一種大環(huán)內(nèi)酯的新制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯的制備方法，具體涉及第三代大環(huán)內(nèi)酯索利霉素的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 索利霉素（CEM-101)為第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，也是首個進(jìn)入臨床研宄階段 的氟取代酮內(nèi)酯藥物，抗菌譜廣，對耐大環(huán)內(nèi)酯類和酮內(nèi)酯類抗生素的細(xì)菌均有活性。由 Optimer公司研發(fā)，授權(quán)Cempra研發(fā)口服膠囊劑型，適用于治療社區(qū)獲得性肺炎（CAP)，慢 性阻塞性肺疾病（C0PD)，細(xì)菌性肺炎和淋病奈瑟球菌感染，也正在研宄用于細(xì)菌感染的治 療，包括麻風(fēng)分枝桿菌，細(xì)菌性尿道炎，炭疽芽胞桿菌，鳥型結(jié)核分支桿菌以及細(xì)菌性皮膚 和皮膚結(jié)構(gòu)感染。
[0003] 索利霉素的制備方法描述于W0 2009/05557,W0 2009/05557報(bào)道的方法是從克 拉霉素開始，通過不同的途徑合成，如路線1所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種中間體5的制備方法，
其包括以下步驟： 步驟1)脫除中間體（2)的7位糖環(huán)得到中間體（3)，
步驟2)將中間體⑶的7位上的羥基氧化制得中間體（4)，
步驟3)中間體（4)與側(cè)鏈㈧在有機(jī)胺存在下反應(yīng)制得中間體（5)，
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟1)所述脫除糖環(huán)的反應(yīng)在酸存在下，所述的酸為鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸、甲酸或氫氟酸、或其混合物。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟1)所述脫除糖環(huán)的反應(yīng)在丙酮與水的混合物溶劑中 進(jìn)行。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟1)所述脫除糖環(huán)的反應(yīng)在約20攝氏度至約60攝氏 度進(jìn)行。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟2)所述的氧化采用氧化劑二甲硫醚。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟2)所述的氧化在二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或 1，2_二氣乙燒中進(jìn)行。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟3)所述的有機(jī)胺為三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯（DBU)、二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、N，N-二甲基吡 啶胺（DMAP)、1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、1，5-二氮雜二環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯 (DBN)的一種或幾種。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟3)所述的有機(jī)胺為1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] 十一 碳-7- '烯。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟3)中間體⑷與側(cè)鏈（A)的反應(yīng)在DMS0、二氯甲烷、 四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二甲苯或氯苯中的一種或幾種中進(jìn)行。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，所述的有機(jī)溶劑為DMSO和二氯甲烷的混合溶劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種大環(huán)內(nèi)酯的新制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明進(jìn)一步涉及索利霉素的制備方法，其包含通過脫除7-位糖環(huán)、羥基氧化、與側(cè)鏈還原胺化，得到重要中間體(5)。使用本發(fā)明的方法合成索利霉素，副反應(yīng)少，操作簡便，收率高，特別適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07H1-00, C07H17-08
【公開號】CN104650166
【申請?zhí)枴緾N201410655730
【發(fā)明人】鐘志宏, 杜沖, 林偉, 賀麗, 宋率華, 羅宗化
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2014年11月17日