蓓薩羅丁的no供體n-羥基胍類衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種蓓薩羅丁的NO供體N-羥基 胍類衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（Cutaneous T-Cell Lymphoma, CTCL)是一種表現(xiàn)在皮膚上的 原發(fā)性T細(xì)胞淋巴瘤，其主要類型為蕈樣肉芽腫（MF)和Sezary綜合征（SS)，其中MF占絕 大多數(shù)。蓓薩羅?。╞exarotene)于2000年1月被美國FDA批準(zhǔn)其用于口服治療頑固性皮 膚T細(xì)胞淋巴瘤的皮膚病，作用靶點(diǎn)是特異性維甲酸X受體，通過激活轉(zhuǎn)錄因子調(diào)芐基因表 達(dá)，控制細(xì)胞增殖和分化，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。
[0003] NO是一種廣泛存在于體內(nèi)重要的信使物質(zhì)和效應(yīng)分子，其作為信使分子可自由穿 越生物膜而在細(xì)胞間傳遞信息。NO廣泛參與了體內(nèi)多種生理過程的調(diào)節(jié)，特別在免疫系統(tǒng) 中，NO作為非特異性免疫的關(guān)鍵效應(yīng)分子發(fā)揮著及其重要的作用，對巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì) 胞、蘺笆細(xì)胞、等免疫細(xì)胞都具有殺傷作用。除誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS)經(jīng)刺激因素作用能產(chǎn) 生大量NO外，NO供體也是獲得高濃度NO的有效途徑，NO供體能在生理狀態(tài)下釋放高濃度 的N0。
[0004] NO供體型藥物主要是以已知藥物或活性化合物的結(jié)構(gòu)為母核，與NO供體通過各 種連接基團(tuán)結(jié)合而成前藥。有研究表明NO供體具有抗腫瘤的活性，因此將NO供體和抗腫 瘤藥物通過各種基團(tuán)結(jié)合，讓它在體內(nèi)通過釋放高濃度的NO和原藥，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，誘導(dǎo) 腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到協(xié)同和增敏的治療作用。因此將NO供體藥物作為一種多靶點(diǎn)藥物 已經(jīng)得到人們越來越多的關(guān)注。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種蓓薩羅丁的NO供體N-羥基胍類衍生物 及其制備方法，可針對性地改善抗腫瘤病藥物制劑的問題。
[0006] 為解決以上問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下，一種蓓薩羅丁的NO供體N-羥基胍 類衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式I為：
[0007]
[0008] 通式I中，當(dāng)X = H時，Y是如下基團(tuán)：
[0009] a) - (CH2) n-CH3 (鄰、間、對），η = 0 ~4 ;
[0010] 幻4、-(：1、-84鄰、間、對）；
[0011] c)-CF3(鄰、間、對）；
[0012] d) -H2C = C-CH3 (鄰位）；
[0013] e)-0CH3(鄰、間、對）；
[0014] f)-OCH2C6H5(間、對）；
[0015] g)_N02 (對）；
[0016] h)-(CH2)n-OH(間、對），η = 0 ~2 ;
[0017] i)_NH2(間、對）；
[0018] j)_噻吩基（間）；
[0019] IO-CH2NH20
[0020] 作為優(yōu)選：所述a)中η = 0,所述h)中η = 0。
[0021] 作為優(yōu)選：所述X可以是下列基團(tuán)Cl、CH3，所述Y可以是下列基團(tuán)Cl、CH 3。
[0022] 本發(fā)明的另一方面提供了一種蓓薩羅丁的NO供體N-羥基胍類衍生物的制備方 法，以化合物II為起始原料，無水丙酮溶液中與苯甲酰異硫氰酸酯進(jìn)行加成反應(yīng)得到化合 物III，化合物III在8% -12%的氫氧化鈉水溶液中水解得到化合物IV，化合物IV在氧化汞的 催化下以羥胺取代得到化合物V，關(guān)鍵中間體V與化合物VI進(jìn)行酯化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物 I，其具體合成路線如下：
P
[0024] 作為優(yōu)選，將制備的N-羥基胍類衍生物V與蓓薩羅丁VI在EDCI和DMAP的催化 下，發(fā)生酯化反應(yīng)得到所述的NO-供體化合物，反應(yīng)通式如下：
[0026] 本發(fā)明的有益效果如下：N-羥基胍類化合物能在體內(nèi)NOS酶的作用下釋放N0,因 此將N-羥基胍類NO供體與已知藥物或者藥效結(jié)構(gòu)連接起來能形成一種更有效的結(jié)合型新 藥物，發(fā)揮多靶點(diǎn)的協(xié)同治療作用。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 本發(fā)明公開的一類蓓薩羅丁的NO供體N-羥基胍類衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式I如 下：
