具有顯著選擇性細(xì)胞毒活性的一種醌類(lèi)衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是從八角科八角屬植物滇西八角中分離得到的一 類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎的環(huán)木脂烷的苯環(huán)被氧化成醌的衍生物及其制備方法，以及在抗癌藥物組合物 中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 八角屬（Illicium)植物全世界近50種，我國(guó)有28種，其中19種為中國(guó)特有（中 國(guó)科學(xué)院.中國(guó)植物志，北京：科學(xué)出版社，1996:30,199-228.)。該屬植物巒大八角 (I.tashiroi)，日本莽草（I.anisatum)和臺(tái)灣省八角（I.arborescensHayata)中分離得 到的苯丙素類(lèi)化合物（YakushijinK，SekikawaJ，SuzukiR，etal.Novelphytoquinoids fromIlliciumtashiroiMAXIM[J].Chem.Pharm.Bull. , 1980, 28:1951-1954.Yakushijin K，TohshimaT，SuzukiR，etal.Studiesontheconstituentsoftheplants ofIlliciumspecies.II.Structuresofphenoliccomponents[J].Chem.Pharm. Bull.，1983, 31:2879-2883.YakushijinK，TohshimaT，KitagawaE，etal.Studieson theconstituentsoftheplantsofIlliciumspecies.III.Structureelucidations ofnovelphytoquinoids,illicinonesandillifunonesfromIlliciumtashiroi Maxim,andI.arborescensHAYATA[J].Chem.Pharm.Bull. , 1984, 32:11-22.Itoigawa M,ItoC，TokudaH，etal.Cancerchemopreventiveactivityofphenylpropanoids andphytoquinoidsfromIlliciumplants[J].CancerLett.，2004,214:165-169.)、 野八角（I.simonsii)中的木脂素類(lèi)（YinPJ，WangJS，WeiDD，etal.SimonolsA andB,twonovelsesqui-neolignansfromthefruitsofIlliciumsimonsii[J]. Fitoterapia，2013,88:31_37.)、少藥八角（I.oligandrum)中的醌類(lèi)（MaSG，TangW Z,LiuYX,etal.PrenylatedC6 -C3compoundswithmoleculardiversityfromthe rootsofIlliciumoligandrum[J].Phytochemistry，2011，72:115-125.)、臺(tái)灣省八角 中的倍半碗類(lèi)化合物（ChangaJY，El_RazekMHA，ChenYH，etal.Phytoquinoids andSecoprezizaane-TypeSesquiterpenesfromIlliciumarborescens[J].Helv. Chim.Acta.，2010, 93:123-132.)、以及八角茴香（Illiciumverum)的總提物（YadavA S，BhatnagarD.Chemo-preventiveeffectofStaraniseinN-nitrosodiethylamine initiatedandphenobarbitalpromotedhepato-carcinogenesis[J].Chem.Biol. Interact.，2007, 169 (3) : 207-214.)對(duì)人肺癌細(xì)胞（NCI-H460,A549)、人肝癌細(xì)胞 (5匪07721，8￡1^7402)、人結(jié)腸癌細(xì)胞〇10'8)等多種腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒活性，顯 示了該屬植物在基于中藥和植物藥基礎(chǔ)上的新型抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)中具有巨大的應(yīng)用前 景。
[0003] 滇西八角（I.merrillianumA.C.Smith)為八角科八角屬植物，產(chǎn)于云南西部， 緬甸北部也有分布，它的根皮、皮和果實(shí)入藥，在云南民間用來(lái)治療風(fēng)濕病。日本學(xué)者 YoshiyasuFukuyama等在上世紀(jì)90年代從滇西八角果皮中分離得到大量的倍半碗類(lèi)成分(HuangJM，YangCS，WangH，etal.StructuresofNovelSesquiterpenesfromthe PericarpsofIlliciummerrillianum[J].Chem.Pharm.Bull. , 1999, 47 (12):1749-1752. HuangJM，F(xiàn)ukuyamaY，YangCS，etal.ThreeNewSesquiterpeneLactonesfromthe PericarpsofIlliciummerrillianum[J].Chem.Pharm.Bull. , 2000, 48(5):657-659. HuangJM，NakadeK，KondoM，etal.BrineShrimpLethalityTestActive ConstituentsandNewHighlyOxygenatedSeco-prezizaane-TypeSesquiterpenesfrom Illiciummerrillianum[J].Chem.Pharm.Bull. , 2002, 50 (1) : 133-136.HuangJM，Yang CS,ZhaoR，etal.SevenNovelsec〇-Prezizaane-TypeSesquiterpenesfromthe PericarpsofIlliciummerrillianum. [J].Chem.Pharm.Bull. , 2004, 52 (1) : 104-107. HuangJM,YokoyamaR，YangCS，etal.StructureandNeurotrophicActivityof sec〇-Prezizaane-TypeSesquiterpenesfromIlliciummerrillianum[J].J.Nat. Prod.