注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸四環(huán)素分子式為:C22H24N20s.Η(31，分子量為480.91。黃色結(jié)晶，無(wú)氣味。味苦。易吸濕。遇光色漸變深。易溶于水，于甲醇。乙醇，不溶于乙醚，羥類(lèi)。它是從放線菌金色鏈叢菌(Streptomycesaureofaciens)的培養(yǎng)液中離出來(lái)的抗菌物質(zhì)，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、立克次體、濾過(guò)行病毒、螺旋體屬乃至原蟲(chóng)類(lèi)都有很好的抑制作用，對(duì)結(jié)核菌、變形菌等則無(wú)效。
[0003]鹽酸四環(huán)素為第一代四環(huán)素類(lèi)抗生素，其具有廣譜抗菌特點(diǎn)，可抵抗如革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性菌、衣原體、支原體和原生物類(lèi)寄生蟲(chóng)等多種微生物。另外對(duì)很多青霉素敏感的人群，可以用四環(huán)素類(lèi)抗生素作為替代品治療某些疾病。由于其造價(jià)不高，廣泛應(yīng)用于對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物感染的治療。
[0004]目前，鹽酸四環(huán)素主要由注射液、片劑、可溶性粉和注射用粉針等，其中，注射液、片劑、可溶性粉等劑型多采取添加抗氧化劑、遮光劑或者包衣的方法，但在解決鹽酸四環(huán)素穩(wěn)定性方面不甚理想。粉針劑雖然解決了四環(huán)素穩(wěn)定性的問(wèn)題，但是該劑型生產(chǎn)條件較高，而且臨床以注射形式給藥，也不適合現(xiàn)代化規(guī)?；B(yǎng)殖保健用藥的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝，以克服現(xiàn)有鹽酸四環(huán)素制備工藝易導(dǎo)致注射用鹽酸四環(huán)素的藥用效果降低問(wèn)題。
[0006]本發(fā)明解決上述問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是:注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝，包括以下步驟:
1)、將鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與有機(jī)醇混合溶劑按比例混合，在10°C?20°C下連續(xù)攪拌lOmin后加入鹽酸，連續(xù)攪拌后過(guò)濾；將得到的濾液移入結(jié)晶器后升溫，體系溫度達(dá)到30°C?35°C時(shí)加入晶種，繼續(xù)升溫到45°(:?50°(:，恒溫培養(yǎng)30min ;然后將懸浮液以5?8°C /min的降溫速度降至10°C?20°C;將得到的晶漿過(guò)濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環(huán)素晶體
τ?: 口廣PR ；
2)、將制備得到鹽酸四環(huán)素晶體產(chǎn)品烘干并研磨成粉末；
3)、鹽酸四環(huán)素的制備工藝:首先清洗用于盛裝鹽酸四環(huán)素粉末的試劑瓶，然后將鹽酸四環(huán)素粉末按規(guī)格定量裝入上述清潔完成的試劑瓶充入氮?dú)猓缓笊w上經(jīng)預(yù)處理的膠塞，再用鋁蓋進(jìn)行扎蓋處理，使得產(chǎn)品密封，對(duì)扎蓋后的試劑瓶依次貼內(nèi)標(biāo)簽、包裝、燈檢，然后在包裝盒上貼外標(biāo)簽，再進(jìn)行檢驗(yàn)、打包。
[0007]本發(fā)明在鹽酸四環(huán)素的制備工藝中嚴(yán)格對(duì)各個(gè)工序進(jìn)行把控，從洗瓶、分裝、扎蓋到外包裝，從使用設(shè)備到工作環(huán)境都進(jìn)行滅菌處理，避免在制備過(guò)程中導(dǎo)致的鹽酸四環(huán)素的性能受損導(dǎo)致的其使用效果降低的問(wèn)題，如此，本發(fā)明克服了現(xiàn)有的注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝導(dǎo)致的注射用鹽酸四環(huán)素的藥用效果降低的問(wèn)題。
