高純度結(jié)晶型阿托伐他汀鈣的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及高純度結(jié)晶型阿托伐他汀鈣的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿托伐他汀鈣是美國華納-蘭伯特研制的降血脂藥物，英文名稱 AtorvastatinCalcium，中文化學(xué)名為：[R-(R*，R*) ]-2-(4-氟苯基）-0，5 -二輕 基-5-(1-甲基乙基）-3-苯基-4-[(苯胺基）羰基]-1-氫-吡咯-1-庚酸鈣鹽（2 :1)三 水化合物，主要用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，還用于冠心病和腦中風的預(yù)防。 1997年獲FDA批準，率先在英國、美國上市，為第三代他汀類降血脂新藥，21世紀進入中國， 商品名為"立普妥"。
[0003] 化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
[0004]
[0005] 中國專利CN101560177公開的方法采用Cl-ClO的有機酸，酒石酸，草酸，苯甲酸， 水楊酸及其中任意兩種混合物脫除丙酮保護基，并且將脫保護基產(chǎn)物進行分離后，在醇溶 劑和氫氧化鉀體系下水解得到鉀鹽，鉀鹽與硝酸鈣或氯化鈣反應(yīng)得到阿托伐他汀鈣粗品。 該工藝過程需要分離中間體且得到的產(chǎn)物是粗品，過程復(fù)雜，操作周期長，成本高。
[0006] CN102344401的方法采用甲醇和四氫呋喃做溶劑，L-I脫保護基，酸水解和堿水解 連續(xù)進行，鈣鹽用乙酸丙酯或乙酸丁酯，乙酸乙酯抽提可制得無定型阿托伐他汀鈣。
[0007] CN1543468A和CN1561341A公開的方法采用L-I懸浮于80%的乙酸水溶液中進行 酸水解。
[0008] 上述的專利中酸水解使用的溶劑有的毒性大，有的難于回收，并且中間體需要進 行分離，產(chǎn)品需要純化，操作周期長。
[0009] W097/03959中，公開了阿托伐他汀鈣的晶型1，根據(jù)此公開的實施例，晶型1可以 采用兩種方式制備，其一是以晶型1為晶種而得到，其二是在40°C下阿托伐他汀鈣的非晶 型和結(jié)晶型在甲醇/水（3/17)的混合溶劑中攪拌17h而得到。
[0010] 阿托伐他汀鈣的制備過程可產(chǎn)生多種雜質(zhì)，包括未反應(yīng)完全的原料，包含在原料 中的雜質(zhì)，反應(yīng)的付產(chǎn)物或降解物，制備過程中雜質(zhì)必須控制在極小量，才能滿足API的要 求，因此，開發(fā)一種簡便的可獲得高質(zhì)量阿托伐他汀鈣的工藝是十分必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種高純度結(jié)晶型阿托伐他汀鈣的制備方法，具 體的技術(shù)方法為：
[0012] 高純度結(jié)晶型阿托伐他汀鈣的制備方法，包括以下步驟：
[0013] (1)縮合物L-I在有機溶劑中、酸性條件水解脫去丙酮叉保護基，再堿性條件水解 得到阿托伐他汀鈉鹽溶液；
[0014] 酸水解反應(yīng)溫度40-60°C，最佳反應(yīng)溫度45-55°C，反應(yīng)時間0. 5-5h，最佳反應(yīng)時 間為1-2h ;
[0015] 堿水解反應(yīng)溫度40-60°C，最佳反應(yīng)溫度45-55°C，反應(yīng)時間0. 5-3h，最佳反應(yīng)時 間為 0. 5-lh ;
[0016] 縮合物L-I的結(jié)構(gòu)式為：
[0017] R 為 C1-C10烷基；
異丙醇中的一種或幾種混合物；
[0019] 縮合物L-I與有機溶劑配比為，縮合物L-1:溶劑=lkg:10-40L，最佳配比為 lkg:10-20L ；
