)NRsRe、Ci-Cs烷基、C2-Cs締基、C2-Cs烘基、C3-Cs環(huán)烷基和Ci-Cs面代烷基的一個(gè) 或多個(gè)取代基所取代； Rs和R6中的每一個(gè)獨(dú)立地為Η或Ci-Cs烷基； R為Ci-Cs烷基、OR5或NR5馬;虛線表示任選存在的鍵； 且η=1-12,條件是當(dāng)X和Y為氧時(shí)，Ri和R2中的每一個(gè)獨(dú)立地為取代的Ci-Ci2烷基。
[0012] 在某些實(shí)施方案中，從牛精芝的有機(jī)溶劑提取物中分離式狂）的化合物。在一些 實(shí)施方案中，該有機(jī)溶劑選自醇（例如，甲醇、乙醇、丙醇等）、醋（例如，乙酸甲醋、乙酸乙 醋等）、燒控（例如，戊燒、己燒、庚燒等）、面代燒控（例如，氯甲燒、氯乙燒、氯仿、二氯甲燒 等）等。在某些實(shí)施方案中，該有機(jī)溶劑是醇。在某些實(shí)施方案中，該醇是乙醇。在一些實(shí) 施方案中，從牛精芝的水性提取物中分離式狂）的化合物。在一些實(shí)施方案中，通過本文所 公開的方法W合成方式制備式狂）的化合物。在其他實(shí)施方案中，通過本領(lǐng)域中容易獲得 的其他方法，如經(jīng)由合成或半合成方法制備式狂）的化合物。
[0013] 在一些實(shí)施方案中，X和Y中的每一個(gè)獨(dú)立地為鍵。在一些實(shí)施方案中，R為H、 C( =0)0R5、C( =0)R5、C( =0)NRsR6。在某些實(shí)施方案中，R為Η或C( =0)Rs。在某些實(shí) 施方案中，R為H、C( = =0)〔2馬或C( =0)邸3。在一些實(shí)施方案中，Ri、R2和R3 中的每一個(gè)獨(dú)立地為氨或取代的Ci-Ci2烷基。在一些實(shí)施方案中，R1、R2和R3中的每一個(gè)獨(dú) 立地為氨或者被芳基或雜芳基取代的Ci-Ci2烷基。在某些實(shí)施方案中，Ri為被苯基或化晚 基取代的甲基、乙基、丙基、下基、戊基或己基。在某些實(shí)施方案中，Ri為CHz-Ph。在某些實(shí) 施方案中，Ri為H、甲基、乙基、丙基、下基、戊基或己基，條件是X和Y之一為鍵。在某些實(shí) 施方案中，R2為被苯基或化晚基取代的甲基、乙基、丙基、下基、戊基或己基。在某些實(shí)施方 案中，R2為CH2-Ph。在某些實(shí)施方案中，R2為H、甲基、乙基、丙基、下基、戊基或己基，條件是 X和Y之一為鍵。在一些實(shí)施方案中，R3為H、甲基、乙基、丙基、下基、戊基或己基。在一些 實(shí)施方案中，34為山面素、畑2、畑邸3、^邸3)2、〇邸3、0〔2馬、"=0)邸3、" =0)〔2馬、"= 0)0邸3、C( =0)0〔2馬、C( =0)畑邸3、C( =0)畑〔2馬、C( =0)畑2、0C( =0)邸3、0C( =0)C2H5、0C( =0)OCH3、0C( =0)OC2H5、0C( =0)畑邸3、0C( =0)NHC2H5或0C( =0)畑2。在一 些實(shí)施方案中，R4為C2H5C(邸3)20H、C2H5C(邸3)2〇邸3、CHzCOOH、C2H5COOH、邸2地、C2H5OH、邸2化、 CzHsPh'CHzCH=0(邸3) (CH0)、邸2邸=0(邸3)化（=0)邸3)、5或6元內(nèi)醋、Cz-Cs締基、C廠Cs 烘基、芳基和葡糖基，其中該5或6元內(nèi)醋、Cz-Cs締基、Cz-Cs烘基、芳基和葡糖基任選地被 選自NRsRe、ORs、0C( =0)咕、C( =0)ORs、C( =0)Rs、C( =0)NRsRe、Ci-Cs烷基、C廠Cs締基、 C2-Cs烘基、C3-Cs環(huán)烷基和Ci-Cs面代烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。在某些實(shí)施方案中， 尺4為CH2邸=C(邸3)2。在某些實(shí)施方案中，式佩的化合物選自
[0014]]由于通過純化從牛精芝獲得環(huán)己締酬化合物的高成本，和/或?yàn)榱酥苽渌璧?類似物W用于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)，本文中描述了制備環(huán)己締酬化合物的合成方法。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明，提供了用于制備式I的化合物的方法：
該方法包括使式（II)
的化合物與式（IlDPhsPCHRbR^ail) 的化合物在堿的存在下反應(yīng)的步驟，其中L為離去基團(tuán)，P1為徑基保護(hù)基團(tuán)； X和Y中的每一個(gè)獨(dú)立地為鍵、氧、NRe或硫； R為H、C( = 0)0Rs、C( = 0)Rs、C( = 0)NRsR6、C( = 0)SRs、C(=巧Rs或C(=巧NRsRe;Ri、R2和R3中的每一個(gè)獨(dú)立地為H或任選取代的C1-C12烷基； Rb和R。中的每一個(gè)獨(dú)立地為氨、任選地被（CHzCH=C(CH3) (CH2))m-R4取代的Ci-Ci2燒 基，其中 尺4為氨、NR5Re、〇R5、〇C(=0)咕、"=0)0Rs、C(=0)Rs、C(=0)NRsR6、面素、5或6元內(nèi) 醋、Ci-Cs烷基、C2-Cs締基、C2-Cs烘基、芳基、葡糖基，其中該5或6元內(nèi)醋、Ci-Cs烷基、C2-Cs 締基、Cz-Cs烘基、芳基和葡糖基任選地被選自NRsRe、OR5、〇C(=〇)咕、C(=0)0Rs、C(=0) Rs、C( =0)NRsRe、Ci-Cs烷基、C2-Cs締基、C2-Cs烘基、C3-Cs環(huán)烷基和Ci-Cs面代烷基的一個(gè) 或多個(gè)取代基所取代； Rs和R6中的每一個(gè)獨(dú)立地為Η或Ci-Cs烷基； 咕為Ci-Cs烷基、ORs或NRsRe; m=0-11。在某些實(shí)施方案中，R為徑基保護(hù)基團(tuán)如甲娃烷基保護(hù)基團(tuán)W及與P1相同 或不同的其他合適的保護(hù)基團(tuán)。
[0016] 式（II)的化合物與式（III)的化合物之間的反應(yīng)被稱為Wittig反應(yīng)。由于醒通 常是化學(xué)不穩(wěn)定的，因此在一些實(shí)施方案中，原位制備式（II)的化合物。方案I提供了制 備式（I)的化合物的非限制性示例性路線。對化合物35的游離徑基基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，接著 進(jìn)行內(nèi)醋環(huán)的還原W提供式（II)的醒化合物，然后式（II)的醒化合物與化sPCHRbRJ進(jìn)行 Wittig反應(yīng)W制備中間體A。在脫保護(hù)和氧化后，制備化合物B(其為式（I)的化合物）。 通過脫保護(hù)反應(yīng)可W容易地制備其中R為Η的化合物36。
方案I.制備式（