新型抗癌化合物、其制備方法以及制備抗癌藥物的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域,尤其是一種抗癌化合物、其制備方法以及制備抗癌藥 物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 從中藥通關(guān)藤中經(jīng)過(guò)提取分離純化得到的留體皂苷類成分,其苷元是由21個(gè)C原 子構(gòu)成的獨(dú)特留體皂苷結(jié)構(gòu),因此稱為C21留體皂苷?,F(xiàn)有研宄表明,具有C21留體皂苷母核 的化合物具有免疫調(diào)節(jié)、平喘等藥理活性,在臨床上已經(jīng)作為藥物的指標(biāo)性活性成分在臨 床上已經(jīng)得到了較廣泛的應(yīng)用。
[0003] 發(fā)明人經(jīng)研宄發(fā)現(xiàn):具有C21甾體皂苷母核的化合物具有良好的抗腫瘤的活性,對(duì) 多種腫瘤具有較好的抑制作用,如對(duì)肝癌、肺癌、食道癌等均具有較好的抑制活性。目前對(duì) 此類C 21留體皂苷的研宄還不深入,主要是根據(jù)其理化性質(zhì)對(duì)其進(jìn)行分離純化和分析檢測(cè) 研宄、針對(duì)其母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研宄、以及針對(duì)其結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行藥理活性研宄。
[0004] 如何使其具有更好的生物活性、更高的選擇性、更低的毒性是當(dāng)前的重要研宄內(nèi) 容。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 發(fā)明目的:一個(gè)目的是提供一種抗腫瘤化合物,以至少解決現(xiàn)有技術(shù)存在的部分 問(wèn)題。進(jìn)一步的目的是提供一種抗腫瘤化合物的制備方法。更進(jìn)一步的目的是提供一種抗 腫瘤化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0006] 技術(shù)方案:一種結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物,
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物, 札為札 ch3, ch2ch3。
2. -種結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物的制備方法, 札為札 ch3, ch2ch3。
其特征在于,包括如下步驟: 步驟1:制備對(duì)肼基苯甲酸甲酯,并將結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)如式II所 示的化合物; 步驟2 :向反應(yīng)器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡(luò)合物和結(jié)構(gòu)如式II 所示的化合物,反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物; 步驟3 :向反應(yīng)器中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合、KOH水溶液、結(jié)構(gòu)如式IV所示的化 合物和乙醇,反應(yīng)后得到結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物; 步驟4:將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物無(wú)水乙醇、對(duì)肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反應(yīng) 容器中,反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物; 步驟5 :將構(gòu)如式IV所示的化合物加入到活化的羥胺溶液中,反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式VII 所示的化合物; 步驟6 :向反應(yīng)器中加入結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物、二氯甲燒,并滴加三溴化硼,反應(yīng) 得到目標(biāo)產(chǎn)物;
式 IV ~VII,札為 H,CH 3, CH2CH3。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法,其特征在于,所述步驟1進(jìn)一步為: 在〇±5°C下,依次向反應(yīng)器中加入無(wú)水甲醇、氯化亞砜、對(duì)肼基苯甲酸,攪拌30~ 40min后,在常溫下繼續(xù)攪拌3-5h,過(guò)濾所得的固體依次用蒸餾水、乙醇、蒸餾水洗滌,干 燥,將得到的固體產(chǎn)物溶于無(wú)水乙醇,重結(jié)晶提純,獲得對(duì)肼基苯甲酸甲酯。 在室溫?cái)嚢柘?,依次向反?yīng)器中加入結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物、鹽酸水溶液、無(wú)水乙 醇,攪拌2~3h后,回流反應(yīng)7~9h,TLC跟蹤反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,過(guò)濾得到的固體依次用鹽 酸水溶液、蒸餾水、乙醇、蒸餾水洗滌,干燥,將得到的固體粗產(chǎn)物溶于無(wú)水乙醇,重結(jié)晶提 純,得到結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法,其特征在于,所述步驟2進(jìn)一步為: 在冰水浴攪拌作用下,依次向反應(yīng)器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡(luò) 合物,以及結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物,反應(yīng)20~40min后,回流反應(yīng)5-7h,TLC跟蹤反應(yīng), 反應(yīng)結(jié)束后,過(guò)濾得到固體依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、乙醇、蒸餾水洗滌,干燥,將得到的 固體產(chǎn)物溶于無(wú)水乙醇,重結(jié)晶提純,得到結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物。
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法,其特征在于,所述步驟3進(jìn)一步為: 在室溫?cái)嚢柘?,依次向反?yīng)器中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物、KOH水溶液、結(jié)構(gòu)如 式IV所示的化合物、乙醇,繼續(xù)攪拌反應(yīng)3~6h后,用鹽酸酸化調(diào)節(jié)pH,過(guò)濾得到的固體依 次用蒸餾水、乙醇、蒸餾水洗滌,干燥得結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物。
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法,其特征在于,所述步驟4進(jìn)一步為: 依次將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物、無(wú)水乙醇、對(duì)肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反應(yīng) 器中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)20~40min后,有部分固體不溶;回流反應(yīng)5~8h,TLC跟蹤反應(yīng),反應(yīng) 結(jié)束后,過(guò)濾,固體依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、乙醇、蒸餾水洗滌,干燥,將得到的固體產(chǎn)物 溶于無(wú)水乙醇,重結(jié)晶提純,得到結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物。
7. 如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法,其特征在于,所述步驟5進(jìn)一步為: 將鹽酸羥按、甲醇鈉加入無(wú)水甲醇中,加熱攪拌20~40min后,過(guò)濾掉固體,得到活化 的羥胺溶液,在向其中加入結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物,回流反應(yīng)3~5h,TLC跟蹤反應(yīng),反 應(yīng)結(jié)束后,過(guò)濾,得到的固體用蒸餾水洗滌,最后真空干燥,將得到的固體溶于無(wú)水乙醇,重 結(jié)晶提純,得到結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物。
8. 如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法,其特征在于,所述步驟6進(jìn)一步為: 在-20±5°C攪拌下,依次向反應(yīng)器中加入結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物、二氯甲烷,并逐 步滴加三溴化硼,攪拌20~40min,室溫繼續(xù)反應(yīng)8~12h,TLC跟蹤反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,過(guò) 濾,固體用蒸餾水洗滌,最后真空干燥,將得到的固體溶于無(wú)水乙醇,重結(jié)晶提純,得到晶體 狀目標(biāo)化合物。
9. 一種結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用, 其中,札為札CH3, CH2Ch3。
10. -種抗癌藥物組合物,其特征在于,包括結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物以及醫(yī)學(xué)上 可接受的載體, 其中,札為札CH3, CH2Cu3。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種結(jié)構(gòu)如式VIII所示的抗癌化合物、其制備方法以及制備抗癌藥物的用途,其中,R1為H,CH3,CH2CH3。本發(fā)明具有更好的生物活性、更高的選擇性、更低的毒性、以及更短的殘效期等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】A61P35-00, C07J71-00, A61K31-58
【公開號(hào)】CN104804066
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510219524
【發(fā)明人】魏元?jiǎng)? 嚴(yán)曉強(qiáng), 金顯友, 鐘慧, 楊永安
【申請(qǐng)人】江蘇耐雀生物工程技術(shù)有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2015年4月30日