穩(wěn)定的氫氯噻嗪晶體化合物、其復方馬來酸依那普利藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體的說涉及穩(wěn)定的氫氯噻嗪晶體化合物、其復方依那普 利氫氯噻嗪藥物組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 高血壓病在全球患病率很高，無論是發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，原發(fā)性高血壓影 響了 25%~35%的成年人，特別是西方，已占成人人口的1/3,而在70歲以上的人群中則占 到60%~70%。在全世界則約有10億人，其心、腦、腎是高血壓損傷的重要靶器官。高血 壓病不僅是心腦血管疾病的重要危險因素，其增加心力衰竭、腎衰竭及左心室肥大的危險， 并且造成患者嚴重的經濟負擔。在心腦血管疾病死亡中約30%~40%是由于高血壓引起。 腦卒中每年新發(fā)病率按 150萬人計算需要1L 25億元醫(yī)療費用，每年直接與間接經濟損失 約100億元。高血壓的控制是全球范圍內的重大公共衛(wèi)生問題，降低血壓可有效降低心、腦 血管疾病的發(fā)生和死亡，大型前瞻性臨床試驗薈萃分析表明，收縮壓平均下降10~12mmHg 或舒張壓平均下降5~6mmHg，3~5年內腦卒中、心腦血管病死亡率與冠心病事件分別減 少38%、20%與16%，因此控制血壓成為心腦血管等慢性病防治的重要措施。40余年來雖 高血壓防治取得巨大進展，但與血壓密切相關的其它心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒 中、腎病的發(fā)病率沒有明顯下降，反而部分疾病發(fā)病率還有上升趨勢。其重要原因是血壓控 制不理想和未重視體現保護靶器官為防治核心。另一原因，高血壓知曉率低，部分地區(qū)醫(yī)療 衛(wèi)生知識與技能過時、落后，與國際先進水平存在巨大差異。高血壓治療的最終目標是減少 心、腦、腎等并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。目前高血壓病的患病率高，患病人數多，衛(wèi)生資源投 入大，在我國大多數老年人經濟來源不足，高血壓病又是一種終身疾病，需要長期規(guī)律地服 藥治療，更應注重經濟實惠。因此，開發(fā)既有效安全又經濟節(jié)約的降壓藥物，對于我國高血 壓病的防治工作將產生重大意義。
[0003] 高血壓的治療目的是將患者血壓降至正常范圍或可接受水平，減少心、腦、腎等靶 器官功能損害，同時最大限度減少降壓所帶來的副作用，以及提高價效比，降低治療成本， 提高高血壓病人服藥率及控制率，推廣適合國情的用藥方案。目前我國高血壓治療率為 28. 2%，血壓控制率僅為8. 1%，但醫(yī)療費用卻不斷增加，國外學者Ambrosion和Costa提 出，一個社會遲早要決定健康的花費，而且要知道哪種治療費效最好，還要知道從經濟學的 角度哪些疾病值得大規(guī)模治療。從傳統(tǒng)的以降低總外周血管阻力為著眼點的降壓理論到通 過改善動脈彈性，選擇性地降低收縮壓并縮小脈壓等新的理論觀點，高血壓治療科學合理 選擇降壓藥物的研宄從未曾停止過。最近研宄結論，確切降壓、穩(wěn)定血壓和阻斷RAS是抗高 血壓治療應考慮的三大要素。研宄證明：單一藥物治療最大缺陷是僅能控制30%的血壓， 對重度高血壓效果更差。現用的多數降壓藥量曲線水平，如果效果不好需要再增加劑量，其 療效卻增加不多，且不良反應可能呈對數級（π2)增加，同時因短暫血壓下降，激活了交感 神經系統(tǒng)-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（SNS-RAAS)而抵消降壓效果并產生負性效果。 聯(lián)合用藥可以防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償性反應對靶器官的損害，并防止從夜間 較低血壓到深夜醒覺時或到清晨血壓突然升高而導致的血管壁受損，且一旦斑塊破裂導致 突然卒中、心臟病發(fā)作或猝死（CVD)事件的發(fā)生。因此，合理地聯(lián)合應用抗高血壓藥物在高 血壓的治療中尤其重要。
[0004] 由于ACEI明確的降壓效果以及對靶器官的保護作用，ACEI被JNC7首次推薦作為 單純高血壓或1期高血壓患者的一線用藥，并且是唯一擁有全部6個強制性適應癥（心力 衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性腎病、預防中風復發(fā)）的抗高血壓藥物， 除非有禁忌證或不能耐受，必須長期、足量使用。ACEI不是病因治療，也不是癥狀治療，而 是干預發(fā)病機制治療，阻滯了心腎事件鏈，具有劃時代意義。依那普利是第二代不含巰基 的長效血管緊張素轉換酶抑制劑，其抑制作用是卡托普利的三倍，口服易吸收，不受食物影 響，它作為一種前體藥物在肝臟中迅速被水解為活性二酸代謝物依那普利拉發(fā)揮其血管緊 張素轉換酶抑制劑作用，從而使血管緊張素 I不能轉換為血管緊張素 II。其降壓機制除減 少血管緊張素 II生成，減慢緩激肽降解，增加前列腺素合成外，還與血管內皮功能恢復，內 皮舒張因子生成增加有關。ACEI能逆轉左心室肥厚，對心腎有保護作用。依那普利具有較 高的降壓谷/峰比值，療效隨著劑量的增高而升高?？垢哐獕核幬锫?lián)合應用中，應用最廣泛 的是利尿劑。利尿劑是廣泛應用的抗高血壓一線藥物，并且業(yè)已證明可減少心血管病的發(fā) 病和死亡，減少總死亡率。JNC-7推薦噻嗪類利尿劑為基礎的聯(lián)合用藥，該類利尿劑與ACEI 和ARB都有良好的協(xié)同作用，利尿劑能激活RAAS，從而使作用于RAAS的ACEI作用更明顯； 能減少血容量，減輕心臟負擔。氫氯噻嗪是一種常用的噻嗪類利尿劑，不僅可使ACEI起效 迅速和作用增強，而且能利尿排鈉，對鹽敏感性高血壓、合并肥胖和老年人高血壓患者均有 較強的降壓效應。小劑量氫氯噻嗪不僅具有降壓作用，而且，90年代以來的大規(guī)模臨床試驗 證明是有效和安全的，與其他類降壓藥同時應用可增加降壓效果。