[0008]進(jìn)一步地，所述鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與有機(jī)醇混合劑的比例為lg:6?10mL。
[0009]進(jìn)一步地，所述鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與鹽酸中有效HC1的摩爾比為1:1?2。
[0010]進(jìn)一步地，所述有機(jī)溶劑混合劑至少包括甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正己醇、丙三醇中的2種。
[0011]進(jìn)一步地，所述鹽酸的質(zhì)量濃度為20%?37.5% ;所述晶種的用量為四環(huán)素尿素復(fù)鹽質(zhì)量的2%?5%。
[0012]綜上，本發(fā)明的有益效果是:
本發(fā)明在鹽酸四環(huán)素的制備工藝中嚴(yán)格對(duì)各個(gè)工序進(jìn)行把控，從洗瓶、分裝、扎蓋到外包裝，從使用設(shè)備到工作環(huán)境都進(jìn)行滅菌處理，避免在制備過(guò)程中導(dǎo)致的鹽酸四環(huán)素的性能受損導(dǎo)致的其使用效果降低的問(wèn)題，如此，本發(fā)明克服了現(xiàn)有的注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝導(dǎo)致的注射用鹽酸四環(huán)素的藥用效果降低的問(wèn)題。
【具體實(shí)施方式】
[0013]下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)發(fā)明作進(jìn)一步地的詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0014]實(shí)施例1:
注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝，包括以下步驟:
1)、將鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與有機(jī)醇混合溶劑按比例lg:6mL混合，在10°C下連續(xù)攪拌lOmin后加入鹽酸，連續(xù)攪拌后過(guò)濾；將得到的濾液移入結(jié)晶器后升溫，體系溫度達(dá)到30°C時(shí)加入晶種，繼續(xù)升溫到45°C，恒溫培養(yǎng)30min ;然后將懸浮液以5°C /min的降溫速度降至10°C ;將得到的晶漿過(guò)濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環(huán)素晶體產(chǎn)品；所述鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與鹽酸中有效HC1的摩爾比為1:1 ;所述有機(jī)溶劑混合劑為甲醇、正己醇、丙三醇中的混合液；所述鹽酸的質(zhì)量濃度為20% ;所述晶種的用量為四環(huán)素尿素復(fù)鹽質(zhì)量的2% ；
2)、將制備得到鹽酸四環(huán)素晶體產(chǎn)品烘干并研磨成粉末；
3)、鹽酸四環(huán)素的制備工藝:首先清洗用于盛裝鹽酸四環(huán)素粉末的試劑瓶，然后將鹽酸四環(huán)素粉末按規(guī)格定量裝入上述清潔完成的試劑瓶充入氮?dú)猓缓笊w上經(jīng)預(yù)處理的膠塞，再用鋁蓋進(jìn)行扎蓋處理，使得產(chǎn)品密封，對(duì)扎蓋后的試劑瓶依次貼內(nèi)標(biāo)簽、包裝、燈檢，然后在包裝盒上貼外標(biāo)簽，再進(jìn)行檢驗(yàn)、打包。
[0015]實(shí)施例2:
注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝，包括以下步驟:
1)、將鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與有機(jī)醇混合溶劑按比例lg:8mL混合，在15°C下連續(xù)攪拌lOmin后加入鹽酸，連續(xù)攪拌后過(guò)濾；將得到的濾液移入結(jié)晶器后升溫，體系溫度達(dá)到35°C時(shí)加入晶種，繼續(xù)升溫到50°C，恒溫培養(yǎng)30min ;然后將懸浮液以8°C /min的降溫速度降至15°C ;將得到的晶漿過(guò)濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環(huán)素晶體產(chǎn)品；所述鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與鹽酸中有效HC1的摩爾比為1:2 ;所述有機(jī)溶劑混合劑為甲醇、乙醇、乙二醇的混合液；所述鹽酸的質(zhì)量濃度為25% ;所述晶種的用量為四環(huán)素尿素復(fù)鹽質(zhì)量的5% ；
