2-r-4`-溴甲基聯(lián)苯及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及芐溴類化合物及其合成方法，尤其涉及2-R-4’-溴甲基聯(lián)苯及其合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]芐溴類化合物是有機合成中重要的中間體，其中2-R-4’ -溴甲基聯(lián)苯是制備沙坦類降壓藥的重要中間體。目前，通常利用元素溴、元素溴/氧化劑、溴代丁二酰亞胺及二溴海因?qū)?-R-4’ -甲基聯(lián)苯進行溴代合成2-R-4’ -溴甲基聯(lián)苯，具體合成路線如圖1所示。
[0003]但上述方法存在以下問題:利用元素溴進行溴代反應(yīng)，元素溴用量一般為反應(yīng)底物的1.5當量，用量較多，且元素溴為腐蝕性物質(zhì)，運輸和保存均非常困難，因此成本高不易實現(xiàn)工業(yè)化；利用氫溴酸/氧化劑進行溴代反應(yīng)，一般采用氫溴酸/雙氧水進行溴代，而氫溴酸和雙氧水均為腐蝕性溶劑，運輸存在危險且成本高，不易實現(xiàn)工業(yè)化；利用溴代丁二酰亞胺進行溴代反應(yīng)，雖然溴代丁二酰亞胺用量一般為反應(yīng)底物的I?1.2當量，但溴代丁二酰亞胺價格昂貴使生產(chǎn)成本大大提高；利用二溴海因進行溴代反應(yīng)，二溴海因價格昂貴、生產(chǎn)成本大大提高。另外，上述方法均存在溴源活性不高、溴原子經(jīng)濟性低，收率偏低等缺陷。
[0004]因此，希望提供一種成本低廉、容易操作、溴源活性高、溴原子經(jīng)濟性高、反應(yīng)收率高且能實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的2-R-4’ -溴甲基聯(lián)苯的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供一種2-R-4’ -溴甲基聯(lián)苯的制備方法，用以解決現(xiàn)有技術(shù)2-R-4’ -溴甲基聯(lián)苯的制備方法中存在的溴源活性低、溴原子經(jīng)濟性偏低，收率低、生產(chǎn)成本偏高、不易操作以及不適合工業(yè)化生產(chǎn)的問題。
[0006]根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種2-R-4’-溴甲基聯(lián)苯的制備方法，該方法提供原料:2-R-4’_甲基聯(lián)苯、溴酸鈉、溴化鈉、濃硫酸、水和第一有機溶劑；以及
[0007]該方法包括操作:
[0008]溴代步驟:將所述2-R-4’ -甲基聯(lián)苯、所述溴酸鈉、所述溴化鈉、所述第一有機溶劑和作為溶劑的水加入反應(yīng)器中并攪拌均勻，在O?50°C將用水稀釋的濃硫酸滴加至攪拌的反應(yīng)器中，反應(yīng)體系保持在O?50°C反應(yīng)4?12h得到溴代產(chǎn)物反應(yīng)液。
[0009]可選地，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，該方法進一步包括:
[0010]后處理步驟:將所述溴代產(chǎn)物反應(yīng)液分液，將水相用第二有機溶劑萃取，將有機相合并、干燥和濃縮得到粗品。
[0011]可選地，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，該方法進一步包括:
[0012]重結(jié)晶步驟:將所述粗品加入第三有機溶劑中加熱回流至完全溶解后自然冷卻進行重結(jié)晶。
[0013]可選地，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述第三有機溶劑選自下述中的一種:石油醚與異丙醇的混合溶劑、乙酸乙酯和甲醇。
[0014]可選地，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述溴酸鈉與2-R-4’-甲基聯(lián)苯的摩爾比為0.1 ?0.6:1 ο
[0015]可選地，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述溴化鈉與2-R-4’-甲基聯(lián)苯的摩爾比為0.5 ?1.2:1 ο
[0016]可選地，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述濃硫酸與2-R-4’-甲基聯(lián)苯的摩爾比為
0.25 ?1.2:1ο
[0017]可選地，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述第一有機溶劑與2-R-4’-甲基聯(lián)苯的體積重量比為4?10:lml/go
[0018]可選地，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，作為溶劑的水與2-R-4’ -甲基聯(lián)苯的體積重量比為5?10: lml/g ;用于稀釋濃硫酸的水與濃硫酸的體積重量比為5?10: lml/g。
[0019]可選地，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述第一有機溶劑選自下述中的一種:乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯和乙酸乙酯。
[0020]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的2-R-4’-溴甲基聯(lián)苯，其中R基選自下述中的一種:_CN、-COO-, -CONH2-, -F、-Cl、-Br和-1。
[0021]本發(fā)明有益效果如下:
[0022]本發(fā)明方法提供的原料易得，成本低，溴原子的經(jīng)濟性高，收率高，溴源在反應(yīng)體系中生成且反應(yīng)活性高，對反應(yīng)釜及配套設(shè)備要求低，工藝條件穩(wěn)定，操作簡單，減少了三廢排放，保護了環(huán)境，適用于規(guī)模化的工業(yè)生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0023]圖1為2-R-4’ -溴甲基聯(lián)苯的合成路線；
