利伐沙班有關(guān)物質(zhì)或其鹽、其中間體、制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明具體地涉及一種利伐沙班有關(guān)物質(zhì)或其鹽、其中間體、制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 利伐沙班，化學(xué)名為5-氯4-({(55)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4_嗎啉基）苯 基]-1，3-噁唑啉-5-基}甲基）-2-噻吩甲酰胺，分子式C19H1SC1N305S，分子量435. 88,CAS 登記號(hào)366789-02-8,是由拜耳公司（Bayer)研制開發(fā)。2008年首次在加拿大上市，2009年 進(jìn)入中國市場，2011年7月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。利伐沙班在臨床上主要用于進(jìn)行擇期 髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成，降低非瓣膜性房顫患者發(fā)生 卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0004] 專利W02013123893報(bào)道利伐沙班的合成方法為：以4- (4-氨基苯基）-3-嗎啉酮 為起始原料在固體光氣的作用下制得如式V所示的化合物，然后與2-[ (2S)-2-環(huán)氧乙烷基 甲基]-1H-異吲哚-1，3 (2H)-二酮縮合制得如式VI所示的化合物，再脫除氨基保護(hù)基得到 如式Π所示的化合物，最后與如式IV所示的化合物反應(yīng)制得利伐沙班，具體合成路線如下 所示：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的利伐沙班合成中產(chǎn)生雜質(zhì)，不能有 效鑒定和質(zhì)量控制的技術(shù)問題，而提供了一種利伐沙班有關(guān)物質(zhì)或其鹽、其中間體、制備方 法和用途。本發(fā)明的利伐沙班有關(guān)物質(zhì)是利伐沙班質(zhì)量控制的必需品，能夠有效鑒定利伐 沙班合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)，從而控制利伐沙班的藥品質(zhì)量。
[0007] 發(fā)明人在重復(fù)專利W02013123893中的工藝路線合成的利伐沙班的過程中，發(fā)現(xiàn) 利伐沙班中會(huì)含有一個(gè)溶解度非常小的開環(huán)雜質(zhì)，重結(jié)晶等常規(guī)純化方法難以將其除盡， 并且，由于該雜質(zhì)的含量太低，且溶解度差，無法提取出來確定結(jié)構(gòu)，最后發(fā)明人經(jīng)過多次 試驗(yàn)收集利伐沙班重結(jié)晶母液，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，并且該雜質(zhì)的存在對利伐沙班的質(zhì)量 影響很大，故有效地控制和除去該雜質(zhì)是利伐沙班質(zhì)量控制的關(guān)鍵。發(fā)明人經(jīng)大量的實(shí)驗(yàn) 發(fā)現(xiàn)，利伐沙班的質(zhì)量控制在分析方法的建立上必須使用此開環(huán)雜質(zhì)對照品進(jìn)行定位，因 而開環(huán)雜質(zhì)是利伐沙班質(zhì)量控制的必需品。此外，雜質(zhì)的存在還有可能引起嚴(yán)重的副反應(yīng)， 因而本領(lǐng)域迫切需要有效鑒定利伐沙班合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)。
[0008]本發(fā)明最終通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的。
[0009]本發(fā)明提供了一種如式I所示的利伐沙班有關(guān)物質(zhì)或其鹽；
[0011] 所述的如式I所示的利伐沙班有關(guān)物質(zhì)的鹽為如式I所示的化合物與酸形成的 鹽。所述的酸可為本領(lǐng)域常規(guī)的酸，較佳地為無機(jī)酸或有機(jī)酸。所述的無機(jī)酸較佳地為鹽 酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。所述的有機(jī)酸較佳地為甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二 酸、琥珀酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷氨酸。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種上述如式I所示的利伐沙班有關(guān)物質(zhì)或其鹽的制備方法：