2)、將制備得到鹽酸四環(huán)素晶體產(chǎn)品烘干并研磨成粉末；
3)、鹽酸四環(huán)素的制備工藝:首先清洗用于盛裝鹽酸四環(huán)素粉末的試劑瓶，然后將鹽酸四環(huán)素粉末按規(guī)格定量裝入上述清潔完成的試劑瓶充入氮?dú)?，然后蓋上經(jīng)預(yù)處理的膠塞，再用鋁蓋進(jìn)行扎蓋處理，使得產(chǎn)品密封，對(duì)扎蓋后的試劑瓶依次貼內(nèi)標(biāo)簽、包裝、燈檢，然后在包裝盒上貼外標(biāo)簽，再進(jìn)行檢驗(yàn)、打包。
[0016]實(shí)施例3:
注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝，包括以下步驟:
1)、將鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與有機(jī)醇混合溶劑按比例lg:10mL混合，在18°C下連續(xù)攪拌lOmin后加入鹽酸，連續(xù)攪拌后過(guò)濾；將得到的濾液移入結(jié)晶器后升溫，體系溫度達(dá)到35°C時(shí)加入晶種，繼續(xù)升溫到48°C，恒溫培養(yǎng)30min ;然后將懸浮液以6°C /min的降溫速度降至18°C ;將得到的晶漿過(guò)濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環(huán)素晶體產(chǎn)品；所述鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與鹽酸中有效HC1的摩爾比為1:2 ;所述有機(jī)溶劑混合劑為正丙醇、異丙醇、正丁醇的混合液；所述鹽酸的質(zhì)量濃度為33% ;所述晶種的用量為四環(huán)素尿素復(fù)鹽質(zhì)量的3% ；
2)、將制備得到鹽酸四環(huán)素晶體產(chǎn)品烘干并研磨成粉末；
3)、鹽酸四環(huán)素的制備工藝:首先清洗用于盛裝鹽酸四環(huán)素粉末的試劑瓶，然后將鹽酸四環(huán)素粉末按規(guī)格定量裝入上述清潔完成的試劑瓶充入氮?dú)猓缓笊w上經(jīng)預(yù)處理的膠塞，再用鋁蓋進(jìn)行扎蓋處理，使得產(chǎn)品密封，對(duì)扎蓋后的試劑瓶依次貼內(nèi)標(biāo)簽、包裝、燈檢，然后在包裝盒上貼外標(biāo)簽，再進(jìn)行檢驗(yàn)、打包。
[0017]實(shí)施例4:
注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝，包括以下步驟:
1)、將鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與有機(jī)醇混合溶劑按比例lg:10mL混合，在20°C下連續(xù)攪拌lOmin后加入鹽酸，連續(xù)攪拌后過(guò)濾；將得到的濾液移入結(jié)晶器后升溫，體系溫度達(dá)到35°C時(shí)加入晶種，繼續(xù)升溫到50°C，恒溫培養(yǎng)30min ;然后將懸浮液以8°C /min的降溫速度降至20°C ;將得到的晶漿過(guò)濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環(huán)素晶體產(chǎn)品；所述鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與鹽酸中有效HC1的摩爾比為1:2 ;所述有機(jī)溶劑混合劑為正丙醇、異丙醇、正丁醇的混合液；所述鹽酸的質(zhì)量濃度為37.5% ;所述晶種的用量為四環(huán)素尿素復(fù)鹽質(zhì)量的5% ;
2)、將制備得到鹽酸四環(huán)素晶體產(chǎn)品烘干并研磨成粉末；
3)、鹽酸四環(huán)素的制備工藝:首先清洗用于盛裝鹽酸四環(huán)素粉末的試劑瓶，然后將鹽酸四環(huán)素粉末按規(guī)格定量裝入上述清潔完成的試劑瓶充入氮?dú)?，然后蓋上經(jīng)預(yù)處理的膠塞，再用鋁蓋進(jìn)行扎蓋處理，使得產(chǎn)品密封，對(duì)扎蓋后的試劑瓶依次貼內(nèi)標(biāo)簽、包裝、燈檢，然后在包裝盒上貼外標(biāo)簽，再進(jìn)行檢驗(yàn)、打包。
