一種利伐沙班中間體(s)-n-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種利伐沙班中間體，特別涉及利伐沙班中間體(S) -N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]利伐沙班是一種新型的可直接口服的抗凝劑。它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果確切，不需要持續(xù)的監(jiān)測(cè)，安全性較高。2008年9月15日和10月I日，利伐沙班分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)，商品名為Xarelto。2011年7月I日，拜耳和強(qiáng)生公司共同宣布抗凝血藥物利伐沙班(英文通用名:Rivaroxaban，中文商品名:拜瑞妥，英文商名:Xarelto)已獲FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防深靜脈血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者發(fā)生卒中或全身性栓塞。
[0003]利伐沙班作為一種口服藥物，使用方便，對(duì)其制備工藝的研宄具有重要意義。(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺是利伐沙班的一種重要中間體，但是(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺現(xiàn)有的幾種合成路線存在收率不高或者反應(yīng)條件劇烈等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種工藝路線簡(jiǎn)單，經(jīng)過(guò)條件優(yōu)化后，反應(yīng)溫和，原材料成本低，收率高的利伐沙班中間體(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。
[0005]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取下述技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn):
[0006]一種利伐沙班中間體(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，包括以下步驟:
[0007]步驟a，鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽的合成，在盛有鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)容器內(nèi)中，加入無(wú)水乙醇，在攪拌下滴加KOH甲醇溶液，滴加lh，在室溫下繼續(xù)攪拌3h，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，所得白色固體用無(wú)水乙醇淋洗，烘干；
[0008]步驟b，(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的合成，將鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽加入(R)-環(huán)氧氯丙烷中，130°C油浴下加熱反應(yīng)，得到(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺。
[0009]進(jìn)一步，步驟a中KOH甲醇溶液的濃度為80g.L—1。
[0010]進(jìn)一步，步驟b中反應(yīng)時(shí)間為15h。
[0011]進(jìn)一步，步驟b中，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾，干燥后，用石油醚重結(jié)晶。
[0012]本發(fā)明還提供一種一種利伐沙班中間體(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺在制備利伐沙班中的應(yīng)用，采用4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮和(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)得到5-氯-N- (((5S) -2-氧代-3- (4- (3-氧代嗎啉_4_基)苯基)-1，3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，即利伐沙班。
[0013]進(jìn)一步，所述反應(yīng)以甲醇和水的混合溶液作為溶劑。
[0014]進(jìn)一步，所述溶劑中甲醇和水的體積比為8: 2。
[0015]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0016]本發(fā)明是首先在盛有鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)容器內(nèi)中，加入無(wú)水乙醇，在攪拌下滴加KOH甲醇溶液，滴加lh，在室溫下繼續(xù)攪拌3h，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，所得白色固體鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽用無(wú)水乙醇淋洗，烘干；反應(yīng)簡(jiǎn)單，條件溫和，收率高。
[0017]然后將鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽加入(R)-環(huán)氧氯丙烷中，130°C油浴下加熱反應(yīng)，得到(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺。(R)-環(huán)氧氯丙烷既作為反應(yīng)物也作為溶劑，反應(yīng)速度快，副產(chǎn)物少。總之，本發(fā)明的工藝路線僅兩步，步驟簡(jiǎn)單，經(jīng)過(guò)條件優(yōu)化后，反應(yīng)溫和，原材料成本低，收率高。應(yīng)用到利伐沙班的制備中，可節(jié)約成本，優(yōu)化工藝。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)闡述。
[0019]實(shí)施例1
[0020]鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽的制備
[0021]在盛有鄰苯二甲酰亞胺100g(0.68mol)的2500mL圓底燒瓶中，加入無(wú)水乙醇800mL，在攪拌下滴加80g.Γ1 KOH甲醇溶液480mL(lh加完，Κ0Η0.69mol)。在室溫下繼續(xù)攪拌3h，過(guò)濾，所得白色固體用無(wú)水乙醇淋洗，烘干，質(zhì)量為124g。
[0022]實(shí)施例2:
[0023]將3.1g鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽加入15mL(R)_環(huán)氧氯丙烷中，130°C油浴下加熱反應(yīng)，得到2S-(氧燒-2-甲基)異Π引噪啉-1，3-二酮，反應(yīng)時(shí)間為15h。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸飽，干燥后，用石油醚重結(jié)晶。
[0024]實(shí)施例3:
[0025]5-氯-N- (((5S) -2-氧代 _3_ (4_ (3_ 氧代嗎啉 _4_ 基)苯基)-1，3_ 惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制備
[0026]向圓底燒瓶?jī)?nèi)加入1.1792S-(氧烷_2_甲基)異吲哚啉_1，3- 二酮和
1.1g4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮，無(wú)水甲醇4mL，蒸飽水lmL，加熱攪拌，反應(yīng)16h，反應(yīng)完成后，抽濾后得到固體，將固體真空干燥，得到5-氯-N_( ((5S) -2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1，3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，收率為90%。
[0027]本發(fā)明雖然已以較佳實(shí)施例公開如上，但其并不是用來(lái)限定本發(fā)明，任何本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，都可以利用上述揭示的方法和技術(shù)內(nèi)容對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案做出可能的變動(dòng)和修改，因此，凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所做的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化及修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種利伐沙班中間體(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟a，鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽的合成，在盛有鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)容器內(nèi)中，加入無(wú)水乙醇，在攪拌下滴加KOH甲醇溶液，滴加lh，在室溫下繼續(xù)攪拌3h，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，所得白色固體用無(wú)水乙醇淋洗，烘干；步驟b，(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的合成，將鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽加入(R)-環(huán)氧氯丙烷中，130°C油浴下加熱反應(yīng)，得到(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a中KOH甲醇溶液的濃度為80g
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b中反應(yīng)時(shí)間為15h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b中，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾，干燥后，用石油醚重結(jié)晶。
5.一種利伐沙班中間體(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺在制備利伐沙班中的應(yīng)用，其特征在于，采用4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮和(S) -N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)得到5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1，3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述反應(yīng)以甲醇和水的混合溶液作為溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述溶劑中甲醇和水的體積比為8: 2。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種利伐沙班中間體(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法及其應(yīng)用，首先，在盛有鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)容器內(nèi)中，加入無(wú)水乙醇，在攪拌下滴加KOH甲醇溶液，滴加1h，在室溫下繼續(xù)攪拌3h，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，所得白色固體用無(wú)水乙醇淋洗，烘干；然后將鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽加入(R)-環(huán)氧氯丙烷中，130℃油浴下加熱反應(yīng)，得到(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺。本發(fā)明的工藝路線僅兩步，步驟簡(jiǎn)單，經(jīng)過(guò)條件優(yōu)化后，反應(yīng)溫和，原材料成本低，收率高。
【IPC分類】C07D405-06, C07D413-14
【公開號(hào)】CN104803991
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510242894
【發(fā)明人】張勝
【申請(qǐng)人】浙江天順生物科技有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2015年5月12日