專利名稱：馬來酸依那普利緩釋滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療原發(fā)性高血壓的藥物制劑，特別涉及以馬來酸依那普利為原料制備而成 的一種口服緩釋藥物制劑。
背景技術(shù)：
馬來酸依那普利為本品為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑?？诜笤隗w內(nèi)水解成依那普利拉 (Enalaprilat),后者強(qiáng)烈抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，降低血管緊張素II含量，造成全身血管舒張，引 起降壓。對(duì)II腎型高血壓、I腎型高血壓及自發(fā)性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用。目前，上市的馬來酸依那普利僅有片劑、膠囊和分散片，注射液，而片劑及膠囊劑等口服制 劑存在著吸收緩慢、首過效應(yīng)強(qiáng)、生物利用度低、不便于老年人等特殊病癥時(shí)的減量服用等缺點(diǎn)。 注射液往往存在有過敏反應(yīng)等問題。并無任何緩釋制劑見諸報(bào)道。固體分散體(soliddispersion, SD)是由藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散體系，通 常采用速釋性固體分散體載體材料如水溶性高分子載體獲得的SD,能大幅度減小難溶性藥物的 粒度，增大其擴(kuò)散面積，顯著增加其溶解度和溶出速度，從而提高藥物的生物利用度。SD可進(jìn) 一步制成滴丸劑、片劑等。近年來，為滿足長(zhǎng)效目的，出現(xiàn)了采用緩釋性固體分散體載體材料即 難溶性載體制得的SD，能延緩或控制藥物釋放，從而使SD的研究應(yīng)用進(jìn)入了新的發(fā)展階段，同 時(shí)為制備緩釋制劑開辟了一條新途徑(唐春發(fā).水飛薊素緩釋滴丸的研制及其體外釋放特性.中國(guó) 藥師2005年第8巻第4期第273頁)。利用固體分散體技術(shù)，采用易溶性和/或難溶性材料為載體，以熔融法或溶劑熔融法等技術(shù) 制備的固體分散體，即緩釋滴丸，實(shí)為一種固態(tài)的液體制劑。從制備過程和成本角度考慮，緩釋 滴丸與目前市場(chǎng)上使用的緩釋片劑或緩釋膠囊等比較滴丸僅需混合、溶料，滴制過程；無需制 軟材、制粒、干燥、整粒、壓片或裝囊等過程，因此，緩釋滴丸的工藝更簡(jiǎn)單，工序更少，由于 滴丸是在液體的狀態(tài)下制備的，所以在生產(chǎn)中無污染、無粉塵，自動(dòng)化程度更高，成本明顯低于 片劑和膠囊劑。以現(xiàn)有技術(shù)制備而成的緩釋滴丸制劑，雖然可獲得釋藥充分，生物利用度高，成本低等特點(diǎn)， 但經(jīng)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)證明，如果載體和藥物的配方或制備方法選擇不甚合理，在長(zhǎng)期貯存中就會(huì)產(chǎn)生一 些不穩(wěn)定的現(xiàn)象，即老化現(xiàn)象。如以現(xiàn)有技術(shù)制備而成的馬來酸依那普利緩釋滴丸，在長(zhǎng)期室溫 貯存條件下有關(guān)物質(zhì)增多等。分析可能是受藥物本身的特性、制備方法和外界環(huán)境等因素的影響， 使馬來酸依那普利本身的結(jié)構(gòu)以及形成滴丸后的物質(zhì)晶型產(chǎn)生變異，從而使藥物有關(guān)物質(zhì)增多， 使得釋藥時(shí)間失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的優(yōu)越性。本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種馬來酸依那普利緩釋滴丸制劑。本發(fā)明所 涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸，是在現(xiàn)有技術(shù)所采用的組分中，加入了穩(wěn)定劑維生素E,有效 的克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內(nèi)不會(huì)發(fā)生有關(guān)物質(zhì)含量的明顯改變，同時(shí) 也具有釋藥充分，釋藥時(shí)間可控，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，適宜臨床和家庭使用。采用下述制備方法即可制得本發(fā)明所涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸。主要成分原料馬來酸依那普利化學(xué)名n-[(s)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸(Z)-2-丁烯二酸鹽 英文名Enalapril Maleate分子式C2()H28N205'C4H404 分子量492.制備方法1. 組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸由10-40%馬 來酸依那普利和60-卯％的基質(zhì)和0.5-5%穩(wěn)定劑組成，基質(zhì)包括40-80%親水性骨架材料和10-30% 疏水骨架材料。2. 上述組分中，所述基質(zhì)中的親水性骨架材料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000 或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40)它們的混合物組成。3. 上述組分中，所述基質(zhì)中的疏水骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羥丙甲基纖維素 或它們的混合物組成。4. 上述組分中，所述的穩(wěn)定劑由維生素E組成。5. 制備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌 使之溶融，加入相應(yīng)比例的馬來酸依那普利，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定劑攪拌均勻后，在保溫條件 下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。6. 上述制備方法中，所述加熱熔融時(shí)的溫度為55'C 85'C。7. 上述制備方法中，所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油。8. 上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為20'C 30'C,底部的溫度為-4。C l(TC。 有益效果本品為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑?？诜笤隗w內(nèi)水解成依那普利拉(Enal鄰rilat),后者強(qiáng)烈 抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，降低血管緊張素II含量，造成全身血管舒張，引起降壓。