[0013]當(dāng)制備如式I所示的利伐沙班有關(guān)物質(zhì)時(shí)，其包括下列步驟：有機(jī)溶劑中，在堿的 作用下，將如式ΠΙ所示的化合物或其鹽酸鹽與如式IV所示的化合物進(jìn)行?；磻?yīng)，制得 如式I所示的利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)；所述的如式ΠΙ所示的化合物與如式IV所示的化合物 的摩爾比為1: (1~1. 5);所述的酰化反應(yīng)的溫度為-10°c~30°C;
[0014]當(dāng)制備如式I所示的利伐沙班有關(guān)物質(zhì)的鹽時(shí)，其包括下列步驟：有機(jī)溶劑中，在 堿的作用下，將如式ΠΙ所示的化合物或其鹽酸鹽與如式IV所示的化合物進(jìn)行?；磻?yīng)， 制得如式I所示的利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)；所述的如式ΠΙ所示的化合物或其鹽酸鹽與如式 IV所示的化合物的摩爾比為1: (1~1. 5);所述的酰化反應(yīng)的溫度為-10°c~30°C;然后在 溶劑中，將制得的所述的如式I所示的利伐沙班有關(guān)物質(zhì)與酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，制得如式I所 示的利伐沙班有關(guān)物質(zhì)的鹽；
[0015]
[0016] 當(dāng)制備如式I所示的利伐沙班有關(guān)物質(zhì)時(shí)，其優(yōu)選包括下列步驟：將有機(jī)溶劑、堿 和如式III所示的化合物或其鹽酸鹽混合，再與如式IV所示的化合物的有機(jī)溶液混合，進(jìn) 行?；磻?yīng)，制得如式I所示的利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)；所述的如式ΠΙ所示的化合物與如式 IV所示的化合物的摩爾比為1: (1~1. 5);所述的?；磻?yīng)的溫度為-10°c~30°C。
[0017] 當(dāng)制備如式I所示的利伐沙班有關(guān)物質(zhì)的鹽時(shí)，其優(yōu)選包括下列步驟：將有機(jī)溶 劑、堿和如式III所示的化合物或其鹽酸鹽混合，再與如式IV所示的化合物的有機(jī)溶液混 合，進(jìn)行?；磻?yīng)，制得如式I所示的利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)；所述的如式ΠΙ所示的化合物 與如式IV所示的化合物的摩爾比為1: (1~1. 5);所述的?；磻?yīng)的溫度為-10°c~30°C; 然后在溶劑中，將制得的所述的如式I所示的利伐沙班有關(guān)物質(zhì)與酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，制得 如式I所示的利伐沙班有關(guān)物質(zhì)的鹽。
[0018] 所述的酸可為本領(lǐng)域常規(guī)的酸，較佳地為無機(jī)酸或有機(jī)酸。所述的無機(jī)酸較佳地 為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。所述的有機(jī)酸較佳地為甲酸、乙酸、丙酸、草酸、 丙二酸、琥珀酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷 氨酸。
[0019] 所述的?；磻?yīng)的溫度優(yōu)選為-5~20°C，更優(yōu)選為0~10°C。
[0020] 所述的如式III所示的化合物或其鹽酸鹽與如式IV所示的化合物的摩爾比優(yōu)選 為 1: (1 ~1. 4)。
[0021] 所述的?；磻?yīng)中的有機(jī)溶劑可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的有機(jī)溶劑，只要不影響 反應(yīng)進(jìn)行，即可，較佳的為鹵代烴類溶劑、芳香烴類溶劑和酯類溶劑中的一種或多種。所述 的鹵代烴類溶劑較佳地為二氯甲烷。所述的芳香烴類溶劑較佳地為甲苯。所述的酯類溶劑 較佳地為乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。
[0022] 所述的堿可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的堿，較佳地為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、碳 酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種，更佳地為三乙胺。