[0018]如上所述，可較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟: 1)、將鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與有機(jī)醇混合溶劑按比例混合，在10°c?20°C下連續(xù)攪拌lOmin后加入鹽酸，連續(xù)攪拌后過(guò)濾；將得到的濾液移入結(jié)晶器后升溫，體系溫度達(dá)到30°C?35 °C時(shí)加入晶種，繼續(xù)升溫到45°C?50°C，恒溫培養(yǎng)30min ;然后將懸浮液以5?8°C /min的降溫速度降至10°C?20°C;將得到的晶漿過(guò)濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環(huán)素晶體τ?: 口廣PR ； 2)、將制備得到鹽酸四環(huán)素晶體產(chǎn)品烘干并研磨成粉末； 3)、鹽酸四環(huán)素的制備工藝:首先清洗用于盛裝鹽酸四環(huán)素粉末的試劑瓶，然后將鹽酸四環(huán)素粉末按規(guī)格定量裝入上述清潔完成的試劑瓶充入氮?dú)猓缓笊w上經(jīng)預(yù)處理的膠塞，再用鋁蓋進(jìn)行扎蓋處理，使得產(chǎn)品密封，對(duì)扎蓋后的試劑瓶依次貼內(nèi)標(biāo)簽、包裝、燈檢，然后在包裝盒上貼外標(biāo)簽，再進(jìn)行檢驗(yàn)、打包。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝，其特征在于，所述鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與有機(jī)醇混合劑的比例為lg:6?10mL。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝，其特征在于，所述鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與鹽酸中有效HC1的摩爾比為1:1?2。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝，其特征在于，所述有機(jī)溶劑混合劑至少包括甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正己醇、丙三醇中的2種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝，其特征在于，所述鹽酸的質(zhì)量濃度為20%?37.5% ;所述晶種的用量為四環(huán)素尿素復(fù)鹽質(zhì)量的2%?5%。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝，包括以下步驟：1）、將鹽酸四環(huán)素尿素復(fù)鹽與有機(jī)醇混合溶劑按比例混合，在10℃～20℃下連續(xù)攪拌10min后加入鹽酸，連續(xù)攪拌后過(guò)濾；將得到的濾液移入結(jié)晶器后升溫，體系溫度達(dá)到30℃～35℃時(shí)加入晶種，繼續(xù)升溫到45℃～50℃，恒溫培養(yǎng)30min；然后將懸浮液以5～8℃/min的降溫速度降至10℃～20℃；將得到的晶漿過(guò)濾、溶劑洗滌，得到鹽酸四環(huán)素晶體產(chǎn)品；2）、將制備得到鹽酸四環(huán)素晶體產(chǎn)品烘干并研磨成粉末；3）、鹽酸四環(huán)素的制備工藝：將鹽酸四環(huán)素粉末制備成注射用制劑。本發(fā)明克服了現(xiàn)有的注射用鹽酸四環(huán)素的制備工藝導(dǎo)致的注射用鹽酸四環(huán)素的藥用效果降低的問(wèn)題。
【IPC分類(lèi)】A61P31/12, C07C231/24, A61P31/04, C07C237/26, A61K9/14, A61P33/02, A61K31/65
【公開(kāi)號(hào)】CN105254522
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510707272
【發(fā)明人】廖成斌, 盧朝成
【申請(qǐng)人】成都中牧生物藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2016年1月20日
【申請(qǐng)日】2015年10月28日