對(duì)II腎型高血 壓、I腎型高血壓及自發(fā)性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用。依那普利是前體藥物，其乙酯部分在肝內(nèi)被迅速水解，轉(zhuǎn)化成它的有效代謝物一依那普利拉 而發(fā)揮降壓作用?？诜滥瞧绽s68%被吸收，本品與食物同服，不影響它的生物利用度，服 藥后1小時(shí)，血漿依那普利濃度可達(dá)峰值。服藥后3.5 4.5小時(shí)，依那普利拉血漿濃度可達(dá)峰 值，半衰期為ll小時(shí)。肝功能異常者依那普利轉(zhuǎn)變成依那普利拉的速度延緩。依那普利給藥20 分鐘后廣泛分布于全身，肝、腎、胃和小腸藥物濃度最高，大腦中濃度最低。 一日口服2次， 兩天后，依那普利拉與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶結(jié)合達(dá)到穩(wěn)態(tài)，最終半衰期延長(zhǎng)為30 35小時(shí)，依 那普利拉主要由腎臟排泄。嚴(yán)重腎功能不全病人(肌酐清除率低于30ml/min)可出現(xiàn)藥物蓄積，本 藥能用血液透析法清除。目前國(guó)內(nèi)外還尚無馬來酸依那普利的緩釋制劑問世。以現(xiàn)有技術(shù)制備而成的緩釋滴丸制劑，雖然可獲得釋藥充分，生物利用度高，成本低等特點(diǎn)， 但經(jīng)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)證明，如果載體和藥物的配方或制備方法選擇不甚合理，在長(zhǎng)期貯存中就會(huì)產(chǎn)生一 些不穩(wěn)定的現(xiàn)象，即老化現(xiàn)象。如以現(xiàn)有技術(shù)制備而成的馬來酸依那普利緩釋滴丸，在長(zhǎng)期室溫 貯存條件下有關(guān)物質(zhì)增多等。分析可能是受藥物本身的特性、制備方法和外界環(huán)境等因素的影響， 使馬來酸依那普利本身的結(jié)構(gòu)以及形成滴丸后的物質(zhì)晶型產(chǎn)生變異，從而使藥物有關(guān)物質(zhì)增多、 色澤變化，使得釋藥時(shí)間失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的優(yōu)越 性。本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種馬來酸依那普利緩釋滴丸制劑。本發(fā)明所 涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸，是在現(xiàn)有技術(shù)所采用的組分中，加入了維生素E,有效的克服 了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內(nèi)不會(huì)發(fā)生有關(guān)物質(zhì)含量的明顯改變，同時(shí)也具有 釋藥充分，釋藥時(shí)間可控，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，適宜臨床和家庭使用。具體實(shí)施方法 第一組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 40%， PEG6000 10%, PEG10000 10%，硬脂酸11 %，單硬脂酸甘油酯17%，穩(wěn)定劑維生素E2X，原料馬來酸依那普利10%;將基質(zhì)于置于加 熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的馬來酸依那普利，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定劑維生 素E攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中， 加熱熔融時(shí)的溫度為55°C,冷凝液上部的溫度為20'C，底部的溫度為-4'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為34 57%， 6小時(shí)累積釋放百分率為63 84%, 10小 時(shí)累積釋放百分率為76 97% ，連續(xù)3個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第二組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 10%, PEG6000 20%, PEG10000 30%,硬脂酸11 %,單硬脂酸甘油酯8.5。％,穩(wěn)定劑維生素E0.5X,原料馬來酸依那普利20%;將基質(zhì)于置于 加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的馬來酸依那普利，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定劑維 生素E攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其 中，加熱熔融時(shí)的溫度為65'C,冷凝液上部的溫度為3(TC,底部的溫度為O'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為49% 67%， 6小時(shí)累積釋放百分率為77 94%, 10 小時(shí)累積釋放百分率為81 93%,連續(xù)3個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第三組-以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%， PEG6000 10%, PEG10000 20%，硬脂酸10%,羥丙甲基纖維素7%,穩(wěn)定劑維生素E3X，原料馬來酸依那普利40%;將 基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的馬來酸依那普利，充分?jǐn)嚢瑁偌?入穩(wěn)定劑維生素E攪拌均勻后，在保溫條件下，將瑢融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷 凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為75°C，冷凝液上部的溫度為20°C,底部的溫度為O'C;成 形后取出。所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為33% 56%， 6小時(shí)累積釋放百分率為62 83%, 10 小時(shí)累積釋放百分率為71 93%,連續(xù)3個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第四組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG6000 15%, PEG10000 30%,單硬脂酸甘油酯2%,羥丙甲基纖維素8%，穩(wěn)定劑維生素E5X，原料馬來酸依那普利 30%;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的馬來酸依那普利，充分?jǐn)?