[0020] 酸性條件脫去丙酮叉保護基，所采用的酸為鹽酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、醋酸 溶液中的一種，H +離子濃度為0. 5-10m〇l/L，優(yōu)選H +離子濃度為l-2mol/L鹽酸溶液；
[0021 ] 堿性條件下水解酯鍵，所采用的堿為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氫氧化鈣溶液 中的一種，HO離子濃度為0. 5-10m〇l/L，優(yōu)選HO離子濃度為l-2mol/L氫氧化鈉溶液；
[0022] (2)加入去離子水，用酸調(diào)節(jié)阿托伐他汀鈉鹽溶液的pH為8. 0~10. 5,再加入活 性炭脫色，活性炭的用量為縮合物L-I重量的2% -8%，優(yōu)選3% -5%，攪拌0. 5h-3h，然后 過濾，濾液用有機溶劑抽提得到阿托伐他汀鈉鹽水溶液；
[0023] 抽提用的有機溶劑為正己烷，正庚烷，石油醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚 中一種或多種混合物；
[0024] (3)阿托伐他汀鈉鹽水溶液加入水溶性鈣鹽溶液進行鈣化，鈣化過程中加入阿托 伐他汀鈣結(jié)晶I型的晶種，攪拌結(jié)晶后過濾，洗滌，鼓風干燥或減壓干燥得到高質(zhì)量的結(jié)晶 型阿托伐他汀媽；干燥溫度為50-70°C ;滴加入媽鹽水溶性溶液的反應(yīng)溫度為30-55°C，優(yōu) 選35-45°C，攪拌2-17h，晶種加入量為縮合物L-I重量的1-5%;
[0025] 水溶性鈣鹽溶液為氯化鈣溶液、醋酸鈣溶液、硝酸鈣溶液，優(yōu)選醋酸鈣溶液，水溶 性鈣鹽溶液濃度為2 % -40% w/v，優(yōu)選3 % -20% w/v。
[0026] 本發(fā)明提供的高純度結(jié)晶型阿托伐他汀鈣的制備方法，采用縮合物L-I在有機溶 劑中一鍋法反應(yīng)，不經(jīng)過中間體的分離，也不需要對產(chǎn)品進行重結(jié)晶，直接得到的結(jié)晶型阿 托伐他汀鈣產(chǎn)品純度高，且收率高，工藝簡便，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0027] 結(jié)合實施例說明本發(fā)明的具體技術(shù)實施方式。
[0028] 實施例1
[0029] 50gL-l與1600ml乙醇加入反應(yīng)瓶中，加熱升溫至內(nèi)溫40°C，滴加入2mol/L鹽酸 溶液95ml，酸水解反應(yīng)2h;然后滴加入2mol/L氫氧化鈉溶液120ml，堿水解反應(yīng)lh，加入 去離子水，攪拌下用2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至8. 0,加入I. 5g活性炭，攪拌lh，過濾，濾液 加入甲基叔丁基醚抽提兩次，水相濃縮，加入200ml水，過濾后升溫至42°C，滴加入3. 2%醋 酸鈣溶液500ml，然后加入0. 5g晶種攪拌10h，過濾，用去離子水淋洗得阿托伐他汀鈣濕品， 70°C鼓風干燥得阿托伐他汀鈣成品42. 6g，收率92. 3%，HPLC純度99. 46%。
[0030] 實施例2
[0031] 50gL-l與1000ml95%乙醇加入反應(yīng)瓶中，加熱升溫至內(nèi)溫45°C，加入1.65mol/L 鹽酸溶液58ml，酸水解反應(yīng)3h ;然后加入2mol/L氫氧化鈉溶液90ml，堿水解反應(yīng)2h，加入 去離子水350ml，攪拌下用I. 65mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至8. 5,加入2. 5g活性炭，攪拌lh， 過濾，濾液加入正己烷抽提兩次，濃縮，加入560ml水，過