[0028]
[0029] 通式I中，當(dāng)X = H時，Y是如下基團(tuán)：
[0030] I) - (CH2) n-CH3 (鄰、間、對），η = 0 ~4，優(yōu)選 η = 0 ;
[0031] 111)4、-(：1、-84鄰、間、對）；
[0032] n)-CF3(鄰、間、對）；
[0033] 〇) -H2C = C-CH3 (鄰位）；
[0034] p)-0CH3(鄰、間、對）；
[0035] q)-OCH2C6H5(間、對）；
[0036] r)-N02(對）；
[0037] s) - (CH2) n-〇H (間、對），η = 0 ~2，優(yōu)選 η = 0 ;
[0038] t)_NH2(間、對）；
[0039] U)-噻吩基（間）；
[0040] V)-CH2NH2 〇
[0041] 此外，X可以是Cl、CH3, Y可以是Cl、CH3
[0042] 本發(fā)明中制備目標(biāo)化合物所需關(guān)鍵中間體的制備方法如下：以化合物II為起始 原料，無水丙酮溶液中與苯甲酰異硫氰酸酯（硫氰酸胺和苯甲酰氯縮合物）加成得到化合 物III，化合物III在8% -12%的氫氧化鈉水溶液中水解得到化合物IV，化合物IV在氧化汞的 催化下以羥胺取代得到化合物V，關(guān)鍵中間體V與化合物VI發(fā)生酯化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物 I O
[0043] 將制備的N-羥基胍類衍生物V與蓓薩羅丁VI在EDCI和DMAP的催化下，發(fā)生酯化 反應(yīng)得到所述的NO-供體化合物。
[0044] 其具體合成路線如下：
[0045]
[0046] 下面結(jié)合實(shí)施案例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但不限于此。
[0047] 實(shí)施例1 :蓓薩羅丁 [N-(4-甲基苯基）-Ν' -羥基胍]酯的合成
[0048]
[0049] 在250ml三口瓶中，將硫氰酸胺（11. 4g，0. 15mol)溶于120ml丙酮中，攪拌溶解， 加入苯甲酰氯（15ml，0· 13mol)，回流20分鐘，滴加對甲苯胺（10. 7g，0.1mol)和25ml丙酮 溶液，滴畢，回流40分鐘。冷卻至室溫，于快速攪拌下將反應(yīng)液慢慢倒入400g碎冰中，待 冰融化抽濾得橙黃色固體，丙酮重結(jié)晶，干燥得化合物N-(4-甲基苯基）-Ν' -苯甲酰硫脲 24g。將Ν-(4-甲基苯基）-Ν' -苯甲酰硫脲在200ml 10%的NaOH水溶液中80°C水解反應(yīng) 40分鐘，攪拌下將反應(yīng)液倒入含有60ml濃鹽酸的700g碎冰中，抽濾，異丙醇重結(jié)晶得到 11. 62gN-(4-甲基苯基）硫脲。取化合物N-(4-甲基苯基）-硫脲6. 6g懸浮于200ml甲醇 溶液中，冷卻至l〇°C以下，避光攪拌下加入黃色氧化汞llg，攪拌30分鐘后加入鹽酸羥胺 4. lg，10°C以下繼續(xù)避光反應(yīng)5h，將反應(yīng)液倒入lmol/L的稀鹽酸中，35°C以下減壓蒸去甲 醇，過濾，濾液以乙酸乙酯萃取、棄去有機(jī)層，水層以固體碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH = 7~8,在用乙 酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，于35°C以下減壓濃縮得深綠色油狀物，加入石油醚析出灰色 固體，二氯甲烷多次洗滌的米色粉末狀固體I. 7g。
[0050] 落薩羅?。?· 522g, I. 5mmol)溶于 20ml THF 中，然后加入 EDCI (0· 575g, 3mmol) 和DMP (0. 061g，0. 5mmol)，室溫?cái)嚢?h，然后滴加含有溶有N-(4-甲基苯基）-N-羥基胍 (0. 242g，0. 15mmol)，滴加完畢，室溫反應(yīng)6小時，TCL監(jiān)控反應(yīng)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時，TCL 監(jiān)控反應(yīng)完全，加入30ml 10%稀鹽酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取，萃取三次，用量60ml，在 用飽和碳酸氫鈉溶液30ml洗滌一次，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥，減壓旋干制砂，進(jìn)行柱色譜 分離，柱色譜分離條件：層析硅膠（固定相。200~300目），石油醚：乙酸乙酯=5:1(洗脫 劑），洗脫液減壓濃縮干燥得到〇. 22g白色固體產(chǎn)物。
[0051] MS:497. 2(M+H) +
[0052] 1H-NMR (400MHz, DMS〇-d) δ (ppm) : I. 24 (s, 6H), I. 27 (s, 6H), I. 66 (s, 4H) ,1.92 (s, 3H), 2. 22 (s, 3H), 5. 29 (s, 1H), 5. 88 (br. s, 2H), 5. 95 (s, 1H), 7. 04 (d, J = 8. 2Hz, 2H)，7· 07 ~7· 19 (m, 2H)，7· 38 ~7· 26 (m, 4H)，7· 95 (s, 1H)，8· 05 (d, J = 0· 5Hz, 2H)
[0053] 實(shí)施例2 :落薩羅丁 [Ν-苯基-Ν' -羥基胍]酯的合成
[0054]
[0055] 在250ml三口瓶，將硫氰酸胺（11. 4g，0. 15mol)溶于120ml丙酮中