拌，再加入穩(wěn)定劑維生素E攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基 硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為85°C,冷凝液上部的溫度為3tTC，底部的溫度為 5'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，211累積釋放百分率為38% 58%， 6h累積釋放百分率為64 85M, 10h累積釋 放百分率為75 97% ，，連續(xù)3個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第五組以總重量I00g計(jì)，稱取基質(zhì)硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG4000 10%， PEG6000 30%,硬脂酸5%,單硬脂酸甘油酯3%，羥丙甲基纖維素10%,穩(wěn)定劑維生素E2X，原料馬 來酸依那普利30%;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的馬來酸依 那普利，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定劑維生素E攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液 滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為65'C，冷凝液上部的溫度為2(TC，底部的溫度為4'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為425^ 64X， 6h累積釋放百分率為62 85X， 10h累積釋 放百分率為75 97%，連續(xù)3個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第六組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG4000 20%, PEG6000 20%, PEG10000 20%，硬脂酸11%,單硬脂酸甘油酯7%，穩(wěn)定劑維生素E2X，原料馬來酸 依那普利10%;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的馬來酸依那普 利，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定劑維生素E攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入 盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為70'C，冷凝液上部的溫度為30'C，底 部的溫度為O'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，211累積釋放百分率為41% 59%， 6h累積釋放百分率為70 87X， 10h累積釋 放百分率為81 96%，連續(xù)3個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。
權(quán)利要求
1. 一種用于治療高血壓的馬來酸依那普利緩釋滴丸，按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸由馬來酸依那普利和基質(zhì)組成；組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸由10～40％馬來酸依那普利和60～90％的基質(zhì)和0.5～5％穩(wěn)定劑組成，基質(zhì)包括40～80％親水性骨架材料和10～30％疏水骨架材料。
2. 如權(quán)利要求1所述的馬來酸依那普利緩釋滴丸，其特征在于，所述基質(zhì)中的親水性骨架材 料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40)它們的混合物組成。
3. 如權(quán)利要求1所述的馬來酸依那普利緩釋滴丸，其特征在于，所述基質(zhì)中的疏水骨架材料 由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羥丙甲基纖維素或它們的混合物組成。
4. 如權(quán)利要求1所述的馬來酸依那普利緩釋滴丸，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑由維生素E 組成。
5. 如權(quán)利要求1所述的馬來酸依那普利緩釋滴丸，其特征在于制備方法如下先稱取所述的 親水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的馬 來酸依那普利，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定劑攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液 滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
6. 如權(quán)利要求5所述馬來酸依那普利緩釋滴丸的制備方法，其特征在于所述加熱熔融時(shí)的 溫度為55。C 85。C。
7. 如權(quán)利要求5所述馬來酸依那普利緩釋滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于 150#的二甲基硅油。
8. 如權(quán)利要求5所述馬來酸依那普利滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝液上部的溫度 為20。C 3(TC，底部的溫度為-4。C 10。C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療高血壓的藥物制劑，特別涉及以馬來酸依那普利為原料制備而成的一種口服緩釋制劑。本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種馬來酸依那普利緩釋滴丸。本發(fā)明所涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸，有效的克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，保證藥品在有效儲(chǔ)存期內(nèi)不會(huì)發(fā)生明顯質(zhì)量變化，同時(shí)也具有釋藥時(shí)間可控，釋藥充分，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101269042SQ20081011184
公開日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2008年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者強(qiáng)振君, 彭曉云, 曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司