[0005] 馬來酸依那普利
[0006] 英文名為：Enalapril Maleate ;
[0007] 化學名為：N-[(S)-I-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸順丁烯二酸 鹽；
[0008] 理化性質：白色或類白色結晶性粉末，無臭，微有引濕性；在甲醇中易溶，在水中 略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中幾乎不溶；
[0009] 化學式！C2tlH28N3O5 · C4H4O4;
[0010] 分子量：492. 52g/mol ;
[0011] CAS 號：76095-16-4 ;
[0012] 化學結構：
【主權項】
1. 一種穩(wěn)定的氫氯噻嗪晶體化合物，其特征在于，所述的氫氯噻嗪晶體化合物具有I 個結晶水，所述的氫氯噻嗪晶體化合物使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射在 2Θ 為 11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1。、24.8°、25.0°、26.2°、 28. 0°、38. 0°顯示有特征峰，其結構式如式I所示：
2. 根據權利要求1所述的氫氯噻嗪晶體化合物，其特征在于，所述的氫氯噻嗪晶體 化合物的制備方法為：先將氫氯噻嗪固體溶解于氫氧化鈉丙酮溶液中，調節(jié)溶液的溫度為 50±5°C、優(yōu)選50-55°C，條件下滴加三氯甲烷與無水乙醇的混合溶劑，混合溶劑滴加完后， 繼續(xù)保溫攪拌30分鐘，降溫至30 ± 2°C，優(yōu)選30-32°C，保溫攪拌30分鐘，得到晶體：過濾， 濾餅用三氯甲烷洗滌，真空干燥2-4小時，得到氫氯噻嗪晶體化合物。
3. 根據權利要求2所述的氫氯噻嗪晶體化合物，其特征在于，所述的三氯甲烷與無水 乙醇的體積比為1:1-1. 75,優(yōu)選1:1-1. 5,更優(yōu)選1:1-1. 25。
4. 根據權利要求2所述的氫氯噻嗪晶體化合物，其特征在于，所述的三氯甲烷與無水 乙醇的流加的速度為I-IOml/分鐘，優(yōu)選2-5ml/分鐘。
5. 根據權利要求2所述的氫氯噻嗪晶體化合物，其特征在于，所述的流加三氯甲烷與 無水乙醇時攪拌速度為10-60轉/分鐘，優(yōu)選10-30轉/分鐘。
6. -種含權利要求1所述的氫氯噻嗪晶體化合物的復方依那普利的藥物組合物，其特 征在于，所述的藥物組合物制備1000制劑單位量，由下列配比重量組成：

7.根據權利要求6所述的含氫氯噻嗪晶體化合物的復方依那普利的藥物組合物，其特 征在于，該藥物組合物的制備方法包括如下步驟： 1) 將馬來酸依那普利過100目篩備用；根據處方量經雙人核對計算投料量，稱取處 方量的馬來酸依那普利、微晶纖維素 PH102、乳糖、羥丙基甲基纖維素及交聯(lián)聚乙烯吡咯 烷酮，混合過100目篩，以使其充分混合均勻；用水溶液作為潤濕劑，以30目篩網制粒，在 55±5°C的溫度干燥，再用30目篩網整粒制得馬來酸依那普利顆粒； 2) 將氫氯噻嗪晶體化合物過100目篩備用；根據處方量經雙人核對計算投料量，稱取 處方量的氫氯噻嗪晶體化合物、微晶纖維素 PH102和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合過100目 篩，以使其充分混合均勻；用水作為潤濕劑，以30目篩網制粒；在55±5°C的溫度干燥，再用 30目篩網整粒制得氫氯噻嗪晶體化合物顆粒； 3) 將上述1)及2)顆?；旌暇鶆?，加入潤滑劑硬脂酸鎂混勻，壓片或裝囊，即得含有氫 氯噻嗪晶體化合物復方依那普利藥物組合物。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的氫氯噻嗪晶體化合物，其復方馬來酸依那普利藥物組合物及制備方法，將氫氯噻嗪固體溶解于水中，滴加無水乙醇與三氯甲烷的混合溶劑，保溫攪拌，降溫，保溫攪拌，過濾，洗滌，真空干燥，得到氫氯噻嗪晶體化合物，收率高，純度高，水溶性好，質量穩(wěn)定；本發(fā)明還提供一種含穩(wěn)定的氫氯噻嗪晶體化合物的復方馬來酸依那普利藥物組合物及其制備方法，采用該制劑配方及制劑工藝制得的復方依那普利氫氯噻嗪藥物組合物質量穩(wěn)定，易于產業(yè)化實施。
【IPC分類】A61K38-05, A61P9-12, C07D285-28, A61K31-549
【公開號】CN104744404
【申請?zhí)枴緾N201510089011
【發(fā)明人】張旻
【申請人】張旻
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年2月27日