[0023] 所述的如式IV所示的化合物的有機(jī)溶液中的溶質(zhì)為如式IV所示的化合物，所述 的如式IV所示的化合物的有機(jī)溶液中的有機(jī)溶劑的種類不作具體限定，只要不影響反應(yīng) 的進(jìn)行，即可。所述的如式IV所示的化合物的有機(jī)溶液中的有機(jī)溶劑較佳地為芳烴類溶 劑、鹵代烴類溶劑和酯類溶劑中的一種或多種。所述的芳烴類溶劑較佳地為甲苯。所述的 鹵代烴類溶劑較佳地為二氯甲烷。所述的酯類溶劑較佳地為乙酸乙酯。所述的如式IV所 示的化合物的有機(jī)溶液的溶質(zhì)的質(zhì)量百分比較佳地為20%~35% (優(yōu)選29% )，所述的百 分比是指如式IV所示的化合物的質(zhì)量占所述的如式IV所示的化合物的有機(jī)溶液的總質(zhì)量 的百分比。
[0024] 所述的堿與如式III所示的化合物或其鹽酸鹽的摩爾比較佳地為1:1~2:1。所 述的酰化反應(yīng)中的有機(jī)溶劑與如式III所示的化合物或其鹽酸鹽的體積質(zhì)量比較佳地為 10mL/g~50mL/g〇
[0025] 所述的?；磻?yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法（如TLC、HPLC或NMR) 進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式III所示的化合物或其鹽酸鹽消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的酰化反 應(yīng)的時(shí)間較佳地為〇. 5~1小時(shí)。
[0026] 所述的?；磻?yīng)結(jié)束后，較佳地，還可進(jìn)一步包含后處理的操作。所述的后處理的 方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)后處理常規(guī)的方法和條件，較佳地為：將酰化反應(yīng)結(jié)束后 的反應(yīng)液，用飽和的碳酸氫鹽溶液（優(yōu)選飽和的碳酸氫鈉溶液）洗滌，有機(jī)層干燥、過濾，濾 液濃縮后經(jīng)柱層析純化（流動(dòng)相優(yōu)選二氯甲烷：甲醇=20:1，體積比），即可。
[0027] 其中，所述的成鹽反應(yīng)的溶劑較佳地為水和/或有機(jī)溶劑。當(dāng)所述的成鹽反應(yīng)中 用到有機(jī)溶劑時(shí)，所述的成鹽反應(yīng)中的有機(jī)溶劑較佳地為酰胺類溶劑、亞砜類溶劑、Q~C4 的醇類溶劑和酮類溶劑中的一種或多種。所述的酰胺類溶劑較佳地為N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)。所述的亞砜類溶劑較佳地為二甲基亞砜（DMS0)。所述的Q~C4的醇類溶劑較佳地 為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種。所述的酮類溶劑較佳地為丙酮。所述的成鹽反應(yīng) 中的溶劑與如式I所示的化合物的體積質(zhì)量比較佳地為lmL/g~4mL/g，更佳地為1. 5mL/ g~3mL/g。所述的酸（如鹽酸中的HC1，硫酸中的H2S04)與所述的如式I所示的化合物的 摩爾比優(yōu)選為1:1~4:1。所述的成鹽反應(yīng)的溫度較佳地為0~5°C。所述的成鹽反應(yīng)的 時(shí)間較佳地為〇. 5~lh。所述的酸加入方式可以稀釋后或配置成水溶液后加入，也可以不 稀釋或以固體形式直接加入。當(dāng)所述的酸配置成水溶液時(shí)，所述的酸（如鹽酸中的HC1，硫 酸中的H2S04)在所配置的水溶液中的摩爾濃度較佳地為lmol/L~6mol/L，更佳地為2mol/ L~4mol/L，所述的摩爾濃度是指酸（如鹽酸中的HC1，硫酸中&H2S04)的物質(zhì)的量與水溶 液的體積的百分比。
[0028] 所述的成鹽反應(yīng)結(jié)束后，較佳地，還可進(jìn)一步包含后處理的操作。所述的后處理的 方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)后處理常規(guī)的方法和條件，較佳地為：將成鹽反應(yīng)結(jié)束后 的反應(yīng)液，與丙酮混合，于〇~5°C(冰?。┪鼍В^濾，干燥，即可。所述的析晶的時(shí)間不做 具體限定，較佳地為2小時(shí)。
[0029] 其中，所述的如式I所示的利伐沙班有關(guān)物質(zhì)或其鹽酸鹽的制備方法，其還可進(jìn) 一步包含下列步驟：溶劑或無溶劑中，在50°C~120°C的條件下，將