一種瑞加德松晶型e的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及晶型制備領(lǐng)域，特別涉及一種瑞加德松晶型E的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 必肌灌注顯像（MPI)是對(duì)于冠必病的檢測(cè)和表征很有用的診斷技術(shù)。灌注顯像利 用諸如放射性核素物質(zhì)來(lái)確定血流量不足的區(qū)域。在MPI中，檢測(cè)靜止時(shí)的血流量，并將該 結(jié)果與進(jìn)行踏車鍛煉（必臟壓力試驗(yàn)）過(guò)程中檢測(cè)到的血流量進(jìn)行比較。許多患者由于諸 如外周血管疾病而不能夠提供充足血流量進(jìn)行必臟壓力試驗(yàn)。因此，短時(shí)期內(nèi)增加必臟血 流量的藥劑是必不可少的，尤其是不會(huì)引起外周血管舒張的藥劑。
[0003] 腺巧是一種有效的血管舒張劑，它通過(guò)與腺巧受體（表征為亞型Ai、A2A、Aze和As 的腺巧受體家族）相互作用而產(chǎn)生生理效應(yīng)。其中，A2a受體是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)家 族的成員，其具有走個(gè)跨膜a-螺旋，通過(guò)G蛋白介導(dǎo)。A2A受體負(fù)責(zé)通過(guò)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈而 調(diào)節(jié)必肌血管流，可增加向必肌的血流量。
[0004] 瑞加德松是一種具有高度選擇性的腺巧A2A受體激動(dòng)劑，其化學(xué)名稱為 (1-怕[4S，2R，3R，5時(shí)-3, 4-二居基-5-(居甲基）氧雜環(huán)戊-2-基]-6-氨基嘿嶺-2-基} 化哇-4-基）-N-甲基甲醜胺，結(jié)構(gòu)式如式I所示。它是由CV治療公司與阿斯特拉斯制藥美 國(guó)公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的A2A腺巧受體激動(dòng)劑產(chǎn)品，商品名為L(zhǎng)exiscan，通過(guò)激活A(yù)2A腺巧受體促 進(jìn)冠脈舒張和增加冠脈血流量，用作在放射性核素MPI時(shí)的藥理應(yīng)激劑，W檢測(cè)和確定不 能接受適當(dāng)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激患者的冠脈疾病。在MPI研究中顯示瑞加德松作為藥理應(yīng)激劑安全、 有效。
[0005]
[0006] 藥物在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，形成 晶體結(jié)構(gòu)（晶型）。藥物晶型會(huì)直接影響藥物的制劑加工性能，并且會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性、 溶解度和生物利用度，進(jìn)而影響到藥物的質(zhì)量、安全性、有效性及其應(yīng)用。目前，瑞加德松已 知存在多種晶型，包括晶型A,晶型B,晶型C,晶型DW及無(wú)定型。其中，晶型E是將瑞加德 松溶于DMF中，加入二氯甲焼、四氨巧喃、己醇或己臘中，經(jīng)過(guò)減壓濃縮獲得。但通過(guò)該制備 方法獲得的晶型E的純度不高。因此，提供一種產(chǎn)品純度高的瑞加德松晶型E的制備方法， 具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明提供了一種瑞加德松晶型E的制備方法。該制備方法通過(guò)反相 高效液相色譜純化，所得第一中間產(chǎn)物與第二有機(jī)溶劑混合，獲得有機(jī)相，再與DMF混合， 經(jīng)析晶，可制得高純度的瑞加德松晶型E，純度可高達(dá)99. 59%。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供W下技術(shù)方案：
[0009] 本發(fā)明提供了一種瑞加德松晶型E的制備方法，包括如下步驟：
[0010] 取瑞加德松與第一有機(jī)溶劑混合，經(jīng)反相高效液相色譜純化，收集保留時(shí)間為 30min的組分，獲得第一中間產(chǎn)物；
[0011] 取第一中間產(chǎn)物與第二有機(jī)溶劑混合，獲得有機(jī)相，經(jīng)濃縮，獲得第二中間產(chǎn)物；
[0012] 取第二中間產(chǎn)物與DMF混合，經(jīng)析晶，即得。
[0013] 在本發(fā)明中，瑞加德松經(jīng)過(guò)反相高效液相色譜純化，所得第一中間產(chǎn)物與第二有 機(jī)溶劑混合，獲得有機(jī)相，再與DMF混合，經(jīng)析晶制得瑞加德松晶型E。通過(guò)該制備方法制得 的晶型E的含量可局達(dá)99%,大大提局了瑞加德松晶型E的純度。
[0014] 作為優(yōu)選，反相高效液相色譜的條件為：色譜柱為C18,250X4. 6mm;紫外波長(zhǎng) 254皿；流動(dòng)相的B相為己臘，流動(dòng)相的A相為水相，流速ImL/min;梯度洗脫。
[0015] 在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，梯度洗脫的方法為：
[0016]
[0017] 作為優(yōu)選，第一有機(jī)溶劑為DMS0或DMF中的一種或兩者的混合物。
[0018] 優(yōu)選地，第一有機(jī)溶劑為DMS0。
[0019] 作為優(yōu)選，第二有機(jī)溶劑為二氯甲焼、H氯甲焼、己酸己醋或甲苯中的一種或兩者 W上的混合物。