[0024]圖2為根據(jù)本發(fā)明2-R-4’ -溴甲基聯(lián)苯制備方法的流程示意圖；
[0025]圖3為根據(jù)本發(fā)明2-R-4’ -溴甲基聯(lián)苯制備方法的反應(yīng)機理圖；
[0026]圖4為根據(jù)本發(fā)明實施例3制備出的2-氰基-4’ -溴甲基聯(lián)苯的HPLC圖。
【具體實施方式】
[0027]具體的實施方式僅為對本發(fā)明的說明，而不構(gòu)成對本
【發(fā)明內(nèi)容】
的限制，下面將結(jié)合附圖和具體的實施方式對本發(fā)明進行進一步說明和描述。
[0028]根據(jù)本發(fā)明2-R-4’ -溴甲基聯(lián)苯的制備方法，該方法提供原料:2-R_4’ -甲基聯(lián)苯、溴酸鈉、溴化鈉、濃硫酸、水和第一有機溶劑；根據(jù)圖2示出的該制備方法的流程圖，首先進入溴代步驟SllOO:將2-R-4’ -甲基聯(lián)苯、溴酸鈉、溴化鈉、第一有機溶劑和作為溶劑的水加入反應(yīng)器中并攪拌均勻，在O?50°C將用水稀釋的濃硫酸滴加至攪拌的反應(yīng)器中，反應(yīng)體系保持在O?50°C反應(yīng)4?12h得到溴代產(chǎn)物反應(yīng)液；之后進入后處理步驟S1200:將所述溴代產(chǎn)物反應(yīng)液分液，將水相用第二有機溶劑萃取，將有機相合并、干燥和濃縮得到粗品；最后進入重結(jié)晶步驟S1300:將所述粗品加入第三有機溶劑中加熱回流至完全溶解后自然冷卻進行重結(jié)晶；至此步驟S1300結(jié)束，2-R-4’ -溴甲基聯(lián)苯的制備完成。
[0029]根據(jù)本發(fā)明2-R-4’-溴甲基聯(lián)苯的制備方法，其反應(yīng)機理如圖3所示，在反應(yīng)體系中5當量溴化鈉、I當量溴酸鈉和3當量硫酸發(fā)生反應(yīng)，生成6當量活性溴，反應(yīng)物中含有的6當量溴原子全部轉(zhuǎn)化為活性溴，生成的活性溴與2-R-4’ -甲基聯(lián)苯發(fā)生反應(yīng)，生成2-R-4’-溴甲基聯(lián)苯，由此可見溴原子的經(jīng)濟性非常高，是節(jié)約生產(chǎn)成本的因素之一。在本方法中，采用水和第一有機溶劑作為混合溶劑進行反應(yīng)，其中溴酸鈉、溴化鈉和濃硫酸容易溶解在水中，在水相中發(fā)生反應(yīng)生成活性溴，而2-R-4’-甲基聯(lián)苯作為反應(yīng)底物，容易溶解在有機溶劑中，因此采用水和第一有機溶劑的混合溶劑可以有效控制產(chǎn)生的活性溴與2-R-4’ -甲基聯(lián)苯的接觸面積，使絕大部分取代為一元取代，從而控制生成溴代產(chǎn)物的單一性，得到了純度很高的目標產(chǎn)物，直接提高了反應(yīng)收率。由于作為溴源的活性溴在反應(yīng)體系內(nèi)產(chǎn)生，反應(yīng)活性高，也是反應(yīng)收率得到大幅度提高的因素。另外該方法的反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)可控性良好、原料易得、成本低廉，且后處理步驟簡單，僅采用重結(jié)晶即能將產(chǎn)品純化至符合要求，在不降低收率的情況下，非常適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0030]根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，第三有機溶劑選自下述中的一種:石油醚與異丙醇的混合溶劑、乙酸乙酯和甲醇。
[0031]R取代基不同，終產(chǎn)物的物理和化學(xué)性質(zhì)不同，因此選用的重結(jié)晶溶劑也不同，例如:對2-氰基-4’-溴甲基聯(lián)苯進行重結(jié)晶，一般選用乙酸乙酯或甲醇，結(jié)晶用乙酸乙酯或甲醇的量與加入的2-氰基-4’ -甲基聯(lián)苯的體積重量比優(yōu)選I?10: lml/g ;對2-甲氧羰基_4’ -溴甲基聯(lián)苯進行重結(jié)晶優(yōu)選石油醚與異丙醇的混合溶劑。
[0032]根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，溴酸鈉與2-R-4’ -甲基聯(lián)苯的摩爾比為0.1?
0.6:1，優(yōu)選0.1?0.3:1，進一步地優(yōu)選0.2?0.25:1 ;溴化鈉與2-R-4’-甲基聯(lián)苯的摩爾比為0.5?1.2:1，優(yōu)選0.8?1.0:1 ;濃硫酸與2-R-4，-甲基聯(lián)苯的摩爾比為0.25?
1.2:1，優(yōu)選0.25?0.65:1，進一步地優(yōu)選0.5?0.6:1 ;第一有機溶劑與2-R-4’ -甲基聯(lián)苯的體積重量比為4?10: lml/g，作為溶劑的水與2-R-4’ -甲基聯(lián)苯的體積重量比為5?10: lml/g，用于稀釋濃硫酸的水與濃硫酸的體積重量比為5?10: lml/g。
[0033]根據(jù)本發(fā)明的方法，溴酸鈉、溴化鈉、濃硫酸、第一有機溶劑以及水的用量采用上述的用量時，會使反應(yīng)副產(chǎn)物降至最低，產(chǎn)生的雜質(zhì)減少，增加產(chǎn)品的純度，使收率提高，因此在純化過程僅采用重結(jié)晶的方式即可得到純度很高的產(chǎn)品，無需采用其他繁雜的后處理和純化工序，簡化了操作工藝，使反應(yīng)工藝更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0034]根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，所述第三有機溶劑選自下述中的一種:乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯和乙酸乙酯，進一步地優(yōu)選二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈。
[0035]該方法中的溶劑選用了水和第一有機溶劑作為混合溶劑，因此第一有機溶劑采用與水的相溶性比較好的溶劑，反應(yīng)效果會更好。另外，根據(jù)本發(fā)明方法的第二有機溶劑可以根據(jù)萃取效果選用乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈等有機溶劑。