，2001，64:428-431.HuangJM，YangCS，TanakaM，etal.Structuresof merrilactonesBandC,novelanislactone-typesesquiterpenesfromIllicium merrillianum,andchemicalconversionofanislactoneBtomerrilactoneA[J]. Tetrahedron, 2001, 57:4691-4698.HuangJM,YangCS,KondoM,etal.Merrillianin,a uniqueseco-prezizaane-typesesquiterpene,and(6R)-pseudomajucinfromIllicium merrillianum. [J].Tetrahedron,2002, 58:6937-6941.HuangJM,YokoyamaR，YangC S，etal.MerrilactoneA,anovelneurotrophicsesquiterpenedilactonefrom Illiciummerrillianum[J].TetrahedronLett.,2000,41:6111-6114.HuangJM，Yang CS，TakahashiH，etal.Seco-Prezizaane-typesesquiterpenesfromIllicium merrillianum. [J].Phytochemistry，2000, 55:883-886.)，其中merrilactoneA不僅結(jié)構(gòu) 新穎而且具有顯著的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性，吸引大量的化學(xué)家們對(duì)它的合成路線進(jìn)行深入研究 (BirmanVB,DanishefskySJ.TheTotalSynthesisof(±)-MerrilactoneA[J].J.Am. Chem.Soc. , 2002, 124 (10) : 2080-2081.InoueM,SatoT,HiramaM.TotalSynthesisof MerrilactoneA[J].J.Am.Chem.Soc. , 2003, 125:10772-10773.Heff,HuangJ,SunXF,et al.TotalSynthesisof(()-MerrilactoneAviaCatalyticNazarovCyclization[J]. J.Am.Chem.Soc.，2007, 129:498-499.HeW，HuangJ，SunXF，etal.TotalSynthesis of(+)-MerrilactoneA[J].J.Am.Chem.Soc.，2008, 130:300-308.)〇
[0004] 本發(fā)明人所在的課題組對(duì)從未報(bào)道的滇西八角枝葉部分進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了 一系列具有較好細(xì)胞毒活性的松香烷型二萜類(lèi)化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
[0006] 該類(lèi)化合物對(duì)細(xì)胞人肺腺癌細(xì)胞A549,人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116,人乳腺癌細(xì) 胞MDA-MB-231 和人肝癌細(xì)胞BEL-7404 有毒性。（TianXH，YueRC，ZhangSD，et al.Merrilliadione,arareisopropyl(13 11)-abeo-9, 11-secoabietanediterpene fromIlliciummerrillianum. [J].Eur.J.Org.Chem. , 2014, 22:4753-4758.)〇
[0007] 另外，本發(fā)明人所在的課題組還從滇西八角中分離得到一類(lèi)2'，8:8'，8-雙環(huán) 氧-7, 7' -新木脂烷衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0008]
[0009] 該類(lèi)衍生物具有顯著的促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性的作用。本申請(qǐng)人已申請(qǐng)中國(guó)專(zhuān)利 CN201510230817. 2,發(fā)明名稱為"促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性的新木脂烷衍生物及其制備方法與應(yīng) 用"。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于從滇西八角中分離得到結(jié)構(gòu)新穎和活性顯著的天然產(chǎn)物，具體 是一類(lèi)環(huán)木脂烷的苯環(huán)被氧化成醌的衍生物；本發(fā)明的另一目的是提供這種醌類(lèi)衍生物的 制備方法；本發(fā)明的第三目的在于提供這種醌類(lèi)衍生物的醫(yī)藥用途，具體是在制備抗腫瘤 藥物中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明人在對(duì)滇西八角化學(xué)成分的系統(tǒng)研究中，得到了一類(lèi)環(huán)木脂烷的苯環(huán)被 氧化成醌的衍生物。經(jīng)體外的細(xì)胞毒活性實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明中的化合物對(duì)人肝癌細(xì)胞 SMMC7721，HuH7，HepG2有顯著的細(xì)胞毒活性，而對(duì)正常的肝細(xì)胞QSG7701和L02無(wú)明顯的細(xì) 胞毒活性。進(jìn)一步作用機(jī)制研究表明該類(lèi)化合物通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和線粒體膜電位下降， 以及對(duì)SMMC7721細(xì)胞周期的G。/^期進(jìn)行阻滯來(lái)發(fā)揮其抑制細(xì)胞增殖的作用。因此，本發(fā) 明中的醌類(lèi)衍生物具有作為潛在的抗腫瘤藥物的作用。
[0012] 本發(fā)明的第一方面，提供一類(lèi)環(huán)木脂烷的苯環(huán)被氧化成醌的衍生物，包括其對(duì)映 異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)體以及這些形式的任意混合物或其藥用鹽，藥用鹽是指藥學(xué)上可接受的 各種形式的鹽，如無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽，無(wú)機(jī)鹽優(yōu)選為鈉鹽等，有機(jī)鹽優(yōu)選為甲基鈉等。
[0013] 本發(fā)明提供了一種醌類(lèi)衍生物，即一類(lèi)環(huán)木脂烷的苯環(huán)被氧化成醌的衍生物，其 化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式（I)