一種鹽酸氨溴索的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸氨溴索的合成方法。 技術(shù)背景
[0002] 鹽酸氨溴索（CAS:23828-92-4)，化學(xué)名稱：反式_4_[ (2-氨基-3. 5-二溴芐基） 氨基]環(huán)已醇鹽酸鹽，英文名稱：AmbroxolHydrochloride，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸氨漠索的合成方法，其特征在于：w鄰硝基苯甲醒為起始原料，經(jīng)漠化后 得到2-硝基-3, 5-二漠苯甲醒，所得2-硝基-3, 5-二漠苯甲醒再與反式-4-氨基環(huán)己醇 反應(yīng)生成化合物III，化合物HI經(jīng)還原、鹽酸鹽成鹽最終制得鹽酸氨漠索，反應(yīng)路線如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨漠索的合成方法，其特征在于；其具體步驟為： (1) 將鄰硝基苯甲醒，甲醇依次加入到反應(yīng)瓶中，攬拌，保持溫度在20~80°C下滴加漠 素，滴加完畢后在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后過濾，濾餅用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，烘干得 到化合物IV; (2) 將步驟（1)所得化合物IV、反式-4-氨基環(huán)己醇和甲苯依次加入到反應(yīng)瓶中，攬 拌，升溫至回流，反應(yīng)3-她，反應(yīng)結(jié)束后，降溫，在0~5°C下析晶比，過濾，甲苯洗漆，將固體 50°C真空干燥得化合物III; (3) 將步驟（2)所得化合物III、有機(jī)溶劑I和催化劑Pd/C加入高壓反應(yīng)蓋中，換氣后， 充氨氣至25kg壓力，升溫至70°C，保持20~25kg壓力攬拌反應(yīng)lOh;反應(yīng)結(jié)束后，降至室 溫，過濾除去催化劑，減壓濃縮得到化合物II; (4) 將步驟（3)所得化合物II和有機(jī)溶劑II加入反應(yīng)瓶中，攬拌，溫度控制在0~5°C 下滴加鹽酸，滴加完畢后，在0~5°C下繼續(xù)反應(yīng)比，過濾，固體經(jīng)純化水結(jié)晶后得到鹽酸氨 漠索。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸氨漠索的合成方法，其特征在于；W純物質(zhì)的摩爾比計(jì)， 步驟（1)中鄰硝基苯甲醒；漠素=1 ;1.1，步驟（2)中化合物IV;反式-4-氨基環(huán)己醇=1 : 1.0-1. 5,步驟（4)中化合物II;鹽酸=1 ;1. 2 ;步驟（3)中化合物III與催化劑的質(zhì)量比為 1 ;0. 01。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸氨漠索的合成方法，其特征在于：步驟（1)中鄰硝基苯甲 醒與甲醇的質(zhì)量體積比為1 ;2. 5,所述反應(yīng)溫度為40~50°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸氨漠索的合成方法，其特征在于：步驟（2)中化合物IV 與甲苯的質(zhì)量體積比為1 ;1〇 ;反應(yīng)時(shí)間為化。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸氨漠索的合成方法，其特征在于：步驟（3)中化合物III 與有機(jī)溶劑I的質(zhì)量體積比為1 ; 10,所述有機(jī)溶劑I為甲醇、己醇或異丙醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸氨漠索的合成方法，其特征在于：步驟（4)中，化合物II 與有機(jī)溶劑II的質(zhì)量體積比為1 ; 10,所述有機(jī)溶劑II為丙酬、己醇或異丙醇。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2或6所述的鹽酸氨漠索的合成方法，其特征在于；所述有機(jī)溶劑I 為甲醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的鹽酸氨漠索的合成方法，其特征在于；所述有機(jī)溶劑II 為丙酬。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體公開了一種鹽酸氨溴索的合成方法。本發(fā)明主要以鄰硝基苯甲醛為起始原料，經(jīng)溴化后得到2-硝基-3，5-二溴苯甲醛，所得2-硝基-3，5-二溴苯甲醛再與反式-4-氨基環(huán)己醇反應(yīng)，再經(jīng)還原、鹽酸鹽成鹽最終制得鹽酸氨溴索。本發(fā)明所采用的合成方法原料成本低、操作簡(jiǎn)單、安全環(huán)保、簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工序，且提高了產(chǎn)品收率及產(chǎn)品純度，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C213-02, C07C215-44, C07C213-08
【公開號(hào)】CN104788326
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510241618
【發(fā)明人】張穎, 劉元鑫, 宋柱文, 朱玉正, 高國(guó)銳
【申請(qǐng)人】濟(jì)南康和醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2015年5月13日