[0020] 優(yōu)選地，第二有機(jī)溶劑為二氯甲焼或甲苯。
[0021] 在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，Wmg/mL計(jì)，瑞加德松與第一有機(jī)溶劑的質(zhì)量體 積比為（10 ~50) ; (0. 5 ~2. 5)。
[002引在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，Wmg/mL計(jì)，瑞加德松與第二有機(jī)溶劑的質(zhì)量體 積比為（10~50);巧~50)。
[0023] 在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，獲得有機(jī)相與獲得第二中間體之間的濃縮為減壓 濃縮。
[0024] 作為優(yōu)選，獲得有機(jī)相與獲得第二中間體之間的濃縮的溫度為3(TC。
[00巧]在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，Wmg/血計(jì)，瑞加德松與DMF的質(zhì)量體積比為 (10 ~50) :(1 ~10)。
[0026] 在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，析晶的方法為減壓濃縮。
[0027] 作為優(yōu)選，析晶的溫度為40°C。
[0028] 在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，在取瑞加德松與第一有機(jī)溶劑混合和反相高效液 相色譜純化之間還包括過(guò)濾的步驟。
[0029] 作為優(yōu)選，過(guò)濾的孔徑為0. 45 y m。
[0030] 本發(fā)明提供了一種瑞加德松晶型E的制備方法。該制備方法包括步驟：取瑞加德 松與第一有機(jī)溶劑混合，經(jīng)反相高效液相色譜純化，收集保留時(shí)間為30min的組分，獲得第 一中間產(chǎn)物；取第一中間產(chǎn)物與第二有機(jī)溶劑混合，獲得有機(jī)相，經(jīng)濃縮，獲得第二中間產(chǎn) 物；取第二中間產(chǎn)物與DMF混合，經(jīng)析晶，即得。通過(guò)對(duì)制得的瑞加德松晶型E進(jìn)行純度檢 巧IJ，結(jié)果顯示瑞加德松晶型E的純度可高達(dá)99. 95%。結(jié)果表明本發(fā)明提供的制備方法可大 大提高瑞加德松晶型E的純度。
【附圖說(shuō)明】
[0031] 圖1示實(shí)施例1提供的瑞加德松晶型E的X畑圖譜；其通過(guò)用銅K a射線照射獲 得；
[003引圖2示實(shí)施例1提供的瑞加德松晶型E的TGA圖譜；
[0033] 圖3示實(shí)施例1提供的瑞加德松晶型E的DSC圖譜；
[0034] 圖4示實(shí)施例1提供的瑞加德松晶型E的紅外光譜；
[0035] 圖5示實(shí)施例1提供的瑞加德松晶型E的HPLC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 本發(fā)明公開(kāi)了一種瑞加德松晶型E的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可W借鑒本文內(nèi) 容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員 來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施 例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和 應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0037] 說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所使用的縮寫(xiě)及英文具體含義如下：
[0038] 縮寫(xiě)及英文含義 DMSO N，N-二甲基亞踢I DMF 二甲基甲醜撫
[0039] XRD X-射線衍射 TGA 熱重分析 DSC 差示掃描量熱分折 HPLC 高效液相色譜法
[0040] 本發(fā)明提供的瑞加德松晶型E的制備方法中所用原料或試劑均可由市場(chǎng)購(gòu)得。
[0041] 本發(fā)明涉及的XRD檢測(cè)方法、TGA檢測(cè)方法、DSC檢測(cè)方法、紅外光譜檢測(cè)方法的檢 測(cè)條件如下：
[0042]XRD檢測(cè)方法；儀器設(shè)備為D/MAX-1200型X-射線粉末衍射儀；測(cè)定條件與方法：Cu/K-alphal(祀），40KV-40mA(工作電壓與電流），I(max) = 2244, 2 0 = 5-60 度（掃描 范圍），0. 005/0. 06sec.(掃描速度），A= 1. 54056。
[0043]TGA檢測(cè)方法：檢測(cè)儀器為美國(guó)PyrislTGA熱重分析儀；樣品量為3. 7990mg;氮?dú)?保護(hù)下升溫速度為10°c/min;溫度范圍30°C到60(TC;氮?dú)饬魉伲?0血/min。
[0044] 差示掃描量熱分析值SC)檢測(cè)方法；檢測(cè)儀器為DSC204F1 (德國(guó)）差示掃描量熱 儀；樣品重量為3. 7990mg巧溫速率；2°C/min;最高溫250°C屬氣流速；20血/min。
[0045] 紅外光譜檢測(cè)方法；檢測(cè)儀器為BRUKERTENS0R27傅立葉變換中紅外光譜儀（德 國(guó)布魯克公司）；測(cè)定方法：邸r壓片法，光譜范圍400cm1-4000畑11，分辨率為4cm1。
[0046] 下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：